CN101058565A - 稳定的桂哌齐特水溶性盐 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐及其制备方法和用途，尤其是盐酸盐、磷酸盐和硫酸盐，这三种盐在光照条件下的稳定性与马来酸盐相比有了明显的提高，出现了意想不到的效果，方便了生产和临床应用。本发明药物可与药学上可接受的辅料制成任一临床上可接受的制剂，主要用于制备治疗心脑血管疾病和外周血管疾病方面的药物。
Description
1技术领域
本发明属于医药技术领域，提供了桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐，并提供了其制备方法和用途。
2背景技术
心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病和多发病，选择有效而安全的治疗药物是当今医务工作者面临的重要课题。
桂哌齐特，英文名为Cinepazide，化学名为(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶，结构式如下所示。马来酸桂哌齐特是一种具有多种药物作用的新药，疗效确切、不良反应小，最先在法国上市，由法国迪朗药厂生产，并在欧洲、日本等发达国家广泛应用。具有扩张脑血管和促进神经细胞营养代谢的双重作用，近两年在国内已开始应用于心脑血管疾病的治疗。马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加；还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环；可通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。临床可用于下列疾病的治疗：脑血管疾病：脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；心血管疾病：冠心病、心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗；外周血管疾病：下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。
目前上市的为马来酸桂哌齐特注射液，贮藏时需遮光、密闭保存，限制了其临床应用。
3发明内容
本发明的目的在于提供一种优于桂哌齐特马来酸盐的水溶性盐，使其光稳定性提高。
经过发明人大量的创造性劳动，提供了桂哌齐特的盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，经实验证实，这三种盐与上市的马来酸盐相比，其原料的光稳定性均有了显著的提高，而且盐酸盐的水溶性有显著提高。
本发明的具体技术方案如下：
本发明提供了桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐，尤其为盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，其分子式中桂哌齐特与盐酸、磷酸或硫酸的摩尔配比为1∶0.5～1∶5，优选为1∶1、1∶2或1∶3，最佳为1∶1。
本发明还提供了桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐的制备方法，成本低廉，工艺简单，特别适合于工业化生产。
桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐的制备方法为：将桂哌齐特溶于溶剂中，滴加酸，静置成盐，析晶，得粗品。其中，桂哌齐特与酸的摩尔配比为1∶0.5～1∶5；所用溶剂为低级醇、酮、酯的含水有机溶剂或有机溶剂，成盐最好于低温或常温下静置0.5～10h。还可将粗品重结晶，得精制品。所有操作均应避光进行。
下面提供了桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐和硫酸盐的制备方法及其产物：
桂哌齐特盐酸盐的制备：取桂哌齐特，投入反应瓶中，然后加入乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加盐酸/乙醇，滴加完毕后搅拌，静置，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色磷酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到乙醇/水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末。
桂哌齐特与盐酸的摩尔配比大约为1∶1、1∶2或1∶3时，分别得到下列桂哌齐特盐酸盐：
桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·HCl)，结构式如下：
桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·2HCl)，结构式如下：
桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·3HCl)，结构式如下：
桂哌齐特磷酸盐的制备：取桂哌齐特，投入反应瓶中，然后加入乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加磷酸/乙醇，滴加完毕后搅拌，静置，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色桂哌齐特磷酸盐粗品。将粗品加入到乙醇/水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末。
桂哌齐特与磷酸的摩尔配比大约为1∶1、1∶2或1∶3时，分别得到下列桂哌齐特磷酸盐：
桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·H3PO4)，结构式如下：
桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·2H3PO4)，结构式如下：
桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·3H3PO4)，结构式如下：
桂哌齐特硫酸盐的制备：取桂哌齐特，投入反应瓶中，然后加入乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加硫酸/乙醇，滴加完毕后搅拌，静置，过滤，得到类白色桂哌齐特硫酸盐粗品。将粗品加入到乙醇/水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末。
桂哌齐特与硫酸的摩尔配比大约为1∶1、1∶2或1∶3时，分别得到下列桂哌齐特硫酸盐：
桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·H2SO4)，结构式如下：
桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·2H2SO4)，结构式如下：
桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·3H2SO4)，结构式如下：
本发明的桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐，可以加一种或多种药学上可接受的辅料制成任一临床上可接受的剂型，优选注射剂或口服制剂。注射剂包括包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液，例如无菌溶液型注射液、乳液型注射液、混悬型注射液、冻干无菌粉末、滴注用无菌浓溶液等。口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服溶液剂等，例如口服普通片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊、可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒、滴丸、口服液、糖浆等。
