NO312722B1 - Nye nitrogenforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye nitrogenforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO312722B1
NO312722B1 NO19993122A NO993122A NO312722B1 NO 312722 B1 NO312722 B1 NO 312722B1 NO 19993122 A NO19993122 A NO 19993122A NO 993122 A NO993122 A NO 993122A NO 312722 B1 NO312722 B1 NO 312722B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
compound
give
branched
Prior art date
Application number
NO19993122A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993122L (no
NO993122D0 (no
Inventor
Solo Goldstein
Alain Dhainaut
Andre Tizot
Brian Lockhart
Pierre Lestage
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO993122D0 publication Critical patent/NO993122D0/no
Publication of NO993122L publication Critical patent/NO993122L/no
Publication of NO312722B1 publication Critical patent/NO312722B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye nitronforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Disse nye forbindelser er antioksidanter, feller for reak-tive oksygenerte spesier, som er i stand til å bekjempe "oksydasjonsstress" i det cerebrale område.
I henhold til Hartmans friradikalteori for aldring skaper suksessive oksydasjonsangrep "oksydasjonsstress"-betingelser, det vil si skaper en ubalanse mellom beskyttelses-systemene til fordel for pro-oksidantene.
Slike angrep resulterer i tallrike molekylære modifika-sjoner, spesielt for polyumettede membranlipider, proteiner og nukleinsyrer. Humane og animalske organismer besitter forskjellige forsvarsmekanismer som virker i synergi. Disse mekanismer er av en enzymatisk natur (superoksiddismutase, katalase, glutatinonperoksidase) eller av en ikke-enzymatisk natur (slik som vitamin E og C, som muliggjør fysio-logisk kontroll av friradikalaktivitet) . Med alderen blir imidlertid denne beskyttelse mindre effektiv, for ikke å si inéffektiv, spesielt som et resultat av den oksidative in-aktivitet av et stort antall enzymer inklusive de involvert i slike forsvarsmekanismer. For noen forstyrrelser forbundet med aldring, slik som aterosklerose, katarakt, ikke-insulinavhengig diabetes, cancer eller kroniske nevrodegenerative forstyrrelser, har følgelig tallrike studier vært i stand til å demonstrere at slike tilstander er forbundet med disse "oksydasjonsstress"-tilstander.
Sentralnervesystemet er spesielt sensitivt for "oksydasjonsstress" på grunn av dets høye oksygenforbruk, de rela-tivt lave nivåer av dets anti-oksidasjonsforsvar og det høye jerninnholdet i noen cerebralområder. Dette forklarer hvorfor "oksydasjonsstress" kan være en av de hovedetio-logiske faktorer for cerebral aldring, samt for kronisk nevrodegenerative forstyrrelser, spesielt Alzheimers sykdom og nevrodegenerasjon av basalganglia.
Forskjellige friradikalfangere som virker som anti-oksida-sjonsmidler har blitt beskrevet i litteraturen. Dette gjel-der mer spesielt forbindelsene beskrevet i patentsøknad WO 92/22290.
I tillegg til det faktum at forbindelsen av den forliggende oppfinnelse er nye, har de vist seg å være mer kraftfulle antioksidanter enn de beskrevet i litteraturen og å være ikke-toksiske. Avanserte teoretiske HOMO/LUMO-beregninger demonstrerer disse produktenes karakteristikker uttrykket i deres effektivitet til å fange friradikaler som enten er karbonerte (LUMO lav) eller oksygenerte (HOMO høy). Disse karakteristiske egenskaper gjør således forbindelsene av oppfinnelsen potensielle for anvendelse i behandling og forhindring av patologier som på den ene side er forbundet med aldring, spesielt cerebral aldring, og på den annen side resulterer fra oksydasjonsstress.
Forbindelsene av oppfinnelsen utgjør følgelig terapeutiske midler hvilke kan anvendes som antioksydasjonsmidler og som er i stand til å bekjempe kognitive forstyrrelser forbundet med cerebral aldring eller nevrodegenerative forstyrrelser, og også for å bekjempe nevrondød, ikke bare forbundet med akutte nevrodegenerative forstyrrelser slik som f .eks. iskemi og epilepsi, men også ved progressive nevrodegenerative forstyrrelser, slik som for eksempel Alzheimers sykdom, Picks sykdom eller nevrodegenerasjon av basalganglia.
Mer spesielt er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) :
hvor:
W representerer en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (C^-CJ alkyl, lineær eller forgrenet (Cx-C6)alkoksy, halogen, CF3, OCF3, N02, di-(Ci-Cg) alkylamino hvor hver alkylenhet kan være lineær eller forgrenet, (Ci-Cg)alkylsulfonyl hvor alkylenheten kan være lineær eller forgrenet, og (Cx-C2) alkylendioksy eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, eller W representerer en naftyl-, pyridyl-, furyl-, tienyl-, imidazol- eller tiazolyl-gruppe,
Rx representerer en lineær eller forgrenet ( Cx- C6) -alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe,
R2 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller
forgrenet ( C^C^ alkylgruppe,
deres isomere, og også addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre og kamfersyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kalium-hydroksid, trietylamin, tert-butylamin etc.
"Cykloalkyl" skal forståes å bety en mono- eller bicyklisk gruppe som er mettet eller umettet, men ikke er aromatisk og som inneholder fra 3 til 10 karbonatomer.
I henhold til en spesielt fordelaktig variant er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen de hvor gruppen W er bundet i 2-stillingen på imidazolringen.
I henhold til en annen variant av oppfinnelsen er de foretrukne forbindelser de hvor den substituerte nitrongruppe
er bundet i 2-stillingen på imidazolringen.
Foretrukne Ri-substituenter i henhold til oppfinnelsen er lineære eller forgrenede ( C^- C^ alkylgrupper. Spesielt fordelaktig er den foretrukne R^substituent tert-butyl-gruppen.
Den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er (Z)-a-(2-fenyl-lff-imidazol-4-yl) -N-fcert-butylnitron.
Isomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk aksep-tabel syre eller base av de foretrukkede forbindelser danner en integrert del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med formelen (I), hvilken er karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):
-hvor W er som definert for formel (I) og R' representerer et hydrogenatom eller en trifluormetylgruppe, • forbindelsen med formel (II), når W er bundet i 4-stillingen på imidazolringen og R<1> representerer et hydrogenatom, behandles med etylortoformat i nærvær av para-toluenesulfonsyre for å gi en forbindelse med
formelen (III):
hvor W er som definert i formel (I),
.forbindelsen med formel (III) behandles i nærvær av en sterk base med dimetylformamid, dette følges av sur hydrolyse, for å gi en forbindelse med formel (IV):
hvor W er som definert for formel (I) , forbindelsen med formel (IV)
♦behandles med et substituerte hydroksylamin med formel
(V) :
hvor Rx er som definert i formel (I) ,
for å gi forbindelsene med formel (I/a) , et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor W og Rx er som definert i formel (I),
♦eller behandles, hvis ønsket, med et elektrofilt reagens i overensstemmelse med de konvensjonelle betingelser for organisk syntese for å gi forbindelsene med formlene (IV/A) og (IV/B):
hvor W er som definert i (I) og R'2 har den samme betydning som R2 i formel (I) , unntatt at R'j ikke kan representere et hydrogenatom,
forbindelsene med formlene (IV/A) og (IV/B) separeres og/eller renses, hvis ønsket, i henhold til konvensjonelle
fremgangsmåter for separasjon og rensing, og underkastes deretter virkningen av en forbindelse med formel (V), som definert tidligere, for å gi henholdsvis forbindelsene med formelene (l/b) og (l/c), spesielle tilfeller av forbindelsene med formelen (I):
hvor Rx R<1>2 og W er som definert tidligere,
• eller forbindelsen med formel (II), når W er bundet i 2-stillingen på imidazolringen og R' representerer en trifluormetylgruppe:
enten behandles med ammoniumhydroksid og deretter underkastes hydrolyse, eller behandles med natriumhydroksid og deretter underkastes et N-metoksy-N-metylaminaddisjonstrinn etterfulgt av en konvensjonell reduksjonsreaksjon,
for å gi forbindelsene med formel (VI):
hvor W er som definert for formel (I) ,
forbindelsene med formel (VI) underkastes virkningen av en forbindelse med formel (V) , som definert tidligere, for å gi forbindelsene med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindlsene med formel (I):
hvor Rx og W er som definert i formel (I) ,
eller forbindelsene med formel (IV), hvis ønsket, behandles med et elektrofilt reagens, i overenstemmelse med de konvensjonelle betingelser for organisk syntese, for å gi forbindelsene med formel (IV/A) og (IV/B):
hvor W og R'2 er som definert tidligere,
forbindelsene med formlene (VI/A) og (VI/B) separeres og eller renses i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter for separasjon og rensing, og deretter underkastes virkningen av en forbindelse med formel (V) for å gi, henholdsvis forbindelsene med formlene (l/e) og (l/f), spesielle tilfeller av forbindelsene med formel (I):
hvor Rlf R'2 og W er som definert tidligere,
forbindelsene med formelene (I/a) til (I/f) utgjør totali-teten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke forbindelser renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjons teknikk, og konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formlene (II) og (IV) er enten kommer-sielle forbindelser eller oppnås i henhold til kjente fremgangsmåter i organisk syntese, slik som de beskrevet i artiklene J". Med. Chem 1975, 18, 895, J. Org. Chem. 1986, 51, 3228 og Tetrahedron. Lett., 1981, 3815.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en av forbindelsene med formel (I) , dens optiske isomerer eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytiske akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller sub-kutan), per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingual, okkular eller resperasjonsadministrasjon, og spesielt tabletter eller drasjeer, sublinguale tabletter, poser, gelatinkapsler, sugetabletter, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye eller nesedråper etc.
Doseringen anvendt varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, forstyrrelsens natur og alvorlighet, og andre behandlinger pasienten kan motta, og strekker seg fra 10 mg til 500 mg i en eller flere admi-nistrasjoner per dag.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnnelsen, men be-grenser den på ingen måte.
Startmaterialene anvendt er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente prosedyrer.
Eksempel 1; (Z) -a- (2-Fenyl-1J?-imidazol-4-yl) N-tert-butylnitron
Trinn A: 2 - Fenyl - 4- trifluormetyl- 1E- imidazol
Prosedyren er i overensstemmelse med operasjonsbetingelsene beskrevet i J. Med. Chem., 1975, 18, 895-900 ved å bruke benzaldehyd som substrat.
Trinn B: 2 - Fenyl - 4 - cyano- lH- imidazol
Forbindelsen erholdt i trinn A underkastes den eksperimen-telle protokoll beskrevet i J. Org. Chem.,1986, 51, 3228-3231.
Trinn C: 2- Fenyl - 1E- 4- imidiazolkarbaldehyd
En løsning inneholdende 1,6 mmol av forbindelsen erholdt i trinn B i 3 ml vannfri tetrahydrofuran plasseres under en argona tmos f ære ved -78°C og 2,45 ml diisobutylaluminium-hydrid (1,1 M i tetrahydrofuran) tilsettes. Etter 2,5 timer tilsettes igjen 2,4 5 ml reagens og etter reaksjon i 1 time justeres temperaturen til -45°C. 1 ml metanol tilsettes deretter til reaksjonsblandingen. Etter omrøring i 20 minutter økes temperaturen til -20°C og 3 ml IN HC1 tilsettes. Omrøringen fortsetter i 3 0 minutter mens reaksjonsblandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur. Løsningen fortynnes deretter med diklormetan og ekstaheres deretter med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk som muliggjør at et presipitat blir samlet. Presipitatet filtreres fra, vaskes med diklormetan og tørkes, og muliggjør isoleringen av det forventede produkt.
Trinn D: ( Z) - a- ( 2- Fenyl- 1H- imidazol- 4- yl) - N- tert-butylnitron
0,05 mol av forbindelsen erholdt i trinn C, 0,07 mol N-tert-butylhydroksylamin-hydroklorid og 6 g natriumhydro-genkarbonat oppløst i 50 ml etanol omrøres ved 60 °C under en argonatmosfære i 20 timer. Reaksjonsblandingen bringes deretter til omgivelsestemperatur og fortynnes med 300 ml diklormetan. Den organiske fase ekstraheres med vann, tør-kes og magnesiumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Residualoljen hurtig tatt opp i etyleter krystalliserer. Det forventede produkt isoleres ved filtrering og tørkes in vacuo.
Smeltepunkt: 209-210°C
Element mikroanalyse :
Eksempel 2; (Z)-a-[2-(4-Metylfenyl)- 1H-imidazol-4-yl]-N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 4-metyl-benzaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 174- 176°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 3: (Z) -a- [2- (4-Me toks fenyl) -lH-imidazol-4-yl] -Il-tert:-bu ty lnitr on
Fremstilling A: 4- Karboksy- 2- ( 4- me toks fenyl) - 1H- imidazol
En løsning av 3,8 g 2-(4-metoksyfenyl)-4-trifluormetyl-imidazol i 40 ml 2N natriumhydroksid varmes ved 90°C i en time med omrøring. Etter retur til omgivelsestemperatur, justeres løsningen til pH 6 ved å bruke 2N saltsyre. Presipitatet filtreres fra, vaskes med vann og tørkes for å gi det forventede produkt.
Trinn Al: 4- ( Metyl - N- metoksaminokarbonyl) - 2- ( 4-me toks fenyl) - 1H- imidazol 15 mmol 0-bensotriazol-l-yl-N,N,N' ,N' - te trame tyluronium-tetrafluorborat, 49 mmol N,N-diisopropyletylamin og 15 mmol N-metoksymetylamin tilsettes til en løsning inneholdende 13 mmol av produktet erholdt i fremstilling Ai 13 0 ml diklormetan. Etter reaksjon i 20 timer ved omgivelsestemperatur vaskes reaksjonsblandingen med vann. Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet tritureres deretter i eter og det faste stoffet filtreres fra og tørkes deretter og muliggjør isoleringen av det forventede produkt.
Trinn Bl: 2- ( 4- Metoksfenyl) - 1H- imidazol- 4- karbaldehyd
0,5 g litiumaluminiumhydrid tilsettes under en argonatmosfære til en løsning inneholdende 6,1 mmol av produktet erholdt i trinn Al i 50 ml tetrahydrofuran. Etter en times reaksjon ved -10°C tilsettes 0,2 g litiumaluminiumhydrid og omrøringen utføres i en time ved 0°C. Reaksjonsblandingen
hydrolyseres deretter ved tilsetting av vann og deretter ved å bruke en 4N natriumhydroksidløsning. Etter filtrering av reaksjonsblandingen konsentreres løsningen under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/ metanol: 9/1) muliggjør isoleringen av det forventede produktet.
Trinn Cl; (Z)-a-[2-(4-Metoksfenyl)-lH-imidazol-4-yl] -
N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i trinn D i eksempel 1, ved å bruke produktet erholdt i trinn Bl som substrat.
Smeltepunkt: 198- 201°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 4; (Z) -a- [2- (4-klorfenyl) imidazol-4-yl] -li-ter t-bu ty lni tron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 4-klor-benzaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 212- 215°C
Eksempel 5; (Z)-a-[2-(4-P<y>rid<y>l)- 1H-imidazol-4-yl]-N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 4-pyridinkarbaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 239- 241°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 6; (Z)-a-[2-(2-Naftyl)-lff-imidazol-4-yl]-N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 2-naftadehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 200- 202°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 7; (Z)-a-[2- (2-Furyl)- 1H-imidazol-4-yl] -N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 2-furyl-karbaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 103°C ( dekomponering)
Eksempel 8: (Z) -a- [l-Metyl-2-fenyl-lff-imidazol-4-yl] -N-tert-butylnitron
Trinn E: 1 - Metyl - 2- fenyl - 4- tri fluormetyl - 1E- imidazol
Det tilsettes ved omgivelsestemperatur 10 mmol NaH og deretter, etter 15 minutter, 10 mmol metyliodid fortynnet med 3 ml toluen til en løsning av 10 mmol av forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 1 i 15 ml toulen. Etter 2 timer konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, og muliggjør erholdelsen av en olje hvilken presipi-terer ved tilsetting av vann. Filtrering muliggjør iso-lering av det forventede produkt.
Trinn F: ( Z) - a- [ l- Metyl- 2 - fenyl- 1E- imidazol- 4- yl] - N-tert- butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn B til D, ved å bruke produktet erholdt i trinn E i trinn B.
Eksempel 9; (Z) -a- [l-Metyl-2-fenyl-1JJ-imidazol-5-yl] -N-tert-bu tylni tron
Produktet erholdes som et ko-produkt i syntesen av forbindelsen i eksempel 8.
Smeltepunkt: 155- 157°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 10; (Z) -a- [2- (3-Tienyl) imidazol-4-yl] -N- tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 3-tienyl-karbaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 197- 198°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 11; (Z) -a- [2- (3-Pyridyl) -lff-imidazol-4-yl] -N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke nikotinaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 174- 176°C
~ Element mikroanalyse:
Eksempel 12; (Z) -a- [2- (2-Pyridyl) imidazol-4-yl] -N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eeksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 2-pyridin-karbaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 172- 173°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 13; (Z)-a-[2-(3-Furyl)- 1H-imidazol-4-yl]-N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 3- furyl-karbaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 160°C
Eksempel 14; (Z)-a-[2-(4-Trifluormetylfenyl)-1JT- imidazol-4-yl]-N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 4- (trifluormetyl)benzaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 226°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 15; (Z)-a-[2-(1-Naftyl)-1H-imidazol-4-yl] -N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 1-naftylkarbaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 95° C ( dekomponering)
Eksempel 16; (Z)-a-[2-( 1H-Imidazol-4-<y>l)-1H-imidazol-4-yl]-N- tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 1H-imidazol-4-karbaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 220°C
Eksempel 171 (Z) -a- [2- (4-Fluorfenyl) -lJI-imidazol-4-yl] -N-tert-butylni tron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 4-(fluor)benzaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 192- 194°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 18: (Z)-a-[2-(2-Klorfenyl) -lH-imidazol-4-yl]-N-tert-bu tylni tron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 2-(klor)benzaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 132- 134°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 19: (Z) -a- [2- (3-Klorfenyl) -lH-imidazol-4-yl] -N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 3-(klor)benzaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 181- 183°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 20: (Z) -a- [2- (4-Nitrofenyl) -1H-imidazol-4-yl] -li-ter t-bu tylni tron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 4-(nitro) benzaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 253°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 21; (Z) -a- [2- (4-Nitrof enyl) -1H-imidazol-4-yl] -N-t er t-butylni tron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 4-(dimetylamino)benzaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 190- 192°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 22; (Z) -a- [2- (2-Tiazolyl) -lff-imidazol-4-yl] -Il-tert-bu ty lnitr on
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å 2-(tiazolyl) karbaldehyd bruke som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 170°C
Eksempel 23: (Z)-a- [2-(3,4-Dimetoksyfenyl)-lH-imidazol-4-yl]-N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke (3,4-dimetoksy)benzaldehyd som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 202- 205°C
Eksempel 24; (Z) -a- [2- (3,4-Metylendioksyfenyl) -1H-imidazol-4-yl] -N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke (3 , 4-metylendiosy) benzaldehyd. som substrat i trinn A. Smeltepunkt: 195- 197°C
Element mikroanalyse:
Eksempel 40: (Z)-a-(4-Fenyl- 1E-imidazol-2-yl) -N-tert-butylnitron
Trinn A2 : 4- Fenyl- 1- tri f enylmetyl - 1E- imidazol
7,6 mmol trifenylmetylklorid i 150 ml dimetylformamid tilsettes, under en argonatmosfære, til en løsning av 6,9 mmol 4-fenyl-1H-imidazol i 50 ml dimetylformamid og 10 ml trietylamin. Løsningen omrøres i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Etter tilsettingen av vann tritureres det erholdte presipitat i etyleter, filtreres og tørkes deretter for å muliggjøre isoleringen av det oppnådde produkt.
Trinn B2: 2- Formyl- 4- fenyl- l- tr i f enylmetyl- 1E- imidazol
25,7 mmol av produktet erholdt i trinn A2 omrøres ved 0°C i 250 ml vannfri tetrahydrofuran, under en argonatmosfære, og deretter tilsettes langsomt 25 ml n-butyllitium (1,6 M i
heksan). Etter reaksjon i 2 timer tilsettes 8 ml dimetylformamid. Etter omrøring i 2 timer i omgivelsestemperatur tilsettes 250 ml vann og deretter dampes tetrahydrofuranen av under redusert trykk. Ekstraksjon av den vandige fase ved å bruke diklormetan, etterfulgt av konsentrering, tør-king av den organiske fase, muliggjør oppnåelsen av en olje som krystalliserer i etyleter og gir det forventede produkt.
trinn C2: ( Z) - a- ( 4- Fenyl- 1- tri fenylmetyl- 1E- imidazol -
2- yl) - N- tert- butylnitron
Prosedyren er som i trinn D i eksempel 1, ved å bruke produktet erholdt i trinn B2 som substrat.
trinn D2: ( Z)- a-( 4- Fenyl- lH- imidazol- 2- yl) - N- tert-butylnitron
11,5 mol av produktet erholdt i trinn C2 varmes ved refluks i 60 ml etanolløsning inneholdende 5 ml eddiksyre. Etter reaksjon i 5 timer konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, taes opp i diklormetan, vaskes med en 5% natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter med vann. Etter tørking av den organiske fase over magnesiumsulf at og konsentrering under redusert trykk, tritureres den resulter-ende restolje i etyleter og muliggjør det forventede produkt å bli isolert i krystallinsk form.
Smeltepunkt.- 166° C
Element mikroanalyse:
Eksempel 42; (Z) -a- [2- (2,3-Dihydro-l,4-benzodioksin-6-yl) -
lH-imidazol-4-yl]-N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioksin-6-karbaldehyd som substrat i trinn A.
Eksempel 43: (Z)-a-[2-(2,2-Difluor-1,3-benzodioksol-5-yl)-lH-imidazol-4-yl]-N-tert-butylnitron
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke 2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-karbaldehyd som substrat i trinn A.
Farmakologisk studie
av forbindelsene av oppfinnelsen
Eksempel 44: Cytotoksisitetstest ved å bruke L-homocystein
Denne testen muliggjør in vi tro-evalueringen av de nevroprotektive egenskaper til testforbindelsene ved å bestemme deres kapasitet til å bekjempe cytotoksisiteten forårsaket av eksponeringen av murine HT 22 hippocampalceller for L-homocystein ( Neuron. 2, 1989,1547-1558).
Murine HT 22 hippocampalceller i kultur preinkuberes i 24 timer i nærvær av syv konsentrasjoner (5, 10, 25, 50, 75, 100 og 200 fiM) av det studerte "antioksydasjons" middel. Cellekulturene eksponeres deretter i 24 timer for 2 mM L-homocystein i nærvær eller fravær av antioksydasjonsmidler. Cytotoksisiteten evalueres ved 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2, 5-dif enyl -tet razoliumbromid-reduks jonsmetoden ( Immunol. Methods, 1983, 6J5, 55-63) . Resultatene uttrykkes som PCS0, konsentrasjonen som representerer 50% beskyttelse sammenlignet med cytotoksisiteten målt i cellekulturene i fravær av antioksidasjonsmidler. I denne test har forbindelsen fra eksempel 1 en PCS0 på 88 /xM.
Eksempel 45: Letalitetstest
Denne test muliggjør in vivo-bestemmelsen av de nevroprotektive egenskaper av testf orbindelsene ved å måle deres kapasitet til å bekjempe letaliteten indusert i mus ved den intracerebroventrikulære administrasjon av tert-betylhydroperoksid, et oksydasjonsmiddel som er i stand til å forår-sake nevrodegenerasjon av den apoptotiske type ( Free Radical Biol. Med., 1993, 1J5, 195-202 og Mol. Chem. Neuro-pathol., 1991, 26, 95-106.
Intracerebroventrikulær administrasjon av tert-butylhydro-peroksid (1/iM av en 70% løsning) induserer letalitet i NMRI-hannmus (30-35 g). Letaliteten måles to timer etter administrasjonen av tert-betylhydroperoksid og uttrykkes som en prosent av beskyttelse sammenlignet med letaliteten hos dyrene som har blitt gitt bæreren til det studerte antioksidasjonsmiddel. Sistnevnte administreres ved den intraper i tonale rute i en dose på 150 mg/kg 3 0 minutter før administrasjonen av tert-betylhydroperoksid. I denne testen frembringer forbindelsen fra eksempel 1 80% beskyttelse.
Eksempel 46: Evaluering av antioksydasjonsmidlenes effekt
på kroppstemperatur
Alle antioksidasjonsforbindelsene beskrevet i litteraturen er nevroprotektorer ved doser som forårsaker hypotermi, hvilket utgjør en ulempe når de administreres.
Kroppstemperaturen i voksne NMRI-hannmus (25-30 g) måles ved å bruke en rektal sonde 30, 60, 90 og 120 minutter etter administrasjonen ved den intraperitonale rute av antioksydasjonsmidlene studert i en dose på 150 mg/kg. Resultatene uttrykkes som den gjennomsnittlige maksimums-differanse i temperatur bestemt i de behandlede dyr sammenlignet med kont roi ldyrene, som bare har mottatt bæreren (20 ml/kg) til det studerte antioksidasjonsmiddel. I denne test induseres ikke forbindelsen fra eksempel 1 assosiert hypotermi, et resultat som er spesielt overraskende og interes-sant for denne forbindelseskategori.
Eksempel 47: Kortvarig global cerebral iskemitest i rotte
Denne test muliggjør evaluering av de nevroprotektive (anti-iskemiske) egenskaper av testforbindelsene. Den ble utført i henhold til fremgangsmåten til Pulsinelli og Brierley (Stroke, 10, 1979, 267-272).
Voksne Wistar-hannrotter som veier 280-320 g anesteseres med pentobarbital (60 mg/kg i.p.). De to vertebrale arte-rier okkluderes permanent ved kauterisasjon og atraumatiske klemmer plasseres rundt de to vanlige karotidene. Neste dag induseres kortvarig global iskemi i den bevisste rotte ved å skru til karotidklemmene i 10 minutter. Klemmingen av karotidene resulterer i tap av opprettingsrefleksen til dyrene i minuttet som følger klemmingen og i hele varig-heten av iskemien. Produktene studert administreres ved den intraperetonale rute 30 minutter før karotidene klemmes, ved å bruke det hensiktsmessige løsemiddel (2 ml/kg). Kontroildyrene gis bare de studerte produkters løsemiddel. Syv dager etter iskemien avlives dyrene og hjernene fjernes og lagres ved -30°C. Frontalhjerneseksjoner (7 /xM) taes i den frosne tilstand og farges med eosin-hematoksylin. Nevrodegenerasjonen av hippocampalnevronene (lag CA1) indusert ved iskemien måles ved en nevrontelling under et optisk mikroskop. Den målte parameter er antallet levedyk-tige nevroner uttrykket som en prosent av det bestemt i de ikke-iskemiske kontrolldyr.
Ved en dose på 100 mg/kg i.p. reduserer tert-butylfenyl-nitron hippocampal nevrondød i de iskemiserte dyr med en faktor på 2,3.
Ved en dose på 75 mg/kg i.p. reduserer forbindelsen fra eksempel 14 hippocampal nevrondød i de iskemiserte dyr med en faktor på 3.
Eksempel 48: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstilling av 1000 tabletter hver omfattende 20 mg aktiv ingrediens

Claims (10)

1. Forbindelser karakterisert ved formel (I) hvori W representerer en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (C^-Cg) alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-Cj alkoksy, halogen, CF3, OCF3, N02, di-(C^-C<g>) alkylamino hvor hver alkylenhet kan være lineær eller forgrenet, (C^-Cg) alkylsulfonyl hvor alkylenheten kan være lineær eller forgrenet, og ( C^ C2)alkylendioksy eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, eller W representerer en naftyl-, pyridyl-, furyl-, tienyl-, imidazol- eller tiazolyl-gruppe, Rx representerer en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkyl gruppe eller en cykloalkylgruppe, R2 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C^-Cg) alkylgruppe, deres isomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved atWer bundet i 2-stillingen av imidazolringen, deres isomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den substituerte nitrongruppe er bundet i 2-stillingen på imidazolringen, deres isomere, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved a t Rj representerer en lineær eller forgrenet (C^-Cg) alkylgruppe, deres isomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge enten krav 1 eller krav 4, karakterisert ved a t Rx representerer en tert-butylgruppe, deres isomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge til krav 1, karakterisert ved at den er (Z)-a-(2-fenyl-1H-imidazol-4-yl) N- tert-butylnitron.
7. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formelen (II): hvor W er som definert for formel (I) og R' representerer et hydrogenatom eller en trifluormetylgruppe, • forbindelsen med formel (II) , når W er bundet i 4-stillingen på imidazolringen og R' representerer et hydrogenatom behandles med etylortoformat i nærvær av para-toluensulfonsyre for å gi en forbindelse med formelen (III): hvor W er som definert i formel (I), forbindelsen med formel (III) behandles i nærvær av en sterk base med dimetylf ormamid, dette følges av sur hydrolyse, for å gi en forbindelse med formel (IV): hvor W er som definert for formel (I), forbindelsen med formel (IV) ♦behandles med et substituerte hydroksylamin med formel (V) : hvor Rx er som definert i formel (I) , for å gi forbindelsene med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor W og Rx er som definert i formel (I) , <*>eller behandles, hvis ønsket, med et elektrofilt reagens i overensstemmelse med de konvensjonelle betingelser for organisk syntese for å gi forbindelsene med formlene (IV/A) og (IV/B): hvor W er som definert i (I) og R'2 har den samme betydning som R2 i formel (I) , unntatt at R'2 ikke kan representere et hydrogenatom, forbindelsene med formlene (IV/A) og (IV/B) separeres og/eller renses, hvis ønsket, i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter for separasjon og rensing, og deretter underkastes virkningen av en forbindelse med formel (V) som definert tidligere for å gi, henholdsvis forbindelsene med formelene (I/b) og (I/c), spesielle tilfeller av forbindelsene med formelen (I): hvor Rx R12 og W er som definert tidligere, • eller forbindelsen med formel (II) , når W er bundet i 2-stillingen på imidazolringen og R<1> representerer en trifluormetylgruppe: enten behandles med ammoniumhydroksid og deretter underkastes hydrolyse, eller behandles med natriumhydroksid og deretter underkastes et N-metoksy-N-metylaminaddisjonstrinn etterfulgt av en konvensjonell reduksjonsreaksjon, for å gi forbindelsene med formel (VI): hvor W er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (VI) underkastes virkningen av en forbindelse med formel (V) som definert tidligere for å gi forbindelsene med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) : hvor Rx og W er som definert i formel (I) , eller forbindelsene med formel (VI), hvis ønsket, behandles med et elektrofilt reagens, i overenstemmelse med de konvensjonelle betingelser for organisk syntese, for å gi forbindelsene med formel (VI/A) og (VI/B): hvor W og R'2 er som definert tidligere, forbindelsene med formlene (VI/A) og (VI/B) separeres og eller renses i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter for separasjon og rensing, og underkastes deretter virkningen av en forbindelse med formel (V) for å gi, henholdsvis forbindelsene med formlene (l/e) og (l/f), spesielle tilfeller av forbindelsene med formel (I): hvor Rlt R<1>2 og W er som definert tidligere, forbindelsene med formelene (I/a) til (I/f) utgjør totali-teten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke forbindelser renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separa-sjonsteknikk, og konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 6, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytiske akseptable, inerte og ikke-toksiske eksipienter eller bærere.
9. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 8, karakterisert ved at den omfatter minst en aktiv ingrediens i henhold til ethvert av kravene 1 til 6 for anvendelse som et antioksydasjonsmiddel.
10. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 8, karakterisert ved at den omfatter minst en aktiv ingrediens i henhold til ethvert av kravene 1 til 6 for anvendelse som et antioksydasjonsmiddel i behandlingen av kognitive forbindelser forbundet med cerebral aldring eller nevrodegenerative forstyrrelser, og/eller i behandlingen av akutte og progressive nevrodegenerative forstyrrelser.
NO19993122A 1998-06-26 1999-06-23 Nye nitrogenforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO312722B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9808116A FR2780404B1 (fr) 1998-06-26 1998-06-26 Nouveaux derives de nitrone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993122D0 NO993122D0 (no) 1999-06-23
NO993122L NO993122L (no) 1999-12-27
NO312722B1 true NO312722B1 (no) 2002-06-24

Family

ID=9527896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993122A NO312722B1 (no) 1998-06-26 1999-06-23 Nye nitrogenforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6034250A (no)
EP (1) EP0967207B1 (no)
JP (1) JP2000026428A (no)
CN (1) CN1153766C (no)
AT (1) ATE223904T1 (no)
AU (1) AU747203B2 (no)
BR (1) BR9903282A (no)
CA (1) CA2274621C (no)
DE (1) DE69902851T2 (no)
DK (1) DK0967207T3 (no)
ES (1) ES2183492T3 (no)
FR (1) FR2780404B1 (no)
HU (1) HUP9902199A1 (no)
NO (1) NO312722B1 (no)
NZ (1) NZ336460A (no)
PT (1) PT967207E (no)
ZA (1) ZA994201B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096899A (en) * 1998-04-14 2000-08-01 The Regents Of The University Of Michigan Cylic imidazole compounds having relatively low hydrogen content and relatively high nitrogen content and polymers formed therefrom
EP1360965A4 (en) * 2001-02-16 2009-07-29 Asubio Pharma Co Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH A DECREASE OF THE EXPOSURE OF THE AOP-1 GENE OR AOP-1 AND MEANS FOR THE TREATMENT OF THE DISEASES
WO2003010154A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Samsung Electronics Co. Ltd. Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses
CN100525763C (zh) * 2002-03-05 2009-08-12 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
MXPA04009412A (es) * 2002-03-28 2005-12-12 Oxis Int Inc Metodos neuroprotectores, composiciones y metodos para seleccion de los mismos.
CN1805743A (zh) * 2003-05-20 2006-07-19 特兰斯泰克制药公司 用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂
CN101468970B (zh) 2008-04-25 2011-05-11 暨南大学 一种硝酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用
WO2011041198A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives for treatment of alzheimers disease
JP5885620B2 (ja) * 2012-08-22 2016-03-15 四国化成工業株式会社 ２−（２−フリル）イミダゾール化合物及び酸化防止剤
FR3012460B1 (fr) 2013-10-25 2015-12-11 Michelin & Cie Composition de caoutchouc comprenant un elastomere dienique portant des fonctions imidazole reparties de facon aleatoire le long de la chaine
FR3012451B1 (fr) 2013-10-25 2016-11-11 Michelin & Cie Compose 1,3-dipolaire portant une fonction imidazole
FR3012458B1 (fr) * 2013-10-25 2015-10-30 Michelin & Cie Composition de caoutchouc comprenant un additif compose 1,3-dipolaire portant une fonction imidazole

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0643403B2 (ja) * 1986-01-25 1994-06-08 四国化成工業株式会社 イミダゾール―アルドキシム化合物の合成方法
US4803282A (en) * 1986-08-27 1989-02-07 Pennwalt Corporation Alpha-substituted ketonitrone derivatives
ATE209908T1 (de) * 1991-06-18 2001-12-15 Oklahoma Med Res Found RADIKALFÄNGER (ßSPIN TRAPSß) ZUR BEHANDLUNG VON MIT OXIDATION VON LIPIDEN UND PROTEINEN VERBUNDENEN ERKRANKUNGEN
US5455272A (en) * 1993-10-22 1995-10-03 Oklahoma Medical Research Foundation Spin trap nitronyl hindered phenols
WO1997019054A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Florida International University Azulenyl nitrone spin trapping agents, methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2274621C (fr) 2004-01-20
ZA994201B (en) 2000-01-11
AU3680099A (en) 2000-01-13
NO993122L (no) 1999-12-27
EP0967207B1 (fr) 2002-09-11
FR2780404B1 (fr) 2001-04-13
FR2780404A1 (fr) 1999-12-31
ES2183492T3 (es) 2003-03-16
NO993122D0 (no) 1999-06-23
BR9903282A (pt) 2000-04-18
CN1245169A (zh) 2000-02-23
DK0967207T3 (da) 2003-01-20
HUP9902199A1 (hu) 2000-06-28
EP0967207A1 (fr) 1999-12-29
AU747203B2 (en) 2002-05-09
US6034250A (en) 2000-03-07
DE69902851T2 (de) 2003-05-28
NZ336460A (en) 2000-05-26
CN1153766C (zh) 2004-06-16
DE69902851D1 (de) 2002-10-17
CA2274621A1 (fr) 1999-12-26
JP2000026428A (ja) 2000-01-25
ATE223904T1 (de) 2002-09-15
HU9902199D0 (en) 1999-08-30
PT967207E (pt) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6770666B2 (en) Fused-ring compounds and use thereof as drugs
CZ20013424A3 (cs) Sloučeniny s fúzovanými kruhy a jejich pouľití jako léčiva
CZ20021292A3 (cs) Deriváty pětičlenných heterocyklů, jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
EP4219477A1 (en) Cyanotriazole compounds
NO312722B1 (no) Nye nitrogenforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
US8921406B2 (en) 5-ring heteroaromatic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
WO2017114509A1 (zh) 醛基类化合物及其制法和用途
CA2899646A1 (en) Substituted xanthines and methods of use thereof
KR20030036735A (ko) 축합환 화합물 및 그 의약 용도
NO323146B1 (no) Benzazolderivater, deres anvendelse som JNK-modulatorer, farmasoytisk sammensetning som inneholder disse og fremgangsmate til fremstilling av derivatene,
NO20064151L (no) Nye forbindelser
JP2013512246A (ja) ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式化合物およびその誘導体
KR20080021047A (ko) 치환된 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드, Ｋｖ1.5 칼륨 채널차단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제
CZ125293A3 (en) Branched alkylaminothiazole derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
WO2009026701A1 (en) Sirtuin inhibitors
CA2216882A1 (en) Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20120202794A1 (en) Compounds
WO2012036278A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
WO2008153325A1 (en) Triazole derivatives having antifungal activity, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
CA2696237A1 (fr) Derives de l&#39;indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2001247550A (ja) 縮合環化合物及びその医薬用途
WO2009119167A1 (ja) 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体
CA2443403C (fr) Derives d&#39;heterocycles a 5 chainons et leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de la mao et/ou peroxydation lipidique, leur preparation et leur application comme medicaments
EA005160B1 (ru) НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ОКТАГИДРО-2H-ПИРИДО[1,2-α]ПИРАЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, ИХ СОДЕРЖАЩИЕ
JP5015154B2 (ja) ウイルスポリメラーゼインヒビター

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees