CN1153766C - 新的硝酮化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的硝酮化合物，及制备方法和含有它们的药物组合物。式(I)化合物，其中：W代表芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，这些基团的每一个都可以选择性地被取代；R1代表烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、芳烷基或环烷基烷基，这些基团的每一个都可以选择性地被取代；R2如说明书中的定义；它们的异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。药物。

Description

新的硝酮化合物，其制备 方法以及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的硝酮化合物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
这些新的化合物是抗氧化剂，用于反应性氧化物质的捕集器，它们能够在大脑区域内对抗“氧化应力”。
根据哈特曼氏(Hartman)有关老化的自由基理论，连续的氧化侵蚀产生了“氧化应力”状态，也就是说在有利于助氧化剂的保护系统之间产生了不平衡。
这种侵蚀导致了很多分子修饰，特别是多不饱和膜脂、蛋白质和核酸的修饰。人和动物有机体具有各种协同作用的防卫机构。这些机构是酶促性能机构(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)或非酶促性能机构(如能够生理控制自由基活性的维生素E和C)。然而，随着年龄的增长，保护系统效力变低，不是说无效，特别是由于大量酶(包括那些在这种防卫机构中涉及的酶)氧化失活。所以，对于某些与老化有关的病症，如动脉粥样硬化、白内障、非胰岛素依赖性糖尿病、癌症或慢性神经变性紊乱，许多研究能够证明这类状态与那些“氧化应力”状态有关。
由于中枢神经系统的高氧消耗，它的抗氧化防卫水平相对较低，某些大脑区域的铁含量高，因此它对“氧化应力”特别敏感。这就解释了为什么“氧化应力”可能是大脑老化以及慢性神经变性紊乱，特别是阿耳茨海默氏病和基底神经节的神经变性病的主要病因学因素之一。
在文献中描述了作为抗氧化剂的各种自由基捕集器。这特别适合在专利申请WO 92/22290中描述的化合物。
除了本发明的化合物是新的以外，这些化合物被证明是强有利的抗氧剂(在文献中介绍过)并且是无毒的。根据它们捕集自由基的效率，其中这些自由基或者是被碳化的(LUMO低)或者是被氧化的(HOMO高)，先进的理论HOMO/LUMO计算证明了这些产物的特性。这些特性因此使本发明化合物在治疗和预防一些病变方面有潜在的应用，所述病变一方面与老化(特别是大脑老化)有关，另一方面由氧化应力引起。
于是，本发明的化合物构成了这类治疗剂，它们能够用作抗氧化剂，能够对抗与大脑老化或神经变性紊乱相关的认知病症(cognitive disorders)，而且能够对抗不仅与急性神经变性紊乱(例如，局部缺血和癫痫)而且与进行性神经变性紊乱(如，阿耳茨海默氏病、皮克氏病或基底神经节的神经变性)有关的神经元死亡。
更准确地说，本发明的化合物是下式(I)化合物：
Figure C9911121400091
其中：
W代表芳基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；杂芳基；或杂芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，
R1代表直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)链烯基；直链或支链(C2-C6)炔基；芳基；环烷基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；或环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，
R2代表氢原子；直链或支链(C1-C6)烷基；芳基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；环烷基；环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；杂环烷基；杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；杂芳基；杂芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；直链或支链(C1-C6)酰基；直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基-(C1-C6)烷基磺酰基，其中烷基部分可以是直链或支链；或直链或支链(C2-C6)链烯基，它们的异构体，及其与药物可接受的酸或碱的加成盐。
在药物可接受的酸中，不意味着任何限制，可以提及的是，盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、醋酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸。
在药物可接受的碱中，不意味着任何限制，可以提及的是，氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
“环烷基”可理解为饱和的或不饱和的(但不是芳香环)含有3-10个碳原子的单环或双环基团，这些基团的每一个都可以被一个或多个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链支链(C1-C6)酰基、氨基(其中氨基本身可以选择性地被一个或两个相同的或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基。
“杂环烷基”可理解为其中有一个、两个或三个碳原子被相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子取代的环烷基。
“芳基”可理解为苯基、萘基、茚基、四氢萘基、二氢萘基或二氢茚基，每一个基团都可以选择性地被一个或多个相同或不同的基团Q取代，Q代表卤原子或下述基团之一：羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基(可理解为，当Q代表芳基或杂芳基时，那么所说的芳基或所说的杂芳基不可能被另一个芳基或杂芳基取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链三卤-(C1-C6)烷基、直链或支链三卤-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)烷羰氧基、氨基(选择性地被一个或两个相同或不同的基团取代，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链羟基-(C1-C6)烷基；直链或支链烷氧基-(C1-C6)烷基；氨基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；以及一或二烷氨基烷基，其中每个烷基部分可以是直链或支链且含有1-6个碳原子)、巯基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、氨基羰基(氨基部分可选择性地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)、直链或支链(C1-C6)烷羰基氨基、羟基磺酰基、直链或支链(C1-C6)烷磺酰基或芳磺酰基、
“杂芳基”可理解为包含一个、两个或三个相同或不同杂原子的带5-12个环原子的单环或双环芳基，其中杂原子选自氧、氮和硫可以理解为杂芳基可以选择性地被一个或多个相同或不同的在上文中定义的Q基团取代，并且当杂芳基是双环时，一个环可能被部分氢化。
根据特别有益的变化形式，本发明优选的化合物是那些其中W基团连接到咪唑环2位上的化合物。
根据本发明的另一个变化形式，优选的化合物是那些其中取代的氮羰基基团(
Figure C9911121400111
)连接到咪唑环的2位上的化合物。
本发明优选的取代基R1是直链或支链(C1-C6)烷基、特别有益地，优选的取代基R1是叔丁基。
本发明优选的取代基R2是氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基。
本发明优选的取代基W是芳基或杂芳基，特别是未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的吡咯基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的喹啉基和未取代或取代的吲哚基、
本发明优选的化合物是(Z)-α-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮。
优选的化合物的异构体以及优选的化合物与药物上可接受的酸或碱的加成盐形成了本发明的完整部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为起始物：
其中W的定义同式(I)，R′代表氢原子或三氟甲基，
·当W连接到咪唑环的4位上并且R′代表氢原子时，在对甲苯磺酸存在下将式(II)化合物用原甲酸乙酯处理来生成式(III)化合物：
其中W的定义同式(I)，
在强碱存在下，用二甲基甲酰胺处理式(III)化合物，紧接着酸解以生成式(IV)化合物：
其中W的定义同式(I)，
将该式(IV)化合物
*用取代的式(V)羟胺来处理：
     HO-NH-R1    (V)
其中R1的定义同式(I)，
生成式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一种特例：
Figure C9911121400122
其中W和R1的定义同式(I)，
*或者，如果要求的话，依照有机合成的常规条件用亲电子试剂处理以生成式(IV/A)和(IV/B)化合物：
Figure C9911121400123
其中W的定义同式(I)并且R′2除了不可能代表氢原子以外具有与式(I)中R2相同的定义，
如果要求的话，根据分离和纯化的常规方法分离和/或纯化式(IV/A)和式(IV/B)化合物，然后经受上文中定义的式(V)化合物的作用以分别生成式(I/b)和(I/c)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中R1、R′2和W同上文中的定义，
·或者，当W连接到咪唑环的2位上并且R′代表三氟甲基时，将式(II)化合物：
Figure C9911121400132
或者用氢氧化铵处理然后进行水解，或者用氢氧化钠处理然后进行N-甲氧基-N-甲胺加成步骤紧接着是常规的还原反应，来生成式(VI)化合物：
Figure C9911121400133
其中W的定义同式(I)，
该式(VI)化合物经受上文定义的式(V)化合物的作用生成式(I/d)化合物，为式(I)化合物的一种特例：
其中R1和W的定义同式(I)，
或者，如果要求的话，将式(VI)化合物依照常规的有机合成条件用亲电子试剂处理，生成式(VI/A)和(VI/B)化合物：
Figure C9911121400141
其中W和R′2同上文中的定义，
根据分离和纯化的常规方法分离和/或纯化式(IV/A)和式(IV/B)化合物，然后经受式(V)化合物的作用以分别生成式(I/e)和(I/f)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中R1、R′2和W同上文中的定义，
构成本发明化合物的全部的式(I/a)至(I/f)化合物，如果需要的话，根据常规的纯化技术将其纯化，如果要求的话，根据常规的分离技术将其分离成不同的异构体，如果要求的话，用药物上可接受的酸或碱将其转化成加成盐。
式(II)和(IV)化合物或者是商业化合物，或着是根据有机合成的已知方法得到的，如在J.Med.Chem.1975， 18，895，J.Org.Chem.1986， 51，3228和Tetrahedron.Lett.，1981，3815文章中介绍的方法。
本发明还涉及包含至少一种式(I)化合物、它的旋光异构体或由此形成的药物上可接受的酸或碱的加成盐作为活性成分的组合物，所述活性成分单独地或与一种或多种药物上可接受的、惰性的、无毒赋型剂或载体组合地包含于该药物组合物中。
本发明的药物组合物中可能涉及的特别是那些适于口服、非肠道(静脉内的、肌内的或皮下)、经皮或透皮、鼻、直肠、经舌、眼或呼吸给药，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、囊剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳膏、软膏、皮肤凝胶、可注射的或可饮用的制剂、气溶胶、滴眼剂或滴鼻剂等。
使用的量依病人的年龄和体重、给药途径、病症的性质和严重性以及病人可以接受的其他治疗而定，每天以一次或几次给药的用量范围是从10mg-500mg。
下述实施例举例说明了本发明，但不以任何方式限定本发明。
使用的起始物是已知的产品或根据已知的步骤制备的。
实施例1：(Z)-α-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮
步骤A：2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑
步骤与在J.Med.Chem.，1975， 18，895-900中介绍的操作条件相一致，使用苯甲醛作为反应物。
步骤B：2-苯基-4-氰基-1H-咪唑
将步骤A得到的化合物进行J.Org.Chem.，1986， 51，3228-3231介绍的实验步聚。
步骤C：2-苯基-1H-4-咪唑羰基醛(carbaldehyde)
将含有1.6mmol步骤B得到的化合物的3ml无水四氢呋喃溶液于-78℃放置在氩气氛下并添加2.45ml二异丁基氢化铝(1.1M的四氢呋喃溶液)。2.5小时后，再添加2.45ml反应物，反应1小时后，将温度调整到-45℃。然后将1ml甲醇添加到反应混合物中。搅拌20分钟后，将温度上升到-20℃，添加3ml 1N HCl.连续搅拌30分钟，使反应混合物回复到室温。然后用二氯甲烷稀释该溶液，随后用水萃取。然后将有机相在硫酸镁上干燥，随后在减压状态下浓缩，将沉淀物收集起来。滤掉沉淀物，用二氯甲烷清洗并干燥，将所需的产物分离出来。
步骤D：(Z)-α-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮
将溶解于50ml乙醇中的0.05mol步骤C得到的化合物、0.07mol N-叔丁基羟胺盐酸盐和6g碳酸氢钠于60℃在氩气氛下搅拌20小时。然后将反应混合物回复到室温并用300ml二氯甲烷稀释。有机相用水萃取，在硫酸镁上干澡，然后在减压状态下浓缩。残留油快速用乙醚吸收，结晶。通过过滤和在真空中干燥分离出所需产物。
熔点：209-210℃
元素微量分析：
              C   H      N
％计算值      69.11  7.04    17.27
％实测值      68.85  7.04    17.02
实施例2：(Z)-α-[2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-甲基-苯甲醛作为反应物。
熔点：174-176℃
元素微量分析：
          C   H      N
％计算值  70.01  7.44    16.33
％实测值  69.69  7.57    16.03
实施例3：(Z)-α-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
制备A：4-羧基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑
将3.8g 2-(4-甲氧基苯基)-4-三氟甲基咪唑的40ml 2N氢氧化钠溶液于90℃边搅拌边加热1小时。待回复到室温后，用2N盐酸将溶液调整到pH6。滤掉沉淀物，周水冲洗并干燥生成所需的产物。
步骤A1：4-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑
将15mmol O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐、49mmolN，N-二异丙基乙胺和15mmol N-甲氧基甲胺添加到含有13mmol制备A得到的产物的130ml二氯甲烷溶液中。在室温下反应20小时后，反应混合物用水洗涤。然后有机相在硫酸镁上干燥，滤掉并在减压状态下浓缩。随后用乙醚将残留物研制，并将得到的固体滤掉，然后再干燥，使所需的产物分离出来。
步骤B1：2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4羰基醛
在氩气氛围内将0.5g氢化铝锂添加到含有6.1mmol步骤A1得到的产物的50ml四氢呋喃溶液中。在-10℃反应1小时后，添加0.2g氢化铝锂并于0℃搅拌1小时。反应混合物通过添加水然后使用4N氢氧化钠溶液来水解。过滤反应混合物后，在减压状态下浓缩溶液。用硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：9/1)将所需产物分离出来。
步骤C1：(Z)-α-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1中步骤D，使用步骤B1得到的产物作为反应物。
熔点：198-201℃
元素微量分析：
       C    H      N
％计算值65.91  7.01    15.37
％实测值65.65  7.30    14.91
实施例4：(Z)-α-[2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-氯苯甲醛作为反应物。
熔点：212-215℃
实施例5：(Z)-α-[2-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-吡啶羰基醛作为反应物。
熔点：239-241℃
元素微量分析：
        C    H     N
％计算值63.92  6.60    22.93
％实测值63.94  6.58    23.03
实施例6：(Z)-α-[2-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用2-萘醛作为反应物。
熔点：200-202℃
元素微量分析：
        C   H      N
％计算值73.70  6.53    14.32
％实测值73.69  6.79    14.30
实耻例7：(Z)-α-[2-(2-呋喃基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用2-呋喃基羰基醛作为反应物。
熔点：103℃(分解)
实施例8：(Z)-α-[1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤E：1-甲基2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑
在室温将10mmol NaH添加到10mmol实施例1步骤A得到的化合物的15ml甲苯溶液中，然后于15分钟后，再加入用3ml甲苯稀释过的10mmol碘代甲烷。2小时后，反应混合物在减压状态下浓缩，得到在加水之后沉淀的油。过滤使所需的产物分离出来。
步骤F：(Z)-α-[1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤B至D，在步骤B中使用步骤E得到的产物。
实施例9：(Z)-α-[1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基]-N-叔丁基硝酮在合成实施例8化合物中作为副产物得到。
  熔点：155-157℃
元素微量分析：
        C   H      N
％计算值70.01  7.44    16.33
％实测值70.21  7.47    16.40
实施例10：(Z)-α-[2-(3-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用3-噻吩基-羰醛作为反应物。
熔点：197-198℃
元素微量分析：
        C   H      N    S
％计算值57.81  6.06    16.85  12.86
％实测值57.85  6.07    16.42  13.02
实施例11：(Z)-α-[2-(3-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用烟醛作为反应物。
熔点：174-176℃
元素微量分析：
       C    H      N
％计算值63.92  6.60    22.93
％实测值63.27  6.67    22.24
实施例12：(Z)-α-[2-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用2-吡啶羰基醛作为反应物。
  熔点：172-173℃
元素微量分析：
       C    H       N
％计算值63.92  6.60    22.93
％实测值63.74  6.65    22.83
实施例13：(Z)-α-[2-(3-呋喃基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用3-呋喃基-羰醛作为反应物。
熔点：160℃
实施例14：(Z)-α-[2-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-(三氟-甲基)苯甲醛作为反应物。
熔点：226℃
元素微量分析：
        C   H      N
％计算值57.87  5.18    13.50
％实测值57.88  5.12    13.50
实施例15：(Z)-α-[2-(1-萘基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用1-萘基羰醛作为反应物。
熔点：95℃(分解)
实施例16：(Z)-α-[2-(1H-咪唑-4-基)-1H-咪-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用1H-咪唑-4-羰基醛作为反应物。
熔点：220℃
实施例17：(Z)-α-[2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-(氟)-苯甲醛作为反应物。
熔点：192-194℃
元素微量分析：
        C   H      N
％计算值64.35  6.17    16.08
％实测值64.49  6.15    15.88
实施例18：(Z)-α-[2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用2-(氯)-苯甲醛作为反应物。
熔点：132-134℃
元素微量分析:
        C   H    N     Cl
％计算值60.54  5.81  15.13  12.76
％实测值60.63  5.72  15.01  12.77
实施例19：(Z)-α-[2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用3-(氯)-苯甲醛作为反应物。
熔点：181-183℃
元素微量分析：
        C    H     N    Cl
％计算值60.54  5.81    15.13  12.76
％实测值60.52  5.91    14.96  12.90
实施例20：(Z)-α-[2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-基-]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-(硝基)-苯甲醛作为反应物。
熔点：253℃
元素微量分析：
                  C   H      N
％计算值          58.33  5.59    19.43
％实测值          57.95  5.51    18.99
实施例21：(Z)-α-[2-(4-二甲基氨基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-(二甲基氨基)-苯甲醛作为反应物。
熔点：190-192℃
元素微量分析：
       C     H     N
％计算值67.11  7.74    19.56
％实测值66.90  7.78    19.30
实施例22：(Z)-α-[2-(2-噻唑基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用2-(噻唑基)-羰基醛作为反应物。
熔点：170℃
实施例23：(Z)-α-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用(3，4-二甲氧基)苯甲醛作为反应物。
熔点：202-205℃
实施例24：(Z)-α-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用(3，4-亚甲二氧基)苯甲醛作为反应物。
实施例25：(Z)-α-[2-苯乙基-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用3-苯基丙醛作为反应物。
实施例26：(Z)-α-[2-(5-硝基-3-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用2-硝基-噻吩-4-羰基醛作为反应物。
实施例27：(Z)-α-[2-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用5-甲基噻吩-2-羰基醛作为反应物。
实施例28：(Z)-α-[2-(4-甲硫基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-(甲硫基)苯甲醛作为反应物。
实施例29：(Z)-α-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用1-甲基-吡咯-2-羰基醛作为反应物。
实施例30：(Z)-α-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用1-甲基-吲哚-3-羰基醛作为反应物。
实施例31：(Z)-α-[2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基醛作为反应物。
实施例32：(Z)-α-[2-(4-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-甲氧基-1-萘醛作为反应物。
实施例33：(Z)-α-[2-(5-乙基-2-呋喃基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用5-乙基-糠醛作为反应物。
实施例34：(Z)-α-[2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用2，5-二甲-1-苯基吡咯-3-羰基醛作为反应物。
实施例35：(Z)-α-[2-(4-联苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-苯基-苯甲醛作为反应物。
实施例36：(Z)-α-[2-(苯并[b]呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用苯并[b]呋喃-2-羰基醛作为反应物。
实施例37：(Z)-α-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛作为反应物。
实施例38：(Z)-α-[2-(3-喹啉基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用喹啉-3-羰基醛作为反应物。
实施例39：(Z)-α-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用二氢吲哚-3-羰基醛作为反应物。
实施例40：(Z)-α-(4-苯基-1H-咪唑-2-基]-N-叔丁基硝酮
步骤A2：4-苯基-1-三苯基甲基-1H-咪唑
在氩气氛围下，将7.6mmol三苯基甲基氯的150ml二甲基甲酰胺溶液添加到6.9mmol 4-苯基-1H-咪唑的50ml二甲基甲酰胺和10ml三乙胺的溶液中。在室温将溶液搅拌4小时。在添加水后，将得到的沉淀物在乙醚中研磨、过滤、然后再干燥，将得到的产物分离出来。
步骤B2：2-甲酰基-4-苯基-1-三苯基甲基-1H-咪唑
在氩气氛围下，在0℃在250ml无水四氢呋喃中搅拌25.7mmol步骤A2得到的产物，然后慢慢地添加25ml正丁基锂(1.6M的己烷溶液)。反应2小时后，添加8ml二甲基甲酰胺。于室温搅拌2小时后，添加250ml水，然后在减压状态下将四氢呋喃蒸发掉。使用二氯甲烷提取水相，紧接着干燥后浓缩有机相，使得到的油在乙醚中结晶，生产出所需的产物。
步骤C2：(Z)-α-(4-苯基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-2-基)-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1中的步骤D，使用步骤B2中得到的产物作为反应物。
步骤D2：(Z)-α-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-N-叔丁基硝酮
将11.5mol步骤C2得到的产物在60ml含有5ml醋酸的乙醇溶液中在回流下加热。反应5小时后，将反应混合物在减压状态下浓缩，用二氯甲烷溶解，用5％碳酸氢钠溶液冲洗，然后再用水冲洗。在硫酸镁上干燥有机相并在减压状态下浓缩后，用乙醚研磨产生的残留油，使所需的产物以结晶形式分离出来。
熔点：166℃
元素微量分析：
       C    H     N
％计算值69.11  7.04    17.27
％实测值69.07  7.02    17.15
实施例41：(Z)-α-(1-苄基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮
步骤E2：1-苄基-2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑
步骤同实施例8中的步骤E，使用苄基氯作为反应物。
步骤F2：(Z)-α-(1-苄基-2-苯基-1H-咪唑4-基)-N-叔丁基硝酮步骤同实施例8中的步骤F，使用步骤E2中得到的化合物作为反应物。
实施例42：(Z)-α-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-1H-咪唑4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羰基醛作为反应物。
实施例43：(Z)-α-[2-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑4-基]-N-叔丁基硝酮
步骤同实施例1步骤A至D，在步骤A中使用2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羰基醛作为反应物。
本发明化合物的药理学研究
实施例44：使用L-高半胱氨酸进行细胞毒性试验
本试验是通过测定它们对抗由鼠科动物HT 22海马细胞暴露于L-高半胱氨酸而引起的细胞毒性的能力而在体外评价试验化合物的神经保护性能(Neuron.2，1989，1547-1558)。
在研究的“抗氧化”剂7种浓度(5，10，25，50，75，100和200μM)存在下预先在培养基中孵育鼠科动物HT 22海马细胞24小时。然后在抗氧化剂存在下或不存在下将细胞培养物暴露在2mM L-高半胱氨酸中24小时。用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑溴化物还原方法评价细胞毒性(Immunol.Methods，1983，65，55-63)。结果表示成PC50，代表与抗氧化剂不存在下细胞培养物中测量的细胞毒性相比较50％保护的浓度。在该试验中，实施例1中的化合物具有的PC50值是88μM。
实施例45：致死率试验
该试验是通过测量试验化合物对抗由能引起编程性细胞死亡型神经变性的氧化剂叔丁基氢过氧化物在小鼠的大脑室内投药而引起的致死率的能力而在体内测定神经保护性能(Free Radical Biol.Med.，1993， 15，195-202和Mol.Chem.Neuropathol，1991， 26，95-106)。
叔丁基氢过氧化物(1μl 70％溶液)的大脑室内投药在雄性NMRI小鼠(30-35g)中发生了的致死率。在叔丁基氢过氧化物给药后2小时测定致死率，致死率用与投予研究的“抗氧化”剂载体的动物致死率相比较的保护百分比表示。在叔丁基氢过氧化物给药之前，后者通过腹膜内途径以30分钟150mg/kg的剂量给药。在该试验中，实施例1中的化合物提供了80％的保护。
实施例46：抗氧化剂在体温上的疗效评价
在文献中介绍的所有抗氧化化合物在引起低体温的剂量下都是神经保护剂，这在给药时就构成了缺陷。
以150mg/kg的剂量通过腹膜内途径给予待研究的抗氧化剂后，在30、60、90和120分钟使用直肠探针测量成年雄性NMRI小鼠(25-30g)的体温。结果用在处理过的动物上测量的体温与只接受研究的抗氧化剂载体(20ml/kg)的对照动物体温比较的平均最大差值表示。在该试验中，实施例1中的化合物未引起有关的低体温，结果对该类化合物而言特别出乎意料并且引人关注。
实施例47：在大鼠中暂时球形大脑缺血试验
该试验是评价试验化合物的神经保护(抗-局部缺血)性能。它是根据Pulsinelli和Brierley介绍的方法进行的(Stroke，10，1979，267-272)。
体重280-320g的成年雄性Wistar大鼠用戊巴比妥(60mg/kg i.p.)麻醉。用烙术将两个椎动脉永久闭合，在2个公共颈动脉周围放上无创伤夹钳。第二天，在清醒的大鼠身上通过夹紧颈动脉夹钳10分钟来导致暂时球形大脑缺血。夹紧颈动脉导致动物马上丧失正位反射，并且持续到局部缺血的整个阶段。在夹紧颈动脉之前，使用适当的溶剂(2ml/kg)将研究的产物经腹膜内途径给药30分钟。只是将研究产物的溶剂供给对照动物。局部缺血后七天，杀死动物，将大脑移去并在-30℃下储存。在冷冻状态下取得大脑额切片(7μM)并用曙红-苏木精着色。在光学显微镜下通过神经元计数来测定由局部缺血引发的海马神经元(CA1层)的神经变性。测量的参数是用非-局部缺血的对照动物测定参数的百分比来表示的存活神经元数目。
以100mg/kg i.p.的剂量，叔丁基苯基硝酮使局部缺血动物的海马神经元的死亡减少到原来的1/2.3.
以7mg/kg i.p.的剂量，实施例14的化合物使局部缺血动物的海马神经元的死亡减少到原来的1/3。
实施例48：药物组合物
制备1000片(每片含有20mg活性成分)的配方
实施例1化合物…………………………     20g
羟基丙基纤维素…………………………    3g
聚乙烯吡咯烷酮…………………………    3g
小麦淀粉………………………………      10g
乳糖…………………………………        100g
硬脂酸镁………………………………       3g

Claims (12)

1.式(I)化合物：
其中：
W代表芳基；芳基-(C1-C6)烷基其中烷基部分可以是直链或支链；杂芳基；或杂芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，
R1代表直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)链烯基；直链或支链(C2-C6)炔基;芳基;环烷基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；或环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链，
R2代表氢原子；直链或支链(C1-C6)烷基；芳基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；环烷基；环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；杂环烷基；杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；杂芳基；杂芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；直链或支链(C1-C6)酰基；直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基-(C1-C6)烷基磺酰基，其中烷基部分可以是直链或支链；或直链或支链(C2-C6)链烯基，
所述的环烷基为饱和的或非芳香不饱和的含有3-10个碳原子的单环或双环基团，这些基团的每一个都可以被一个或多个相同的或不同的取代基取代。所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、氨基、其中氨基本身可以选择性地被一个或两个相同的或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基，
所述的杂环烷基为其中有一个、两个或三个碳原子被相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子取代的环烷基，
所述的芳基为苯基、萘基、茚基、四氢萘基、二氢萘基或二氢茚基，每一个基团都可以选择性地被一个或多个相同或不同的基团Q取代。Q为卤原子或下述基团之一：羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、杂芳基，当Q代表芳基或杂芳基时，那么所说的芳基或所说的杂芳基不可能被另一个芳基或杂芳基取代、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链三卤-(C1-C6)烷基、直链或支链三卤-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)烷羰氧基、选择性地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链羟-(C1-C6)烷基；直链或支链烷氧基-(C1-C6)烷基；氨基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链；以及一或二烷氨基烷基，其中每个烷基部分可以是直链或支链且含有1-6个碳原子、巯基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、氨基羰基，其中的氨基部分可选择性地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代、直链或支链(C1-C6)烷羰基氨基、羟基磺酰基、直链或支链(C1-C6)烷磺酰基或芳磺酰基，
所述的杂芳基为包含一个、两个或三个相同或不同杂原子的带5-12个环原子的单环或双环芳基，其中杂原子选自氧、氮和硫，杂芳基可以选择性地被一个或多个相同或不同的具有上述定义的Q基团取代，并且当杂芳基是双环时，一个环可能被部分氢化，
它们的异构体，及其与药物可接受的酸或碱的加成盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于W连接到咪唑环的2位上，它们的异构体及其与药物可接受的酸或碱的加成盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于取代的氮羰基基团( )连接到咪唑环的2位上，它们的异构体及其与药物可按受的酸或碱的加成盐。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1代表直链或支链(C1-C6)烷基，它们的异构体及其与药物可接受的酸或碱的加成盐。
5.根据权利要求1或权利要求4的式(I)化合物，其特征在于R1代表叔丁基，它们的异构体及其与药物可接受的酸或碱的加成盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于W代表芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基的定义同权利要求1，它们的异构体及其与药物可接受的酸或碱的加成盐。
7.根据权利要求1或权利要求6的式(I)化合物，其特征在于W代表未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的吡咯基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的喹啉基或者未取代或取代的吲哚基，所述取代基的定义同权利要求1中的基团Q，它们的异构体及其与药物可接受的酸或碱的加成盐。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R2代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，它们的异构体及其与药物可接受的酸或碱的加成盐。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，它是(Z)-α-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-N-叔丁基硝酮。
10.制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为起始物：
Figure C9911121400041
其中W的定义同权利要求1中式(I)，R′代表氢原子或三氟甲基，
当W连接到咪唑环的4位上并且R′代表氢原子时，在对甲苯磺酸存在下将式(II)化合物用原甲酸乙酯处理生成式(III)化合物：
其中W的定义同权利要求1中式(I)，
在强碱存在下，用二甲基甲酰胺处理式(III)化合物，紧接着酸解以生成式(IV)化合物：
Figure C9911121400051
其中W的定义同权利要求1中式(I)，
将该式(IV)化合物
*用取代的式(V)羟胺来处理：
        HO-NH-R1    (V)
其中R1的定义同权利要求1中式(I)，
生成式(I/a)化合物，为式(I)化合物的一种特例：
其中W和R1的定义同权利要求1中式(I)，
*或者，任选地，依照有机合成的常规条件用亲电子试剂处理以生成式(IV/A)和(IV/B)化合物：
Figure C9911121400053
其中W的定义同权利要求1中式(I)并且的R′2除了不可能代表氢原子以外具有与权利要求1中式(I)中R2相同的定义，
任选地，根据分离和纯化的常规方法分离和/或纯化式(IV/A)和式(IV/B)化合物，然后经受上文中定义的式(V)化合物的作用以分别生成式(I/b)和(I/c)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C9911121400061
其中R1、R′2和W同上文中的定义，
·或者，当W连接到咪唑环的2位上并且R′代表三氟甲基时，将式(II)化合物：
或者用氢氧化铵处理然后进行水解，或者用氢氧化钠处理然后进行N-甲氧基-N-甲胺加成步骤紧接着是还原反应，来生成式(VI)化合物：
Figure C9911121400063
其中W的定义同权利要求1中式(I)，
该式(VI)化合物经受上文定义的式(V)化合物的作用生成式(I/d)化合物，
为式(I)化合物的一种特例：
Figure C9911121400064
其中R1和W的定义同权利要求1中式(I)，
或者，任选地，将式(VI)化合物依照常规的有机合成条件用亲电子试剂处理生成式(VI/A)和(VI/B)化合物：
Figure C9911121400071
其中W和R′2同上文中的定义，
根据分离和纯化的常规方法分离和/或纯化式(IV/A)和式(IV/B)化合物，然后经受式(V)化合物的作用以分别生成式(I/e)和(I/f)化合物，为式(I)化合物的
特例：
其中R1、R′2和W同上文中的定义，
构成本发明化合物的全部的式(I/a)至(I/f)化合物，任选地，根据常规的纯化技术将其纯化，任选地，根据常规的分离技术将其分离成不同的异构体，任选地，用药物上可接受的酸或碱将其转化成加成盐。
11.包含至少一种根据权利要求1至9中任何一项所述的式(I)化合物作为活性成分的药物组合物，该药物组合物还可以含有一种或多种药物上可接受的、惰性的、无毒赋型剂或载体。
12.权利要求1至9中任何一项所述的化合物用于制备治疗与大脑老化或神经变性紊乱有关的认知病症和/或治疗急性和进行性神经变性紊乱的抗氧化剂的用途。
CNB991112148A 1998-06-26 1999-06-25 新的硝酮化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物 Expired - Fee Related CN1153766C (zh)

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