本发明的桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明的桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐在制备治疗心脑血管疾病和外周血管疾病的药物中的应用。桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐可通过血脑屏障，在超早期发挥内源性神经保护作用，能够多途径阻断缺血级联反应，并对血压、心率无不良影响，使用安全，无明显毒副作用，为心脑血管疾病尤其是脑保护的药物治疗提供了全新的选择，值得在临床推广应用。
本发明的桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐与已上市的桂哌齐特马来酸盐相比，其中盐酸盐的溶解度有了明显改善，磷酸盐和硫酸盐马来酸盐溶解度相近，结果见表1。
表1 在水中的溶解度的比较
| 化合物 | 溶解度(mg/ml) |
| 桂哌齐特马来酸盐(C22H31N3O5·C4H4O4) | 480 |
| 桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·HCl) | 740 |
| 桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·2HCl) | 720 |
| 化合物 | 溶解度(mg/ml) |
| 桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·3HCl) | 715 |
| 桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·H3PO4) | 490 |
| 桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·2H3PO4) | 480 |
| 桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·3H3PO4) | 480 |
| 桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·H2SO4) | 420 |
| 桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·2H2SO4) | 415 |
| 桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·3H2SO4) | 415 |
本发明的桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐的原料在水溶液中的光稳定性与桂哌齐特马来酸盐相比有了显著的提高，参照2005版中国药典二部附录中的方法进行试验，光照4500Lx的条件下放置5天进行稳定性考察，结果见表2。
表2 水溶液的光照稳定性的比较(光照4500Lx，10天)
| 化合物 | 0天 | 10天 |
| 桂哌齐特马来酸盐(C22H31N3O5·C4H4O4) | 无色溶液，含量99.07％ | 无色溶液，含量26.25％ |
| 桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·HCl) | 无色溶液，含量99.64％ | 无色溶液，含量38.46％ |
| 桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·2HCl) | 无色溶液，含量99.57％ | 无色溶液，含量32.75％ |
| 桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·3HCl) | 无色溶液，含量99.14％ | 无色溶液，含量32.27％ |
| 桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·H3PO4) | 无色溶液，含量99.53％ | 无色溶液，含量30.13％ |
| 桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·2H3PO4) | 无色溶液，含量99.24％ | 无色溶液，含量28.45％ |
| 桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·3H3PO4) | 无色溶液，含量99.27％ | 无色溶液，含量28.45％ |
| 桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·H2SO4) | 无色溶液，含量99.62％ | 无色溶液，含量36.06％ |
| 桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·2H2SO4) | 无色溶液，含量99.34％ | 无色溶液，含量35.42％ |
| 桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·3H2SO4) | 无色溶液，含量99.20％ | 无色溶液，含量34.16％ |
以上结果说明，本发明的桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐的水溶液与已上市的桂哌齐特马来酸盐的水溶液比较，对光的稳定性有了显著的提高，遇光放置不易变质，而且盐酸盐的溶解性也显著提高，这三种盐均出现了意想不到的效果。而且由于盐酸、磷酸、硫酸的成本低廉，与桂哌齐特成盐的工艺简单且纯度高(含量＞99％)、得率较高，特别适合于工业化生产。
4具体实施方式
以下通过实施例的形式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1、桂哌齐特盐酸盐的制备及结构确证
桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·HCl)的制备及结构确证：
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入60ml95％乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加3.7g盐酸(36～38％，约36mmol)/10ml95％乙醇，滴加完毕后静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色盐酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到80ml乙醇/15ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末14.7g，收率：90.1％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：1.92[m，4H]，2.08[brs，1H]，2.58[m，4H]，3.01[m，4H]，3.21[s，2H]，3.54[m，4H]，3.62[s，9H]，6.35[s，2H]，6.97[d，1H]，7.56[d，1H]
IR(KBr)cm-1：3424，2947，2938，2843，1634，1601，1528，1434，1224，1067，845，564，526
元素分析(C22H31N3O5·HCl)：C，58.17％；H，7.17％；Cl，7.80％；N，9.24％(理论：C，58.21％；H，7.11％；Cl，7.81％；N，9.26％)
桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·2HCl)的制备及结构确证：
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入60ml95％乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加7.3g盐酸(36～38％，约72mmol)/20ml95％乙醇，滴加完毕后搅拌1h，静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色盐酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到80ml乙醇/20ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末15.7g，收率：89.1％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：1.96[m，4H]，2.01[brs，2H]，2.64[m，4H]，3.07[m，4H]，3.21[s，2H]，3.44[m，4H]，3.78[s，9H]，6.24[s，2H]，6.92[d，1H]，7.45[d，1H]
IR(KBr)cm-1：3429，2951，2932，2844，1638，1602，1519，1430，1227，1061，842，569，522
元素分析(C22H31N3O5·2HCl)：C，53.82％；H，6.82％；Cl，14.41％；N，8.54％(理论：C，53.88％；H，6.78％；Cl，14.46％；N，8.57％)
桂哌齐特盐酸盐(C22H31N3O5·3HCl)的制备及结构确证：
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入60ml95％乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加11.0g盐酸(36～38％，约108mmol)/20ml95％乙醇，滴加完毕后40℃搅拌1h，静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色盐酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到80ml乙醇/20ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末17.5g，收率：92.4％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：1.89[m，4H]，2.06[brs，3H]，2.66[m，4H]，3.04[m，4H]，3.23[s，2H]，3.55[m，4H]，3.78[s，9H]，6.34[s，2H]，7.02[d，1H]，7.58[d，1H]
IR(KBr)cm-1：3442，2957，2936，2858，1646，1615，1517，1424，1235，1068，845，578，524
元素分析(C22H31N3O5·3HCl)：C，50.10％；H，6.53％；Cl，20.17％；N，7.97％(理论：C，50.15％；H，6.50％；Cl，20.19％；N，7.98％)
实施例2、桂哌齐特磷酸盐的制备及结构确证
桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·H3PO4)的制备及结构确证：
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入80ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加4.2g磷酸(36mmol)/10ml乙醇，滴加完毕后搅拌1h，静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色磷酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到70ml乙醇/10ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末15.7g，收率：84.8％。
IR(KBr)cm-1：3436，2947，2938，2845，1631，1609，1515，1436，1227，1068，847，562，527
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.04[m，4H]，2.08[brs，3H]，2.69[m，4H]，3.11[m，4H]，3.26[s，2H]，3.49[m，4H]，3.74[s，9H]，6.28[s，2H]，7.05[d，1H]，7.55[d，1H]
元素分析(C22H31N3O5·H3PO4)：C，51.21％；H，6.71％；N，8.14％；P，6.00％(理论：C，51.26％；H，6.65％；N，8.15％；P，6.01％)
桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·2H3PO4)的制备及结构确证：
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入80ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加8.4g磷酸(72mmol)/20ml乙醇，滴加完毕后搅拌1h，静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色磷酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到90ml乙醇/15ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末18.5g，收率：83.9％。
IR(KBr)cm-1：3454，2952，2937，2848，1642，1615，1523，1435，1234，1057，847，565，526
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.04[m，4H]，2.07[brs，6H]，2.71[m，4H]，3.09[m，4H]，3.30[s，2H]，3.49[m，4H]，3.79[s，9H]，6.43[s，2H]，7.03[d，1H]，7.62[d，1H]
元素分析(C22H31N3O5·2H3PO4)：C，43.02％；H，6.11％；N，6.83％；P，10.08％(理论：C，43.07％；H，6.08％；N，6.85％；P，10.10％)
桂哌齐特磷酸盐(C22H31N3O5·3H3PO4)的制备及结构确证：
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入80ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加12.6g磷酸(108mmol)/30ml乙醇，滴加完毕后搅拌1h，静置2h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色磷酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到110ml乙醇/20ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末21.5g，收率：84.1％。
IR(KBr)cm-1：3437，2957，2924，2837，1631，1600，1523，1435，1233，1064，847，568，522
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.08[m，4H]，2.11[brs，9H]，2.72[m，4H]，3.18[m，4H]，3.38[s，2H]，3.60[m，4H]，3.84[s，9H]，6.35[s，2H]，7.10[d，1H]，7.67[d，1H]
元素分析(C22H31N3O5·3H3PO4)：C，37.10％；H，5.72％；N，5.90％；P，13.03％(理论：C，37.14％；H，5.67％；N，5.91％；P，13.06％)
实施例3、桂哌齐特硫酸硫酸盐的制备及结构确证
桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·H2SO4)的制备及结构确证：
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入80ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加3.8g硫酸(约36mmol)/10ml乙醇，滴加完毕后搅拌1h，静置2h，过滤，得到类白色硫酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到80ml乙醇/20ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末15.8g，收率：85.3％。
IR(KBr)cm-1：3427，2976，2945，2866，1652，1604，1506，1431，1245，1154，1125，1065，859，587，528
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.04[m，4H]，2.09[brs，2H]，2.67[m，4H]，3.10[m，4H]，3.28[s，2H]，3.41[m，4H]，3.79[s，9H]，6.35[s，2H]，7.08[d，1H]，7.63[d，1H]
元素分析(C22H31N3O5·H2SO4)：C：51.21％H：6.51％N：8.07％S：6.19％(理论：C：51.25％H：6.45％N：8.15％S：6.22％)
桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·2H2SO4)的制备及结构确证：
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入80ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加7.6g硫酸(约72mmol)/20ml乙醇，滴加完毕后搅拌1h，静置2h，过滤，得到类白色硫酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到100ml乙醇/25ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末19.0g，收率：86.2％。
IR(KBr)cm-1：3442，2974，2943，2864，1655，1611，1503，1434，1248，1162，1133，1072，864，588，524
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.05[m，4H]，2.12[brs，4H]，2.75[m，4H]，3.14[m，4H]，3.38[s，2H]，3.54[m，4H]，3.85[s，9H]，6.37[s，2H]，7.04[d，1H]，7.66[d，1H]
元素分析(C22H31N3O5·2H2SO4)：C，43.03％；H，5.78％；N，6.84％；S，10.41％(理论：C，43.06％；H，5.75％；N，6.85％；S，10.45％)
桂哌齐特硫酸盐(C22H31N3O5·3H2SO4)的制备及结构确证：
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入80ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加11.4g硫酸(约108mmol)/30ml乙醇，滴加完毕后搅拌1h，静置2h，过滤，得到类白色硫酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到120ml乙醇/30ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末21.9g，收率：85.7％。
IR(KBr)cm-1：3433，2967，2952，2858，1656，1607，1502，1434，1247，1163，1134，1067，857，584，523
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.05[m，4H]，2.14[brs，6H]，2.75[m，4H]，3.15[m，4H]，3.34[s，2H]，3.57[m，4H]，3.82[s，9H]，6.33[s，2H]，7.14[d，1H]，7.66[d，1H]
元素分析(C22H31N3O5·3H2SO4)：C，37.08％；H，5.29％；N，5.88％；S，13.50％(理论：C，37.13％；H，5.24％；N，5.90％；S，13.52％)
实施例4、水针的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 62.5g(以桂哌齐特计)
依地酸钙钠 0.4g
注射用水 加至2000ml
制备 1000支
处方2
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 125g(以桂哌齐特计)
依地酸钙钠 0.5g
注射用水 加至2000ml
制备 1000支
处方3
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 250g(以桂哌齐特计)
依地酸钙钠 1g
注射用水 加至2000ml
制备 1000支
2、制备工艺：
1)将生产用安瓿配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
2)按处方称取原料和辅料；
3)取依地酸钙钠加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
4)向溶液中加入桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种，搅拌溶解，测pH值，必要时调pH；
5)补加注射用水至全量，定容；
6)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
7)半成品检验；
8)将药液装于安瓿中，2ml/支；
9)100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灯检；
10)成品检验，包装入库。
实施例5、粉针的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 62.5g(以桂哌齐特计)
甘露醇 120g
右旋糖苷 25g
注射用水 加至2000ml
制备 1000支
处方2
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 125g(以桂哌齐特计)
甘露醇 150g
右旋糖苷 50g
注射用水 加至2000ml
制备 1000支
处方3
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 250g(以桂哌齐特计)
甘露醇 160g
右旋糖苷 60g
注射用水 加至2000ml
制备 1000支
2、制备工艺：
1)将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
2)按处方称取原料和辅料；
3)将甘露醇、右旋糖苷加配液量80％注射用水，搅拌溶解；然后加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
4)向溶液中加入桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种，搅拌溶解，测pH值，必要时调pH值；
5)补加注射用水至全量，定容；
6)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
7)半成品检验；
8)药液分装于西林瓶中，半压塞；
9)将样品置冻干机中，冻干；
10)冻干结束，压塞、扎盖；
11)成品全检，包装入库。
实施例6、氯化钠注射液的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 62.5g(以桂哌齐特计)
依地酸钙钠 4g
氯化钠 2250g
注射用水 加至250L
制备 1000瓶
处方2
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 120g(以桂哌齐特计)
依地酸钙钠 5g
氯化钠 2250g
注射用水 加至250L
制备 1000瓶
处方3
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 250g(以桂哌齐特计)
依地酸钙钠 5g
氯化钠 2250g
注射用水 加至250L
制备 1000瓶
2、制备工艺：
1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
2)按处方称取原料和辅料；
3)取氯化钠、依地酸钙钠加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
4)向溶液中加入桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种，搅拌溶解，测pH值，必要时调pH值；
5)补加注射用水至全量，定容；
6)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
7)半成品检验；
8)将药液装于输液瓶中，250ml/瓶；
9)115℃热压灭菌30min；检漏，灯检；
10)成品检验，包装入库。
实施例7、葡萄糖注射液的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 62.5g(以桂哌齐特计)
依地酸钙钠 4g
葡萄糖 25000g
注射用水 加至250L
制备 1000瓶
处方2
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 125g(以桂哌齐特计)
依地酸钙钠 5g
葡萄糖 25000g
注射用水 加至250L
制备 1000瓶
处方3
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 250g(以桂哌齐特计)
依地酸钙钠 5g
葡萄糖 25000g
注射用水 加至250L
制备 1000瓶
2、制备工艺：
1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
2)按处方称取原料和辅料；
3)取葡萄糖、依地酸钙钠加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，加热煮沸15min，过滤，脱炭；
4)向溶液中加入桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种，搅拌溶解；测pH值，必要时调pH值；
5)补加注射用水至全量，定容；
6)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
7)半成品检验；
8)将药液装于输液瓶中，250ml/瓶；
9)115℃热压灭菌30min；检漏，灯检；
10)成品检验，包装入库。
实施例8、胶囊的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 125g(以桂哌齐特计)
微晶纤维素 80g
预胶化淀粉 100g
淀粉 40
50％乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
制备 1000粒
处方2
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 62.5g(以桂哌齐特计)
微晶纤维素 20g
预胶化淀粉 50g
淀粉 20
50％乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
制备 1000粒
2、制备工艺：
1)将原辅料分别粉碎过80目筛备用；
2)取原辅料混匀，加入50％乙醇适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥；
3)颗粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；
4)颗粒含量测定，确定装量；
5)胶囊填充，随机检测装量；
6)成品全检，包装入库。
实施例9、片的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 62.5g(以桂哌齐特计)
微晶纤维素 60g
预胶化淀粉 100g
羟丙纤维素 40g
50％乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
二氧化硅 6g
制备 1000片
处方2
桂哌齐特盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐中的一种 125g(以桂哌齐特计)
微晶纤维素 70g
预胶化淀粉 100g
羟丙纤维素 50g
50％乙醇 适量
硬脂酸镁 1.5g
二氧化硅(微粉硅胶) 3g
制备 1000片
2、制备工艺：
1)原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；
2)取原料和辅料混匀，加入50％乙醇适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥；
3)颗粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；
4)颗粒含量测定，确定片重；
5)压片，随机检测片重；
6)成品全检，包装入库。
Claims (12)
1、桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐。
2、如权利要求1所述的桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐为盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐，其分子式中桂哌齐特与盐酸、磷酸或硫酸的摩尔配比为1∶0.5～1∶5。
3、如权利要求2所述的桂哌齐特的盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐，其分子式中桂哌齐特与盐酸、磷酸或硫酸的摩尔配比为3∶2、1∶1、1∶2或1∶3。
4、如权利要求3所述的桂哌齐特的盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐，其分子式中桂哌齐特与盐酸、磷酸或硫酸的摩尔配比为1∶1。
5、如权利要求1～4所述的任一桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐的制备方法，其特征在于，将桂哌齐特溶于溶剂中，滴加酸，静置成盐，析晶，得粗品；将粗品重结晶，得精制品。
6、如权利要求5所述的桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐的制备方法，其特征在于，桂哌齐特与酸的摩尔配比为1∶0.5～1∶5，所述的酸为盐酸、磷酸或硫酸。
7、如权利要求5所述的桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为低级醇、酮、酯的含水有机溶剂或有机溶剂。
8、如权利要求5所述的桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐的制备方法，其特征在于，低温或常温下静置0.5～10h。
9、如权利要求5所述的桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐的制备方法，其特征在于，所有操作均应避光进行。
10、如权利要求1～4所述的任一桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐可与药学上可接受的辅料制成任一临床上可接受的剂型。
11、如权利要求10所述的临床上可接受的剂型为注射剂或口服制剂。
12、如权利要求1～4所述的任一桂哌齐特的新的稳定的水溶性盐在制备治疗心脑血管疾病和外周血管疾病的药物中的应用。
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| CN102688188A (zh) * | 2012-06-13 | 2012-09-26 | 江苏神龙药业有限公司 | 马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法 |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |