CN1482118A - 新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 - Google Patents

新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是一种新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法。它提供了一种新型高效的抗流感病毒药物。它的结构式如式I所示。它还涉及它的药学上可接受的盐和以该化合物为活性成分的药物组合物，作为抗病毒剂，对流感病毒和呼吸道病毒具有显著的抑制作用，以及它在制备抗流感病毒剂和预防急性病毒性呼吸道感染中的药物上的应用。

Description

新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是新颖的5-羟基3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法。
背景技术：
流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性吸吸道传染病，主要影响老年人和免疫系统受损的人。流感病毒属正黏液病毒科，根据抗原的不同，分为甲、乙、丙三种类型，甲型常以流行的形式出现，能引起世界性的大流行，乙型常引起局部暴发，丙型主要以散发形式出现。在流感的流行中，起主要作用的是甲型病毒，它是目前导致流感流行的主要原因。
由于流感病毒株具有病毒变异性和多重耐药性，使本来有效的流感疫苗很快失败；现有的抗流感药物种类和数量有限，并且通常具有药物耐受性和毒副作用。为解决这些问题，已进行许多研究，以研制出具有强效抗流感病毒活性以及更低毒性的新型抗流感病毒化学治疗药物。
5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物作为新型抗流感病毒药物的研究始于二十世纪八十年代初期。Grinev A.H.，et al.Khim-Farm Zh，1987，21(1)，52；Parisheva E.K.et al.Khim Farm Zh，1988，22(5)，565；Mezentseva M.V.et al.Khim Farm Zh，1990，24(10)，52；Otova S.A.，et al Khim Farm Zh，1992，26(1)，52；Zotova S.A.et al. Khim FarmZh，1995，29(1)，51等文献报道了一些5-羟基3-羧酸酯吲哚类化合物的合成及其药理活性研究，实验表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，并且具有诱导干扰素产生，增强人体免疫力的药理作用。
1993年，由前苏联VNIKhFI公司开发的该类结构衍生物-6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(Arbidol，PCT Int Appl.WO 9008135(RUSS)，1990-6-26)在俄罗斯上市，用于治疗和预防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染，它还具有干扰素诱导作用和免疫调节作用。
为了研制出新型高效的抗流感病毒药物，本发明人对5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列新的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物。
发明内容：
本发明的目的是提供一种新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法，以及其药学上可接受的盐，还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，作为抗病毒剂，对流感病毒和呼吸道病毒具有显著的抑制作用，以及它们在用作抗流感病毒剂和在治疗和预防急性病毒性呼吸道感染中的应用。本发明还涉及它们的制备方法。它的结构式如式I所示化合物及其药学上可接受的盐。
Figure A0311080300081
其中，
R1为C1～C10烷基，C3-C7环烷基，C2～C10链烯基，C2～C10炔基，
R2为C1～C4烷基；
Z为H，C1～C10烷基，C2～C10链烯基，C2～C10炔基，CH2SR5，CH2NR6R7；
R5为萘基或被1～3个R8任选取代的苯基；
或R5为具有1～4个选自氮、氧、硫的杂原子的4～10个原子的单环或多环饱和环或含5～10个原子的杂芳环，其中所述的饱和的和杂芳环可被1～3个R8任选取代；
或R5为C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；
R6和R7独立地选自H，氨基胍基，肼基，C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；
或R6、R7和N一起形成4～10个原子的单环或多环饱和环或5～10个原子的杂芳环，其中所述饱和的和杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R6和R7所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述饱和的和杂芳环可被1～3个R8任选取代；
R3和R4为如R6和R7所定义；
X表示H，卤素；
R8表示C1-C6烷基，C3～C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C2-C6烯硫基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，卤素，三氟甲基，烷酰基，硝基，氰基，氨基或被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基；
条件为：
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2SR5时，其中，R5不是对氯苯基，对乙氧基苯基，对乙基苯基，对甲基苯基，邻硝基苯基，苄基，2-吡啶基，4-羟基-3，5-二叔丁基苯基，环己基，2-噻吩基，苯基，3-噻吩基；
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，NR3R4为1-吗啉基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7当其中之一为H或甲基时，另一个不是对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基；
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7当其中之一为H或甲基时，另一个不是苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基，且R6，R7不能同时为苄基；
当X为H，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7不能同时为H，甲基，乙基；NR6R7不是吗啉基；当Z为CH2SR5时，其中，R5不是苯基，苄基。
按照本发明，在取代基的定义中：
优选的R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环戊基和环己基；
优选的R2为C1-C4烷基；
优选的Z为CH2SR5，CH2NR6R7；
优选的R5为未取代的苯基或选自羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基或氨基的基团1～3取代的苯基；
优选的R5为被1～3个卤原子取代的苯基，特别优选的R5为被1～3个氯原子取代的苯基。
优选的R5为吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻二唑基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基、苯并呋喃基，苯并噻吩基、喹啉基以及嘌呤碱残基。
优选的R6、R7和N一起为吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基。
优选的R3和R4独立的选自H，甲基，乙基，丙基，环丙基，丁基，环戊基，环己基，正辛基，氨基胍基。
优选的R3、R4和N一起为吡咯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基。
优选的X表示H、溴原子。
按照本发明，特别优选的上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物包括：
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-1)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-2)
6-溴-4-(二乙胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-5)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-11)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-18)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-19)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-21)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-25)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-32)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(吡啶-2-基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-39)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-40)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-41)
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-42)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-45)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-46)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-47)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-51)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-61)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-异丙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(SY-8)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-69)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-74)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-91)
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-92)
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-97)
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-100)
和药学上可接受的盐。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备通式II的化合物或其药物可接受的盐的制备方法。其特征在于：使通式III的化合物与HNR3R4反应得到。
其中，X、Z、R1、R2和R8分别与权利要求1所定义相同，R3和R4其中之一可以为H，另一个取代基为氨基胍基，或者R3、R4和N一起为含5～10个原子的杂芳环，其中所述杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，可被1～3个R8任选取代；R和R′独立地选自H，C1-C10烷基，C3～C7环烷基。
由于按照本发明的上式I的5-羟基3-羧酸酯吲哚类化合物具有潜在的抗流感病毒和抗呼吸道病毒作用，因此，它在临床上可用作抗流感病毒剂和用于治疗和预防急性病毒性呼吸道感染，特别是由下述病毒如甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒和腺病毒等引起的。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防流感和急性病毒性呼吸道感染，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的化合物可以它们本身或作为包含本发明的化合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药用组合物给药，特别优选不含有可引起不利作用例如过敏反应的物质的组合物。
当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10～500mg上式I 5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线A～D描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I化合物，在路线A中，Z为CH2SR5或CH2NR6R7，取代基R1、R2、R5、R6和R7如上所定义，其中，R3、R4独立地选自H，肼基，C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；或者R3、R4和N一起形成4～10个原子的单环或多环饱和环，其中饱和环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，可被1～3个R8任选取代；
将R1取代的胺加入至乙酰乙酸酯中，加热反应生成化合物3-胺基-2-丁烯酸酯(A-1)，化合物A-1与对苯醌在1，2-二氯乙烷中回流加成得到化合物1-取代-2-甲基-5-羟基吲哚-3-羧酸酯(A-2)，经乙酸酐或乙酰氯酰化，得到1-取代-2-甲基-5-乙酰氧基吲哚-3-羧酸酯(A-3)，在过氧化苯甲酰催化下，A-3与液溴在四氯化碳中，加热回流，得到6-溴-5-乙酰氧基-1-取代-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-4)，在碱性条件下，与合适的HSR5或HNR6R7发生取代反应，得到化合物A-5，再与甲醛及R3R4NH发生Mannich反应，生成式I的化合物A-6。
                      路线A
按照本发明的式I化合物，在路线B中，取代基X为氢、氟、氯原子，其它取代基同路线A中化合物取代基所定义。
                      路线B
氯代乙酸乙酯可以作为商品购得，将其与HSR5或HNR6R7(取代的硫酚或胺)在碱性条件下，室温反应即得到化合物B-1，然后再与取代的胺在1，2-二氯乙烷回流反应12～24h，得到化合物B-2，再与对苯醌在1，2-二氯乙烷中回流反应6～12h，冷却析出化合物B-3，再经Mannich反应得到式I化合物B-4。
按照本发明的式I化合物，在路线C中，取代基Z为H或C1～C10烷基，C2～C10烯基，C2～C10炔基，X为H或卤素，其它取代基同路线A中化合物取代基所定义。
Figure A0311080300141
                       路线C
甲酰乙酸酯或烃酰乙酸酯与取代的胺反应，再与对苯醌或邻位卤素取代的对苯醌发生缩合反应，得到化合物C-2，经Mannich反应，得到式I化合物C-3。
按照本发明的式I化合物，在路线D中，Z如式I化合物所定义，X为H或卤素，R3和R4其中之一可以为H，另一个取代基为氨基胍基，或者R3、R4和N一起为含5～10个原子的杂芳环，可被1～3个R8任选取代。R和R′独立地选自H，C1-C10烷基，C3～C7环烷基。
Figure A0311080300142
                       路线D
化合物D-1的制备如上述路线A～C，将化合物D-1与式HNR3R4的化合物反应，其中NR3R4如上所定义，反应使用的有机溶剂为C1～C4直链或支链醇和乙腈等极性有机溶剂，反应温度为加热回流，反应时间为4-6h，得到式I化合物D-2。
本发明的优点是：提供了一种新型高效的抗流感病毒药物，适用范围广，疗效好，并能增加人体免疫力。
附图说明：
图1为本发明对MDCK细胞和HELA细胞的毒性测定结果。
图2为本发明在MDCK和HELA细胞培养内对A3和RSV病毒的抑制试验结果。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：
6-溴-4-(二乙基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
步骤A：3-甲基胺基-3-丁烯酸乙酯(1)的制备
在搅拌微热下，将甲胺溶液274ml(1.4mol)滴加到50％氢氧化钠溶液300ml中，将发生的甲胺气体导入乙酰乙酸乙酯169ml(1.3mol)中，反应放热，搅拌，水浴冷却反应液，反应温度维持在35～40℃，至反应液变浑，得浅绿色浑浊液，停止通气，室温搅拌过夜。次日，搅拌抽气2h，加入乙醚300ml分层，有机层水洗至pH为8，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机层，得透明液体180.6g，收率：97.1％，所得浓缩液直接用于下步反应。
步骤B：1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧酸乙酯(2)的制备
将对苯醌117.5g(1.05mol)溶于1，2-二氯乙烷1200ml中，在搅拌下，滴加化合物(1)，控制反应温度40～45℃，反应1h，自然冷却至室温，放置过夜，析出固体，抽滤，冷丙酮洗，干燥，丙酮重结晶得化合物(2)165.0g，收率：57.8％，mp207～208℃。
步骤C：6-溴-2-(溴甲基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3)的制备
将化合物(2)65.0g(0.28mol)加入到四氯化碳400ml中，加入3粒过氧化苯甲酰，滴加溴40.0ml(0.70mol)，滴毕回流4h，反应毕，静置，冷却，抽滤，乙酸乙酯重结晶，得化合物(3)94.9g，收率为86.7％，
步骤D：6-溴-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(4)的制备
在甲醇400ml中，加入氢氧化钠11.5g(0.29mol)和硫酚30.4g(0.24mol)，室温搅拌2h后，分次加入化合物(3)94.0g(0.24mol)，室温搅拌6h，稀醋酸中和反应液至中性，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得化合物(4)92.7g，收率：92.0％，mp：195～197℃。
步骤E：6-溴-4-(二乙基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
将二乙胺2.6ml(0.029mol)、37％甲醛溶液3.8ml(0.024mol)和化合物(4)10g(0.024mol)依次加入乙醇400ml中，再加入适量冰醋酸调pH至4～5，于40～45℃反应6h，减压蒸除部分乙醇，将浓缩液倒入水200ml中，加入50％氢氧化钠溶液调pH至10～12，乙醚提取，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸干，将所得油状物溶于丙酮30ml中，回流下滴加盐酸乙醚溶液，至反应液pH为2～3，继续回流0.5h，自然冷却，静置析晶，丙酮-乙醇重结晶得淡黄色固体9.9g，收率为76.1％，mp：168～170℃。
1H-NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)，1.45(t，6H)，3.15(s，4H)，3.60(s，3H)，4.19(q，2H)，4.56(s，2H)，5.28(d，2H)，7.28(s，5H)，7.65(s，1H)，10.08(s，1H)
实施例2～37的化合物制备方法同实施例1。
实施例2：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.25～1.38(m，12H)，2.49(s，6H)，2.95(m，1H)，4.18～4.34(s，m，6H)，4.69(s，2H)，7.26(d，2H)，7.36(d，2H)，7.38(s，1H)，7.89(s，1H)
实施例3：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.23(t，3H)，1.29(t，3H)，2.38(s，6H)，4.11(q，2H)，4.20～4.24(m，4H)，4.60(s，2H)，7.16(m，2H)，7.35(m，2H)，8.01(s，1H)
实施例4：
6-溴-4-(二乙基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
1H-NMR(DMSO)：1.15(t，6H)，1.22(d，6H)，1.28～1.38(m，6H)，2.67(m，4H)，2.89(m，1H)，4.04(m，4H)，4.20(m，2H)，4.28(s，2H)，4.46(s，2H)7.13(d，2H)，7.27(d，2H)，7.42(s，1H)
实施例5：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.23～1.43(m，6H)，3.21(m，4H)，3.89(m，2H)，4.11(m，2H)，4.20(m，2H)，4.33(m，2H)，4.51(s，2H)，5.26(s，2H)，6.94(m，2H)，7.25(m，2H)，7.67(s，1H)，8.40(s，1H)，11.11(s，1H)
实施例6：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.29(t，3H)，2.77(s，3H)，3.30～3.59(m，8H)，3.83(s，3H)，4.07(m，2H)，4.71(s，2H)，4.89(s，2H)，7.39(m，1H)，7.50(m，2H)，8.04(s，1H)
实施例7：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.26(t，3H)，2.78(s，3H)，3.43～3.94(m，12H)，4.19(m，2H)，4.70(s，2H)，8.04(s，1H)，12.25(s，2H)
实施例8：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.34(t，3H)，1.42(t，3H)，2.81(s，6H)，4.13(m，2H)，4.18(m，2H)，4.54(s，2H)，5.16(s，2H)，7.21(d，2H)，7.27(d，2H)，7.64(s，1H)
实施例9：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.22(t，3H)，1.28(t，3H)，2.78(s，3H)，3.29～3.60(m，8H)，4.20(m，2H)，4.29(m，2H)，4.74(s，2H)，4.74(s，2H)，7.42(m，4H)，8.06(s，1H)，12.05(s，2H)
实施例10
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.35(t，3H)，2.19(s，6H)，3.74(s，3H)，4.16(m，2H)，4.56(s，2H)，5.08(s，2H)，7.28(m，3H)，7.63(s，1H)，6.77(s，1H)
实施例11：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(吡啶-2-基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.30(s，3H)，3.29(m，4H)，3.71(m，2H)，3.84(s，3H)，3.96(m，2H)，4.31(m，2H)，4.94(s，2H)，5.01(s，2H)，7.20(m，1H)，7.36(d，1H)，7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.52(d，1H)，9.46(s，1H)
实施例12：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.07(m，2H)，1.16(m，2H)，1.32(t，3H)，2.37(s，6H)，2.95(m，1H)，4.13(s，2H)，4.20(m，2H)，4.67(s，2H)，7.24～7.33(m，5H)，7.69(s，1H)
实施例13：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
1H-NMR(DMSO)：1.05(m，2H)，1.15(m，2H)，1.32(t，3H)，2.64(s，4H)，2.95(m，1H)，3.77(s，4H)，4.17～4.25(m，4H)，4.66(s，2H)，7.23～7.26(m，3H)，7.32(m，2H)，7.69(s，1H)
实施例14：
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.08(m，2H)，1.23(m，2H)，1.35(t，3H)，2.01～2.17(m，4H)，2.91(m，1H)，3.13(m，2H)，3.53(m，2H)，4.20(m，2H)，4.72(s，2H)，5.20(s，2H)，7.25(m，4H)，7.89(s，1H)，10.78(s，1H)
实施例15：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.07(m，2H)，1.24(m，2H)，1.34(t，3H)，2.79(s，6H)，2.91(m，1H)，4.20(m，2H)，4.67(s，2H)，5.15(s，2H)，6.92(m，2H)，7.23(m，2H)，7.89(s，1H)，10.81(s，1H)
实施例16：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.04(s，2H)，1.23～1.28(m，5H)，2.77(m，3H)，3.09(s，2H)，3.10～3.41(m，9H)，4.18(m，2H)，4.70(s，2H)，7.18(m，2H)，7.39(m，2H)，7.86(s，1H)
实施例17：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.08(m，2H)，1.26(m，2H)，1.37(t，3H)，2.93(m，1H)，3.20(m，2H)，3.88(d，2H)，4.19～4.35(m，4H)，4.68(s，2H)，5.25(s，2H)，6.94(m，2H)，7.25(m，2H)，7.93(s，1H)，11.22(s，1H)
实施例18：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.06(m，2H)，1.26～1.28(m，5H)，2.79(m，3H)，3.17(s，2H)，3.56～3.93(m，9H)，4.22(m，2H)，4.79(s，2H)，7.22(m，1H)，7.41(m，1H)，7.51(m，1H)，7.95(s，1H)，9.87(s，1H)，11.95(s，1H)
实施例19：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，1.40(t，3H)，2.83(s，6H)，3.73(s，3H)，4.11(m，2H)，4.21(m，2H)，4.56(s，2H)，5.20(s，2H)，6.80～6.89(m，3H)，7.19(m，1H)，7.64(s，1H)，10.67(s，1H)
实施例20：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-异丙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.20(d，6H)，1.27(t，3H)，1.64(d，6H)，2.83(m，1H)，2.85(s，6H)，4.15(m，2H)，4.54(s，2H)，4.76(m，1H)，5.04(s，2H)，7.12(d，2H)，7.25(s，2H)，7.85(s，1H)，9.92(s，2H)
实施例21：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.10(m，2H)，1.24(m，2H)，1.35(t，3H)，2.82(s，6H)，2.96(s，1H)，3.69(s，3H)，4.23(m，2H)，4.74(s，2H)，5.19(s，2H)，6.81(m，2H)，6.88(m，1H)，7.17(s，1H)，7.91(s，1H)，10.79(s，1H)
实施例22：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.09(m，2H)，1.30(m，2H)，1.37(t，3H)，3.16(m，5H)，3.86(m，2H)，4.16(m，2H)，4.30(m，2H)，4.73(s，2H)，5.15(s，2H)，7.21～7.31(m，3H)，7.94(s，1H)，8.35(s，1H)，11.25(s，1H)
实施例23：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.07(m，2H)，1.23～1.28(m，5H)，2.77(m，3H)，3.14(s，2H)，3.56～3.74(m，9H)，4.21(m，2H)，4.76(s，2H)，7.19(m，1H)，7.28(m，1H)，7.42(m，2H)，7.93(s，1H)，9.90(s，1H)，11.97(s，1H)
实施例24：
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)，1.40(t，3H)，2.09(m，2H)，2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，3.15(m，2H)，3.53(m，2H)，4.11(m，2H)，4.21(m，2H)，4.54(s，2H)，5.25(s 2H)，7.05～7.17(m，4H)，7.63(s，1H)，10.77(s，1H)
实施例25：
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.34(t，3H)，1.44(t，3H)，2.08～2.18(m，4H)，3.15(m，2H)，3.54(m，2H)，4.14～4.25(m，4H)，4.59(s，2H)，5.23(s，2H)，7.10～7.25(m，3H)，733(s，1H)，10.79(s，1H)
实施例26：
6-溴-4-(甲基正丁基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：0.98(t，3H)，1.35(t，3H)，1.42(m，2H)，2.47(m，2H)，2.27(s，3H)，2.64(s，3H)，3.14(m，2H)，3.59(s，3H)，4.20(m，2H)，4.45～4.62(m，2H)，5.01(m，1H)，5.48(m，1H)，7.05～7.16(m，4H)，7.63(s，1H)，10.48(s，1H)
实施例27：
6-溴-4-(甲基正辛基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：0.88(t，3H)，1.27～1.42(m，15H)，1.69(m，2H)，1.96(m，2H)，2.26(s，3H)，2.63(s，3H)，3.13(m，2H)，3.58(s，3H)，4.19(m，2H)，4.46～4.61(m，2H)，4.98(m，1H)，5.49(m，1H)，7.05～7.16(m，4H)，7.63(s，1H)，8.29(s，1H)，10.49(s，1H)
实施例28：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.37(t，3H)，2.84(s，6H)，3.62(s，3H)，3.71(s，3H)，4.24(q，2H)，4.58(s，2H)，5.23(d，2H)，6.81～6.91(m，3H)，7.64(s，1H)，10.72(s，1H)
实施例29：
6-溴-4-(二乙基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.15(t，6H)，1.22(d，6H)，1.32(t，3H)2.67(q，4H)，2.86(m，1H)，3.51(s，3H)，4.19(q，2H)，4.30(s，2H)，4.46(s，2H)，7.12(dd，2H)，7.256(dd，2H)，7.40(s，1H)
实施例30：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，2.87(s，3H)，3.44～3.98(m，11H)，4.30(q，2H)，4.59(s，2H)，5.36(s，2H)，7.27～7.30(m，5H)，7.60(s，1H)
实施例31：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.20～1.30(m，6H)，2.27(s，3H)，2.36(s，6H)，4.09～4.22(m，6H)，4.59(s，2H)，7.13(d，2H)，7.23(d，2H)，7.78(s，1H)
实施例32：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.16～1.26(m，12H)，2.76(s，3H)，3.32(s，8H)，4.13～4.25(m，4H)，4.67(s，2H)，4.91(s，2H)，7.21(d，2H)，7.30(d，2H)，8.04(s，1H)，9.72(s，2H)，10.06(s，1H)
实施例33：
6-溴-4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.21～1.43(m，6H)，2.29(s，3H)，3.23(m，4H)，3.88(m，2H)，4.08～4.36(m，6H)，4.55(s，2H)，5.29(d，2H)，7.09(m，4H)，7.67(s，1H)，11.15(s，1H)
实施例34：
6-溴-4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.07(m，2H)，1.22(m，2H)，1.34(t，3H)，2.33(s，3H)，2.87(m，1H)，3.20(m，4H)，3.87(d，2H)，4.20～4.35(m，4H)，4.68(s，2H)，5.26(d，2H)，7.05(d，2H)，7.17(d，2H)，7.92(s，1H)，8.31(s，1H)，11.21(s，1H)
实施例35：
6-溴-4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-(吡啶-2-)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)，1.44(t，3H)，3.28(s，4H)，3.91(d，2H)，4.36(m，6H)，5.34(d，2H)，5.45(d，2H)，7.55(m，1H)，7.68(m，2H)，8.09(m，1H)，8.73(s，1H)
实施例36：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(哌啶-1-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.05(m，2H)，1.41(m，5H)，1.66～1.91(m，6H)，2.72(s，6H)，3.20(s，2H)，3.47(m，2H)，3.73(m，1H)，4.41(m，2H)，7.87(s，2H)，4.99(s，2H)，1.07(s，8.07)，9.21(s，1H)，9.61(s，1H)，9.93(s，1H)
实施例37：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(吗啉-1-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.05(m，2H)，1.39～1.43(m，5H)，2.75(s，6H)，3.42(m，4H)，3.77(s，1H)，3.95(s，4H)，4.41(m，2H)，4.98(m，4H)，8.08(s，1H)，9.16(s，1H)，9.62(s，1H，-oh)，10.85(s，1H)
实施例38：
4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
步骤A苯硫基乙酰乙酸乙酯的制备：
将氢氧化钠4.7g(0.12mol)溶于无水乙醇80ml中，滴加苯硫酚12g(0.11mol)，室温搅拌1h，滴加氯代乙酰乙酸乙酯16.4g(0.1mol)，室温反应6h，反应毕，浓缩反应液，乙醚提取，10％碳酸钠溶液洗，干燥，蒸干，得苯硫基乙酰乙酸乙酯20g，收率67％。
步骤B：4-苯硫基-2-甲胺基-2-丁烯酸乙酯的制备
将甲胺气体(约0.14mol)通入苯硫基乙酰乙酸乙酯16.7g(0.07mol)的1，2-二氯乙烷150ml溶液中，50～60℃下反应18h，反应毕，水洗，干燥，蒸干，得到4-苯硫基-2-甲胺基-2-丁烯酸乙酯15g，收率86％。
步骤C：5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制备
将4-苯硫基-2-甲胺基-2-丁烯酸乙酯25g(0.1mol)的100ml 1，2-二氯乙烷溶液滴入对苯醌11.9g(0.11mol)的60ml 1，2-二氯乙烷溶液中，滴加过程中保持溶液微沸，滴毕，回流反应8h，反应毕，冷却析晶，抽滤，干燥，得到5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯20.1g，收率59％。
步骤D：4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制备
按照实施例1步骤E操作，化合物5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚3-羧酸乙酯与二甲胺、甲醛反应得到4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
1H-NMR(DMSO)：1.25(t，3H)，2.76(d，6H)，3.69(s，3H)，4.20(m，2H)，4.73(s，2H)，4.75(s，2H)，7.04(d，1H)，7.29～7.41(m，5H)，7.56(d，1H)，8.69(s，1H)
实施例39～45的化合物制备方法同实施例38。
实施例39：
4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.24(t，3H)，3.25～3.29(m，4H)，3.71(s，3H)，3.75(s，2H)，3.94(s，1H)，3.98(s，1H)，4.20(d，2H)，4.77(s，2H)，4.83(s，2H)，7.04(d，1H)，7.30～7.42(m，5H)，7.57(d，1H)，9.05(s，1H)
实施例40：
4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.24(t，3H)，1.89(m，2H)，2.03(s，2H)，3.25(m，2H)，3.39(m，4H)，3.69(s，3H)，4.20(m，2H)，4.76(s，2H)，4.83(d，2H)7.04(d，1H)，7.30～7.42(m，5H)，7.54(d，1H)，9.07(s，1H)
实施例41：
4-(甲基环丙基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐
1H-NMR(DMSO)：0.72(m，2H)，0.85(m，2H)，1.09(m，2H)，1.24(m，2H)，1.30(t，3H)，2.60(s，3H)，2.74(m，1H)，3.13(m，1H)，4.24(m，2H)，4.83(s，2H)，4.85(s，2H)，6.99(d，1H)，7.32～7.43(m，5H)，7.63(d，1H)
实施例42：
4-(甲基异丁基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐
1H-NMR(DMSO)：0.97(s，3H)，0.99(s，3H)，1.04(m，2H)，1.22～1.27(m，5H)，2.13(m，1H)，2.63(s，3H)，3.10(m，3H)，4.20(m，2H)，4.61(m，2H)，4.81(s，2H)，7.02(d，1H)，7.31～7.41(m，5H)，7.67(d，1H)，10.08(s，1H)
实施例43：
4-(甲基正丁基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐
1H-NMR(DMSO)：0.89(t，3H)，1.03(m，2H)，1.19(m，2H)，1.25(t，3H)，1.33(m，2H)，1.63(m，2H)，2.50(s，3H)，2.91(m，2H)，3.06(m，1H)，4.20(m，2H)，4.56(s，2H)，4.82(s，2H)，7.00(d，1H)，7.29～7.42(m，5H)，7.60(d，1H)，8.35(s，2H)
实施例44：
6-氟-4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.26～1.43(m，6H)，2.32(s，3H)，3.26(m，4H)，3.89(m，2H)，4.10～4.37(m，6H)，4.67(s，2H)，5.29(d，2H)，7.05(m，4H)，8.25(d，1H)
实施例45
6-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.12～1.25(m，12H)，2.74(s，3H)，3.26(s，8H)，4.15～4.24(m，4H)，4.67(s，2H)，4.94(s，2H)，7.30(d，2H)，7.34(d，2H)，8.10(s，1H)
实施例46：
6-溴-4-(咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
依照实施例1方法制备得到6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，将该化合物10.2g(0.02mol)加至乙醇80mL中，搅拌使溶解，加入咪唑3.4g(0.05mol)，加热回流4h，减压浓缩，得油状物，与盐酸乙醚反应后，得固体，重结晶得目标化合物9.7g，收率：91％。
1H-NMR(DMSO)：1.14(t，3H)，3.72(s，3H)，4.08(q，2)，4.65(s，2H)，5.73(s，2H)，7.28～7.39(m，5H)，7.89(s，1H)，9.05(s，1H)
实施例47～55的化合物制备方法同实施例46。
实施例47：
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：1.16(t，3H)，2.72(s，2H)，3.33(s，3H)，4.03(m，2H)，4.34(s，2H)，4.62(s，2H)，6.34(s，2H)，7.12～7.35(m，7H)
实施例48：
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.22(t，3H)，3.54(s，3H)，4.15(q，2)，4.52(s，2H)，4.66(s，2H)，6.89(m，4H)，7.18(s，1H)，7.40(m，1H)，7.51(m，2H)
实施例49：
6-溴-4-(2-甲基-咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.06(t，3H)，2.30(s，3H)，3.77(s，3H)，3.98(q，2)，4.66(s，2H)，5.48(s，2H)，6.24(s，1H)，6.51(s，1H)，7.11(s，1H)，7.36(m，2H)，7.89(s，1H)
实施例50：
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.19(t，6H)，1.24(t，3H)，2.85(m，1H)，3.47(s，3H)，4.18(q，2H)，4.61(m，4H)，7.21(d，2H)，7.29(d，2H)，7.49(s，1H)，7.95(s，1H)
实施例51：
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.23(t，3H)，3.54(s，3H)，4.18(q，2H)，4.55(d，2H)，4.67(s，2H)，6.58(s，2H)，6.93(s，1H)，7.39(s，4H)，7.49(s，1H)
实施例52：
6-溴-4-(2-甲基咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.07(t，3H)，2.33(s，3H)，3.70(s，3H)，3.99(q，2H)，4.65(s，2H)，5.52(s，2H)，6.27(s，1H)，6.52(s，1H)，7.29(s，5H)，7.88(s，1H)
实施例53：
4-(2-甲基咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.26(t，3H)，2.59(s，3H)，3.66(s，3H)，4.25(m，2H)，5.73(s，2H)，6.74(s，1H)，6.89(d，2H)，7.37(d，1H)，7.42(s，1H)，9.44(s，1H)
实施例54：
4-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.36(t，3H)，2.76(s，3H)，3.72(s，3H)，4.32(m，2H)，4.75(s，2H)，6.97(d，1H)，7.53(d，1H)，8.2 1(s，1H)，8.64(s，1H)，9.93(s，1H)，13.0(s，1H)
实施例55：
4-(咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：0.94(m，2H)，1.23～1.27(m，5H)，2.67(s，3H)，3.23(m，1H)，4.26(t，2H)，5.74(s，2H)，6.93(d，1H)，7.09(d，1H)，7.66(d，1H)，8.20(s，1H)，9.63(s，1H)
本发明产物的药理研究
细胞培养法是最常见的体外筛选药物抗病毒活性的方法之一。病毒在宿主细胞内复制，包括繁殖循环全过程(吸附、侵入、脱壳和病毒粒子的释放)，因此，阻碍病毒复制的任何环节的抗病毒药物均可最终表现为能抑制子代病毒粒子的产生，细胞病变法(cytopathic effect，CPE)是一种常用的筛选抗病毒药物方法，凡是可引细胞病变的病毒均可用此法，以CPE为指标，方法简便，能够对多数试验药物抑制病毒试验的效果进行测定，漏筛机会较小，筛选同时可观察药物对宿主细胞的毒性。筛选过程大致分为二步：第一步，选作化合物对细胞的毒性试验，第二步：再作化合物的抗病毒试验。
下面，对按照本发明的上式I的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物的抗病毒活性进行了体外评价。在狗肾细胞(MDCK)和人宫颈癌细胞(Hela)细胞培养内，采用细胞病变法，检测化合物对甲3型流感病毒和RSV病毒的抑制作用，病毒株采用甲3型和呼吸道合胞病毒。
实验方法：
1.化合物对MDCK细胞的毒性测定
MDCK细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃、5％CO2培养24h，分别加入供试化合物、Arbidol、金刚烷胺和利巴韦林，分别稀释4000μg/ml～31.3μg/ml，每浓度接种3孔，每孔100μl。同时设正常细胞对照。置37℃、5％CO2培养5～7天。每24h在倒置显微镜下观察细胞形态变化，记录细胞形态变化(CPE)：以25％以下变化为+，26％～50％变化为++，51％～75％为+++，76％～100％变化为++++。用Reed-Muench法，计算药物半数中毒浓度(TD50)和最大无毒浓度(TD0)。
2.化合物对Hela细胞的毒性测定
Hela细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃、5％CO2培养24h，分别加入供试化合物、Arbidol、金刚烷胺和利巴韦林，分别稀释为4000μg/ml～31.3μg/ml，每浓度接种3孔，每孔100μl。同时设正常细胞对照。置37℃、5％CO2培养5～7天。每24小时在倒置显微镜下观察细胞形态变化，记录细胞形态变化，用Reed-Muench法，计算药物半数中毒浓度(TD50)和最大无毒浓度(TD0)，试验重复二次。
3.在MDCK细胞培养内对A3病毒毒力的测定
MDCK细胞以每毫升40万浓度接种96孔培养板，37℃5％CO2培养24h，加入A3病毒，病毒1∶10～1∶40，稀释4个浓度，每浓度3孔，每孔100μl。设正常细胞对照，33℃5％CO2培养5～7天。每24h在倒置显微镜下观察细胞形态变化，记录细胞形态变化，用Reed-Muench法，计算病毒半数感染浓度TCID50。
4.在Hela细胞培养内对RSV病毒毒力的测定
Hela细胞以每毫升40万浓度接种96孔培养板，37℃培养24h，加入RSV病毒，10倍稀释10-1～10-7个浓度，每浓度3孔，每孔100μl。设正常细胞对照。37℃培养5～7天。观察细胞形态CPE，用Reed-Muench法，计算病毒半数感染浓度TCID50。
5.化合物在MDCK和Hela细胞培养内对A3和RSV病毒的抑制试验
MDCK和Hela细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃培养24…48h后，弃掉培养液，分别加入1∶30A3病毒液，每孔100μl，33℃吸附1.5h，和100TCID50RSV的病毒液，每孔100μl，37℃吸附1h，弃掉病毒液。分别加入对细胞的最大无毒浓度(TD0)的供试化合物和Arbidol溶液，二倍稀释8～10个浓度，每浓度3孔，每孔100μl。阳性对照采用金刚烷胺和利巴韦林，浓度为500μg/ml～0.97μg/ml，二倍稀释，每浓度3孔，每孔100μl。同时设病毒对照和正常细胞对照，分别于33℃和37℃，5％CO2培养5～7天，每24h倒置显微镜下观察病毒CPE，至病毒对照细胞病变(CPE)出现“+++…++++”时结束试验。试验重复2次，计算化合物半数有效浓度IC50和最小有效浓度MIC及治疗指数TI(TI＝TD0/MIC)。

Claims (18)

1、新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法，其特征在于：式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐。
Figure A0311080300021
其中，
R1为C1～C10烷基，C3-C7环烷基，C2～C10链烯基，C2～C10炔基，
R2为C1～C4烷基；
Z为H，C1～C10烷基，C2～C10链烯基，C2～C10炔基，CH2SR5，CH2NR6R7；
R5为萘基或被1～3个R8任选取代的苯基；
或R5为具有1～4个选自氮、氧、硫的杂原子的4～10个原子的单环或多环饱和环或5～10个原子的杂芳环，其中所述的饱和的和杂芳环可被1～3个R8任选取代；
或R5为C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；
R6和R7独立地选自H，氨基胍基，肼基，C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；
或R6、R7和N一起形成4～10个原子的单环或多环饱和环或含5～10个原子的杂芳环，其中所述饱和的和杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R6和R7所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述饱和的和杂芳环可被1～3个R8任选取代；
R3和R4为如R6和R7所定义；
X表示H，卤素；
R8表示C1-C6烷基，C3～C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C2-C6烯硫基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，卤素，三氟甲基，烷酰基，硝基，氰基，氨基或被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基；
条件为：
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2SR5时，其中，R5不是对氯苯基，对乙氧基苯基，对乙基苯基，对甲基苯基，邻硝基苯基，苄基，2-吡啶基，4-羟基-3，5-二叔丁基苯基，环己基，2-噻吩基，苯基，3-噻吩基；
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，NR3R4为1-吗啉基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7当其中之一为H或甲基时，另一个不是对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基；
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7当其中之一为H或甲基时，另一个不是苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基，且R6，R7不能同时为苄基；
当X为H，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7不能同时为H，甲基，乙基；NR6R7不是吗啉基；当Z为CH2SR5时，其中，R5不是苯基，苄基。
2、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：所述化合物中R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环戊基和环己基，R2为C1-C4烷基。
3、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：所述化合物中Z为CH2SR5或CH2NR6R7。
4、根据权利要求3所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R5为未取代的或选自羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基或氨基的基团1～3个取代的苯基；
5、根据权利要求4所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于；其中R5为被1～3个卤原子取代的苯基；
6、根据权利要求5所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R5为被1～3个氯原子取代的苯基。
7、根据权利要求3所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R5为吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻二唑基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基、苯并呋喃基，苯并噻吩基、喹啉基以及嘌呤碱残基。
8、根据权利要求3所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R6、R7和N一起为吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基。
9、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R3和R4独立地选自H，甲基，乙基，丙基，环丙基，丁基，环戊基，环己基，正辛基，氨基胍基。
10、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R3、R4和N一起为吡咯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基。
11、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中X为H，溴原子。
12、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：下列式I衍生物或其药学上可接受的盐：
上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物包括：
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二乙胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(吡啶-2-基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-异丙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
和药学上可接受的盐。
13、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：一种药用组合物，包含权利要求1～12中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐作为活性成分。
14、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：抗病毒剂，包含权利要求1～12中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐作为活性成分。
15、根据权利要求14所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：抗病毒剂中所述的病毒代表流感病毒和呼吸道病毒。
16、根据权利要求15所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中所述的病毒代表甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒和腺病毒等。
17、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：1～12中任何一项的化合物，作为活性成分，在用于治疗或预防流感和急性病毒性呼吸道感染的药物中的应用。
18、一种如权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于：使通式III的化合物与HNR3R4反应得到通式II，
Figure A0311080300061
其中，X，Z，R1和R2分别与权利要求1所定义相同，R3和R4其中之一可以为H，另一个取代基为氨基胍基，或者R3、R4和N一起为含5～10个原子的杂芳环，可被1～3个R8任选取代。R和R′独立地选自H，C1-C10烷基，C3～C7环烷基。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120079A2 (fr) * 2006-04-18 2007-10-25 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju 'mbf' Dérivés de 4-aminométhyl-6-brome-5-hydroxyindol-3-carboxylates
WO2007136300A3 (fr) * 2006-05-23 2008-02-07 Alla Chem Llc Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci
WO2009131493A2 (ru) 2008-04-23 2009-10-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биhatex" Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения
EP1731506A4 (en) * 2004-03-12 2009-12-09 Univ Shenyang Pharmaceutical 5-HYDROXYINDOL-3-CARBOXYLATE DERIVATIVES AND THEIR USE
CN102260205A (zh) * 2011-09-01 2011-11-30 湖北丽益医药科技有限公司 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法
WO2014075618A1 (zh) * 2012-11-15 2014-05-22 沈阳药科大学 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途
CN104448687A (zh) * 2014-12-19 2015-03-25 江苏华宏实业集团有限公司 一种抗菌塑料的制备方法
CN104479286A (zh) * 2014-12-19 2015-04-01 江苏华宏实业集团有限公司 一种抗菌塑料
CN104530479A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 江苏华宏实业集团有限公司 一种抗菌塑料用抗菌剂
CN108276323A (zh) * 2018-02-05 2018-07-13 北京交通大学 一类3-位官能团化的n(o,s)-杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用
CN113402440A (zh) * 2021-06-23 2021-09-17 山东大学 5-羟甲基-2-巯基甲基-1-甲基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯衍生物及制备与应用
CN113845464A (zh) * 2021-10-28 2021-12-28 西安交通大学 一种吲哚胍类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1970061A4 (en) * 2005-12-28 2009-04-08 Zakrytoe Aktsionernoe Obschest MEDICINE PRODUCT FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
WO2007136302A2 (fr) * 2006-05-23 2007-11-29 Alla Chem, Llc Substances actives, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisations correspondants

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1685933A1 (ru) * 1974-11-27 1991-10-23 Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающий противовирусным действием, и способ его получени
DE3891468C2 (de) * 1989-01-12 1994-02-24 Vni Skij Chimiko Farmacevtices Äthylester der 6-Brom-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethylindol-3-karbonsäure des monohydrat-hydrogenchlorids, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneipräparat mit antiviraler, interferoninduzierender und immunomodulierender Wirkung auf seiner Grundlage

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1731506A4 (en) * 2004-03-12 2009-12-09 Univ Shenyang Pharmaceutical 5-HYDROXYINDOL-3-CARBOXYLATE DERIVATIVES AND THEIR USE
WO2007120079A2 (fr) * 2006-04-18 2007-10-25 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju 'mbf' Dérivés de 4-aminométhyl-6-brome-5-hydroxyindol-3-carboxylates
WO2007120079A3 (fr) * 2006-04-18 2008-01-10 Obschestvo S Ogranichennoy Otv Dérivés de 4-aminométhyl-6-brome-5-hydroxyindol-3-carboxylates
WO2007136300A3 (fr) * 2006-05-23 2008-02-07 Alla Chem Llc Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci
US8329689B2 (en) 2006-05-23 2012-12-11 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Substituted indoles and a method for the production and use thereof
WO2009131493A2 (ru) 2008-04-23 2009-10-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биhatex" Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения
CN102260205A (zh) * 2011-09-01 2011-11-30 湖北丽益医药科技有限公司 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法
WO2014075618A1 (zh) * 2012-11-15 2014-05-22 沈阳药科大学 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途
CN104448687A (zh) * 2014-12-19 2015-03-25 江苏华宏实业集团有限公司 一种抗菌塑料的制备方法
CN104479286A (zh) * 2014-12-19 2015-04-01 江苏华宏实业集团有限公司 一种抗菌塑料
CN104530479A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 江苏华宏实业集团有限公司 一种抗菌塑料用抗菌剂
CN108276323A (zh) * 2018-02-05 2018-07-13 北京交通大学 一类3-位官能团化的n(o,s)-杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用
CN108276323B (zh) * 2018-02-05 2020-12-29 北京交通大学 一类3-位官能团化的n(o,s)-杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用
CN113402440A (zh) * 2021-06-23 2021-09-17 山东大学 5-羟甲基-2-巯基甲基-1-甲基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯衍生物及制备与应用
CN113845464A (zh) * 2021-10-28 2021-12-28 西安交通大学 一种吲哚胍类化合物及其制备方法和应用
CN113845464B (zh) * 2021-10-28 2023-05-02 西安交通大学 一种吲哚胍类化合物及其制备方法和应用

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