JP2000026428A - 新規ニトロン化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規ニトロン化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

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JP2000026428A JP11175839A JP17583999A JP2000026428A JP 2000026428 A JP2000026428 A JP 2000026428A JP 11175839 A JP11175839 A JP 11175839A JP 17583999 A JP17583999 A JP 17583999A JP 2000026428 A JP2000026428 A JP 2000026428A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗酸化剤として使用することができ、脳の老
化又は神経変性障害と関連するうっ血性障害と戦うこと
ができ、また急性神経変性障害ばかりでなく、進行性の
神経変性障害と関連したニューロン死と戦うことができ
る治療剤を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２７】 〔式中、Ｗは、アリール基など；Ｒ1は、直鎖若しくは
分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基など；Ｒ2は、水素
原子などを表す〕で示される化合物、その異性体、又は
薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩；そ
の製造方法、並びにそれを活性成分として含有する医薬
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規ニトロン化合
物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関
する。これらの新規化合物は、抗酸化剤であり、反応性
を有する酸素付加物質を捕らえるため、脳領域において
「酸化ストレス」と戦うことができる。
【０００２】
【従来の技術】Hartmanの老化の遊離ラジカル理論によ
ると、酸化による連続的な攻撃により、「酸化ストレ
ス」の状態が作られ、つまり防御システム間にアンバラ
ンスが生じてプロ−オキシダントの方向へ傾くことにな
る。
【０００３】このような攻撃の結果、特に多価不飽和膜
脂質、タンパク質及び核酸の分子修飾が多く生じる。ヒ
ト及び動物の有機体は、相乗的に作用する各種の防衛メ
カニズムを有している。これらのメカニズムは、酵素的
性質（スーパーオキシドジムスターゼ、カタラーゼ、グ
ルタチオンペルオキシダーゼ）、又は非酵素的性質（ビ
タミンＥ及びＣなど、遊離ラジカル活性の生理学的な制
御を可能とする）によるものである。しかし、加齢と共
に、このような防衛メカニズムに関与するものを含む多
数の酵素が、酸化活性を有しなくなる結果として、防御
がそれほど有効ではなくなる（無効になるというほどで
はなくとも）。したがって、老化と関連する障害のある
もの（アテローム性動脈硬化、白内障、非インスリン依
存性糖尿病、がん、又は慢性神経変性障害など）につい
ては、多くの研究の結果、このような状態は、これらの
「酸化ストレス」の状態と関連していることが証明され
た。
【０００４】中枢神経系は、その酸素消費量が高く、そ
の抗酸化性防御能が比較的低く、脳のある領域では鉄含
有量が高いため、「酸化ストレス」に特に感受性を有す
る。これにより、なぜ「酸化ストレス」が、脳の老化、
そして慢性神経変性障害（特にアルツハイマー病及び脳
幹神経節の神経変性）の主要な疫学的因子の一つである
かが説明される。
【０００５】文献には、抗酸化剤として作用する各種の
遊離ラジカル捕捉物質が記載されている。これは、特許
出願ＷＯ９２／２２２９０に記載されている化合物に特
に当てはまる。
【０００６】本発明の化合物は、新規であるという事実
に加えて、文献に記載されているものよりもより強力な
抗酸化剤であり、無毒であることが証明された。進歩し
た理論的ＨＯＭＯ／ＬＵＭＯ計算（Advanced theoretic
al HOMO/LUMO calculations）により、炭素化（低ＬＵ
ＭＯ）又は酸素付加（高ＨＯＭＯ）された遊離ラジカル
を捕捉するその有効性についてのこれらの化合物の性質
が証明された。これらの特性のため、老化、特に脳の老
化と関連する一方、他方では酸化ストレスを原因とする
疾患の治療及び予防において本発明化合物を使用するこ
とができる可能性が生じた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明化合
物は、抗酸化剤として使用することができ、脳の老化と
関連するうっ血性障害又は神経変性障害と戦うことがで
き、また急性神経変性障害（例えば、虚血及びてんかん
など）ばかりでなく、進行性の神経変性障害（例えば、
アルツハイマー病、ピック病、又は脳幹神経節の神経変
性など）と関連したニューロン死と戦うことができる治
療剤を構成する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】より詳細には、本発明の
化合物は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１４】
【００１０】〔式中、Ｗは、アリール基、アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直
鎖若しくは分岐鎖状である）、ヘテロアリール基、又は
ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、ア
ルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状である）を表し；
Ｒ1は、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル
基、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル
基、アリール基、シクロアルキル基、アリール−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若
しくは分岐鎖状である）、又はシクロアルキル−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若
しくは分岐鎖状である）を表し；Ｒ2は、水素原子、直
鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリー
ル基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、ア
ルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状である）、シクロ
アルキル基、シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状であ
る）、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、
直鎖若しくは分岐鎖状である）、ヘテロアリール基、ヘ
テロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アル
キル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状である）、直鎖若し
くは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、直鎖若しくは分
岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル基、アリール
スルホニル基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホ
ニル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖
状である）、又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）
アルケニル基を表し、上記の各基において、アリール及
びヘテロアリール部分は、場合により置換されている〕
で示される化合物、その異性体、及び薬学的に許容しう
る酸若しくは塩基とのその付加塩に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】薬学的に許容しうる酸としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、及びシ
ョウノウ酸などが挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
【００１２】薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【００１３】「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和で
あり、芳香族性ではなく、３〜１０個の炭素原子を有す
る単環又は二環式の基を意味すると理解され、これらの
基はそれぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖若し
くは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは
分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖若しくは分
岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、アミノ基（ここで、ア
ミノそれ自体が、場合により１又は２個の同一又は異な
った直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で
置換されている）、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシカルボニル基、メルカプト基、及び直
鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ基から
選択される１又はそれ以上の同一又は異なった置換基で
置換されていることができる。
【００１４】「ヘテロシクロアルキル」は、シクロアル
キル基であって、１、２、又は３個の炭素原子が、窒
素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なったヘテ
ロ原子で置換されているシクロアルキル基を意味するも
のと理解される。
【００１５】「アリール」は、フェニル、ナフチル、イ
ンデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、
又はジヒドロインデニル基であって、それぞれが、場合
により、１又はそれ以上の同一又は異なった基：Ｑで置
換されている基を意味すると理解され、Ｑは、ハロゲン
原子、あるいはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖若し
くは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール（Ｑが、アリール又はヘテロアリール基を表
す場合、該アリール基又は該ヘテロアリール基は、別の
アリール又はヘテロアリール基で置換されていないと理
解される）、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ、直鎖若しくは分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖状のトリハロ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ
1−Ｃ6）アシル、カルボキシル、直鎖若しくは分岐鎖状
の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖若しくは分
岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ、アミ
ノ〔これは、場合により、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖状のヒドロキシ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖
若しくは分岐鎖状である）、及びモノ−又はジ−アルキ
ルアミノアルキル（ここで、アルキル部分は、それぞれ
直鎖若しくは分岐鎖状であり、１〜６個の炭素原子を有
する）から選択される１又は２個の同一又は異なった基
で置換されている〕、メルカプト、直鎖若しくは分岐鎖
状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アミノカルボニル〔こ
こで、アミノ部分は、場合により１又は２個の同一又は
異なった直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基で置換されている〕、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホ
ニル、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニル、又はアリールスルホニルのいずれか１を表
す。
【００１６】「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、及び
硫黄から選択される１、２、又は３個の同一又は異なっ
たヘテロ原子を含む、５〜１２員の、単環式又は二環式
のアリール基を意味すると理解され、ヘテロアリール
は、場合により１又はそれ以上の同一又は異なった基：
Ｑ（上記で定義したとおりである）で置換されているこ
とができると理解され、ヘテロアリールが、二環式であ
る場合、環の一つは、部分的に水素化されていてもよい
と理解される。
【００１７】本発明の特に好ましい実施態様について
は、本発明の好ましい化合物は、Ｗが、イミダゾール環
の２位に結合している化合物である。
【００１８】本発明の別の実施態様については、好まし
い化合物は、式：
【００１９】
【化１５】
【００２０】〔式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとお
りである〕で示される置換されたニトロン基が、イミダ
ゾール環の２位に結合している化合物である。
【００２１】本発明による好ましい置換基Ｒ1は、直鎖
若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である。特
に好都合には、好ましい置換基Ｒ1は、tert−ブチル基
である。
【００２２】本発明による好ましい置換基Ｒ2は、水素
原子、又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基である。
【００２３】本発明による好ましい置換基Ｗは、場合に
より置換されたアリール基、又は場合により置換された
ヘテロアリール基であり、特に好ましくは、非置換の、
若しくは置換されているフェニル基、非置換の、若しく
は置換されているナフチル基、非置換の、若しくは置換
されているピリジル基、非置換の、若しくは置換されて
いるフリル基、非置換の、若しくは置換されているチエ
ニル基、非置換の、若しくは置換されているピロリル
基、非置換の、若しくは置換されているイミダゾリル
基、非置換の、若しくは置換されているチアゾリル基、
非置換の、若しくは置換されているキノリル基、又は非
置換の、若しくは置換されているインドリル基である。
【００２４】本発明の好ましい化合物は、（Ｚ）−α−
（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ
−tert−ブチルニトロンである。
【００２５】好ましい化合物の異性体、及び薬学的に許
容しうる酸又は塩基とのその付加塩は、本発明の必須な
部分を構成する。
【００２６】本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に
も関し、本方法は、式（II）：
【００２７】
【化１６】
【００２８】〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおり
であり、Ｒ′は、水素原子、又はトリフルオロメチル基
を表す〕で示される化合物を出発物質として用い、 ●Ｗが、イミダゾール環の４位に結合し、そしてＲ′
が、水素原子を表す場合は、式（II）の化合物を、ｐ−
トルエンスルホン酸の存在下、オルトギ酸エチルで処理
して、式（III）：
【００２９】
【化１７】
【００３０】〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおり
である〕で示される化合物を得；式（III）の化合物
を、強塩基の存在下、ジメチルホルムアミドで処理し、
次に酸加水分解に付して、式（IV）：
【００３１】
【化１８】
【００３２】〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおり
である〕で示される化合物を得；式（IV）の化合物を、 ＊式（Ｖ）：ＨＯ−ＮＨ−Ｒ1（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）
で定義したとおりである）で示される、置換されたヒド
ロキシルアミンで処理して、式（Ｉ）の特定の化合物で
ある式（Ｉ／ａ）：
【００３３】
【化１９】
【００３４】〔式中、Ｗ及びＲ1は、式（Ｉ）で定義し
たとおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは ＊式（IV）の化合物を、所望であれば、有機合成の通常
の条件にしたがって求電子試薬で処理して、式（IV／
Ａ）及び（IV／Ｂ）：
【００３５】
【化２０】
【００３６】〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおり
であり、Ｒ′2は、水素原子を除いて式（Ｉ）で定義し
たＲ2と同一の定義を有する〕で示される化合物を得；
式（IV／Ａ）及び（IV／Ｂ）の化合物を、所望であれば
通常の分離及び精製法にしたがって、分離及び／又は精
製し、次に上述の式（Ｖ）の化合物の作用に付して、式
（Ｉ）の特定の化合物である、それぞれ式（Ｉ／ｂ）及
び（Ｉ／ｃ）：
【００３７】
【化２１】
【００３８】〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、及びＷは、上記で定
義したとおりである〕で示される化合物を得るか；ある
いは ●Ｗが、イミダゾール環の２位に結合し、そしてＲ′
が、トリフルオロメチル基を表す場合である式（II）：
【００３９】
【化２２】
【００４０】〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおり
である〕で示される化合物を、水酸化アンモニウムで処
理し、次に加水分解に付すか、又は水酸化ナトリウムで
処理し、次にＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン付加の工
程に付し、通例の還元反応に付して、式（VI）：
【００４１】
【化２３】
【００４２】〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおり
である〕で示される化合物を得；式（VI）の化合物を、
上述の式（Ｖ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の特
定の化合物である式（Ｉ／ｄ）：
【００４３】
【化２４】
【００４４】〔式中、Ｒ1及びＷは、式（Ｉ）で定義し
たとおりである〕で示される化合物を得るか；あるいは
式（VI）の化合物を、所望であれば、有機合成の通常の
条件にしたがって、求電子試薬で処理して、式（VI／
Ａ）及び（VI／Ｂ）：
【００４５】
【化２５】
【００４６】〔式中、Ｗ及びＲ′2は、上記で定義した
とおりである〕で示される化合物を得；式（VI／Ａ）及
び（VI／Ｂ）の化合物を、通常の分離及び精製法にした
がって、分離及び／又は精製し、次に上述の式（Ｖ）の
化合物の作用に付して、式（Ｉ）の特定の化合物であ
る、それぞれ式（Ｉ／ｅ）及び（Ｉ／ｆ）：
【００４７】
【化２６】
【００４８】〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、及びＷは、上記で定
義したとおりである〕で示される化合物を得；本発明の
式（Ｉ）の化合物を構成する式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）
の化合物を、所望であれば、通常の精製法により精製
し、所望であれば、通常の分離法によりその各種異性体
に分離し、そして所望であれば、薬学的に許容しうる酸
又は塩基とのその付加塩に変換することを含む。
【００４９】式（II）及び（IV）の化合物は、市販の化
合物であるか、又は文献J. Med. Chem. 1975, 18, 895,
J. Org. Chem. 1986, 51, 3228及びTetrahedron. Let
t., 1981, 3815に記載のものなどの有機合成の公知の方
法にしたがって合成することができる。
【００５０】本発明はまた、少なくとも１の式（Ｉ）の
化合物、その異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しく
は塩基とのその付加塩を活性成分として、単独で、ある
いは薬学的に許容しうる不活性、無毒な賦形剤若しくは
担体の１又はそれ以上と組み合わせて含有する医薬組成
物に関する。本発明は、更にまた、抗酸化剤である、少
なくとも１の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学
的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を活性成
分として含有する医薬組成物、並びに脳の老化と関連す
るうっ血性障害又は神経変性障害の治療、及び／又は急
性及び進行性神経変性障害の治療のための抗酸化剤であ
る、少なくとも１の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又
は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を
活性成分として含有する医薬組成物に関する。
【００５１】本発明の医薬組成物のなかでも、経口、非
経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）、経皮、鼻腔内、直
腸内、舌下、眼内、又は呼吸器内投与に適した組成物、
特に錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、サシェット剤、ゼラ
チンカプセル剤、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏
剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用製剤、エアゾル剤、
点眼剤、又は点鼻剤などを挙げることができる。
【００５２】投与量は、患者の年齢及び体重、投与経
路、障害の性質及び重症度、並びに患者が受けているそ
の他の処置に応じて変化させることができ、１日当り１
０〜５００mgの範囲の量を、１〜数回に分けて投与す
る。
【００５３】
【実施例】以下の実施例には、本発明を説明するが、い
かなる方法によっても本発明を制限するものではない。
使用する出発物質は、周知の化合物であるか、又は周知
の方法で調製することができる。
【００５４】実施例１：（Ｚ）−α−（２−フェニル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−tert−ブチルニ
トロン 工程Ａ：２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ
−イミダゾール 出発物質としてベンズアルデヒドを用い、J. Med. Che
m., 1975, 18, 895-900に記載された操作条件により操
作を行った。 工程Ｂ：２−フェニル−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾー
ル 工程Ａで得られた化合物を、J. Org. Chem., 1986, 51,
3228-3231に記載された実験プロトコールに付した。 工程Ｃ：２−フェニル−１Ｈ−４−イミダゾールカルバ
ルデヒド 工程Ｂで得られた化合物１．６mmolを無水テトラヒドロ
フラン３mlに含む溶液を、−７８℃でアルゴン雰囲気下
におき、ジイソブチルアルミニウムヒドリド２．４５ml
（テトラヒドロフラン中１．１M）を加えた。２．５時
間後、試薬２．４５mlを再び加え、１時間の反応後、温
度を−４５℃に調節した。次にメタノール１mlを反応混
合物に加えた。２０分間撹拌後、温度を−２０℃まで上
昇させ、１NＨＣｌ３mlを加えた。反応混合物の温度を
周辺温度に戻しながら、３０分間撹拌し続けた。次に溶
液をジクロロメタンで希釈し、次に水で抽出した。次に
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、
その結果、沈殿物を集めることができた。沈殿物を濾過
し、ジクロロメタンですすぎ、乾燥して、目的生成物を
単離することができた。 工程Ｄ：（Ｚ）−α−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン エタノール５０mlに溶解した、工程Ｃで得られた化合物
０．０５mol、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩
酸塩０．０７mol、及び炭酸水素ナトリウム６ｇをアル
ゴン雰囲気下、６０℃で２０時間撹拌した。次に反応混
合物を周辺温度に戻し、ジクロロメタン３００mlで希釈
した。有機相を水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次に減圧下で濃縮した。残留した油状物を速やかに
エチルエーテルにとり、結晶化させた。濾過し、真空下
で乾燥することによって、目的生成物が単離された。 融点：２０９〜２１０℃ 元素分析：
【００５５】
【表１】
【００５６】実施例２：（Ｚ）−α−〔２−（４−メチ
ルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−
tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、出発物質として
工程Ａで４−メチルベンズアルデヒドを用いて行った。 融点：１７４〜１７６℃ 元素分析：
【００５７】
【表２】
【００５８】実施例３：（Ｚ）−α−〔２−（４−メト
キシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ
−tert−ブチルニトロン 調製例Ａ：４−カルボキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール ２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチ
ルイミダゾール３．８ｇを２N水酸化ナトリウム４０ml
に含む溶液を、撹拌しながら９０℃で１時間加熱した。
周辺温度に戻した後、２N塩酸を用いて、溶液をpH６に
調整した。沈殿物を濾過し、水ですすぎ、乾燥して、目
的生成物を得た。 工程Ａ１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカル
ボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール 調製例Ａで得られた生成物１３mmolをジクロロメタン１
３０mlに含む溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボラート１５mmol、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン４９mmol、及びＮ−メトキシメチルアミン
１５mmolを加えた。周辺温度で２０時間反応させた後、
反応混合物を水で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残渣を
エーテル中で磨砕し、得られた固体を濾過し、乾燥し
て、目的生成物を単離することができた。 工程Ｂ１：２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−カルバルデヒド 工程Ａ１で得られた生成物６．１mmolをテトラヒドロフ
ラン５０mlに含む溶液に、水素化アルミニウムリチウム
０．５ｇをアルゴン雰囲気下で加えた。−１０℃で１時
間反応させた後、水素下アルミニウムリチウム０．２ｇ
を加え、０℃で１時間撹拌を行った。次に反応混合物に
水を加え、次に４N水酸化ナトリウム溶液を用いること
によって加水分解した。反応混合物の濾過後、溶液を減
圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール：９／１）により、目的生成
物を単離することができた。 工程Ｃ１：（Ｚ）−α−〔２−（４−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−ブ
チルニトロン 工程Ｂ１で得られた生成物を出発物質として用い、実施
例１の工程Ｄに記載のように操作を行った。 融点：１９８〜２０１℃ 元素分析：
【００５９】
【表３】
【００６０】実施例４：（Ｚ）−α−〔２−（４−クロ
ロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−
tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−ク
ロロベンズアルデヒドを出発物質として用いて行った。 融点：２１２〜２１５℃
【００６１】実施例５：（Ｚ）−α−〔２−（４−ピリ
ジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−
ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−ピ
リジンカルバルデヒドを出発物質として用いて行った。 融点：２３９〜２４１℃ 元素分析：
【００６２】
【表４】
【００６３】実施例６：（Ｚ）−α−〔２−（２−ナフ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−
ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで２−ナ
フトアルデヒドを出発物質として用いて行った。 融点：２００〜２０２℃ 元素分析：
【００６４】
【表５】
【００６５】実施例７：（Ｚ）−α−〔２−（２−フリ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−ブ
チルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで２−フ
リルカルバルデヒドを出発物質として用いて行った。 融点：１０３℃（分解）
【００６６】実施例８：（Ｚ）−α−〔１−メチル−２
−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−te
rt−ブチルニトロン 工程Ｅ：１−メチル−２−フェニル−４−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−イミダゾール 実施例１の工程Ａで得られた化合物１０mmolをトルエン
１５mlに含む溶液に、ＮａＨ１０mmolを周辺温度で加
え、次に１５分後、トルエン３mlで希釈したヨウ化メチ
ル１０mmolを加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で
濃縮し、油状物を得ることができ、これに水を加える
と、沈殿した。濾過によって、目的生成物を単離するこ
とができた。 工程Ｆ：（Ｚ）−α−〔１−メチル−２−フェニル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−ブチルニト
ロン 実施例１の工程Ｂ〜Ｄと同様の操作を、上記の工程Ｅで
得た生成物を工程Ｂで出発物質として用いて行った。
【００６７】実施例９：（Ｚ）−α−〔１−メチル−２
−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ−te
rt−ブチルニトロン 実施例８の化合物の合成において、本生成物が副生成物
として得られた。 融点：１５５〜１５７℃ 元素分析：
【００６８】
【表６】
【００６９】実施例１０：（Ｚ）−α−〔２−（３−チ
エニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert
−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで３−チ
エニルカルバルデヒドを出発物質として用いて行った。 融点：１９７〜１９８℃ 元素分析：
【００７０】
【表７】
【００７１】実施例１１：（Ｚ）−α−〔２−（３−ピ
リジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert
−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａでニコチ
ンアルデヒドを出発物質として用いて行った。 融点：１７４〜１７６℃ 元素分析：
【００７２】
【表８】
【００７３】実施例１２：（Ｚ）−α−〔２−（２−ピ
リジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert
−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで２−ピ
リジンカルバルデヒドを出発物質として用いて行った。 融点：１７２〜１７３℃ 元素分析：
【００７４】
【表９】
【００７５】実施例１３：（Ｚ）−α−〔２−（３−フ
リル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−
ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで３−フ
リルカルバルデヒドを出発物質として用いて行った。 融点：１６０℃
【００７６】実施例１４：（Ｚ）−α−〔２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−
（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを出発物質と
して用いて行った。 融点：２２６℃ 元素分析：
【００７７】
【表１０】
【００７８】実施例１５：（Ｚ）−α−〔２−（１−ナ
フチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert
−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで１−ナ
フチルカルバルデヒドを出発物質として用いて行った。 融点：９５℃（分解）
【００７９】実施例１６：（Ｚ）−α−〔２−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで１Ｈ−
イミダゾール−４−カルバルデヒドを出発物質として用
いて行った。 融点：２２０℃
【００８０】実施例１７：（Ｚ）−α−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−
Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−フ
ルオロ−ベンズアルデヒドを出発物質として用いて行っ
た。 融点：１９２〜１９４℃ 元素分析：
【００８１】
【表１１】
【００８２】実施例１８：（Ｚ）−α−〔２−（２−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ
−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで２−ク
ロロ−ベンズアルデヒドを出発物質として用いて行っ
た。 融点：１３２〜１３４℃ 元素分析：
【００８３】
【表１２】
【００８４】実施例１９：（Ｚ）−α−〔２−（３−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ
−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで３−ク
ロロ−ベンズアルデヒドを出発物質として用いて行っ
た。 融点：１８１〜１８３℃ 元素分析：
【００８５】
【表１３】
【００８６】実施例２０：（Ｚ）−α−〔２−（４−ニ
トロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ
−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−ニ
トロ−ベンズアルデヒドを出発物質として用いて行っ
た。 融点：２５３℃ 元素分析：
【００８７】
【表１４】
【００８８】実施例２１：（Ｚ）−α−〔２−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−
（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドを出発物質とし
て用いて行った。 融点：１９０〜１９２℃ 元素分析：
【００８９】
【表１５】
【００９０】実施例２２：（Ｚ）−α−〔２−（２−チ
アゾリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−te
rt−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで２−チ
アゾリル−カルバルデヒドを出発物質として用いて行っ
た。 融点：１７０℃
【００９１】実施例２３：（Ｚ）−α−〔２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで３，４
−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを出発物質として用い
て行った。 融点：２０２〜２０５℃
【００９２】実施例２４：（Ｚ）−α−〔２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで３，４
−メチレンジオキシ−ベンズアルデヒドを出発物質とし
て用いて行った。
【００９３】実施例２５：（Ｚ）−α−（２−フェネチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−tert−ブチ
ルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで３−フ
ェニルプロピオンアルデヒドを出発物質として用いて行
った。
【００９４】実施例２６：（Ｚ）−α−〔２−（５−ニ
トロ−３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで２−ニ
トロ−チオフェン−４−カルバルデヒドを出発物質とし
て用いて行った。
【００９５】実施例２７：（Ｚ）−α−〔２−（５−メ
チル−２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで５−メ
チル−チオフェン−２−カルバルデヒドを出発物質とし
て用いて行った。
【００９６】実施例２８：（Ｚ）−α−｛２−〔４−
（メチルチオ）−フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル｝−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−
（メチルチオ）−ベンズアルデヒドを出発物質として用
いて行った。
【００９７】実施例２９：（Ｚ）−α−〔２−（１−メ
チル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで１−メ
チル−ピロール−２−カルバルデヒドを出発物質として
用いて行った。
【００９８】実施例３０：（Ｚ）−α−〔２−（１−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで１−メ
チル−インドール−３−カルバルデヒドを出発物質とし
て用いて行った。
【００９９】実施例３１：（Ｚ）−α−〔２−（３−メ
チル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで３−メ
チル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルバルデヒドを
出発物質として用いて行った。
【０１００】実施例３２：（Ｚ）−α−〔２−（４−メ
トキシ−１−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−メ
トキシ−１−ナフトアルデヒドを出発物質として用いて
行った。
【０１０１】実施例３３：（Ｚ）−α−〔２−（５−エ
チル−２−フリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕
−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで５−エ
チル−フルフラルを出発物質として用いて行った。
【０１０２】実施例３４：（Ｚ）−α−〔２−（２，５
−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−ブ
チルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで２，５
−ジメチル−１−フェニルピロール−３−カルバルデヒ
ドを出発物質として用いて行った。
【０１０３】実施例３５：（Ｚ）−α−〔２−（４−ビ
フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−te
rt−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−フ
ェニル−ベンズアルデヒドを出発物質として用いて行っ
た。
【０１０４】実施例３６：（Ｚ）−α−〔２−（ベンゾ
〔ｂ〕フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａでベンゾ
〔ｂ〕フラン−２−カルバルデヒドを出発物質として用
いて行った。
【０１０５】実施例３７：（Ｚ）−α−〔２−（４−ア
セトキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで４−ア
セトキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを出発物質と
して用いて行った。
【０１０６】実施例３８：（Ｚ）−α−〔２−（３−キ
ノリニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−te
rt−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａでキノリ
ン−３−カルバルデヒドを出発物質として用いて行っ
た。
【０１０７】実施例３９：（Ｚ）−α−〔２−（２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−ブチルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａでインド
リン−３−カルバルデヒドを出発物質として用いて行っ
た。
【０１０８】実施例４０：（Ｚ）−α−（４−フェニル
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−tert−ブチル
ニトロン 工程Ａ２：４−フェニル−１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール ４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール６．９mmolをジメチ
ルホルムアミド５０ml及びトリエチルアミン１０mlに含
む溶液に、ジメチルホルムアミド１５０ml中のトリフェ
ニルメチルクロリド７．６mmolを、アルゴン雰囲気下で
加えた。溶液を周辺温度で４時間撹拌した。水の添加
後、選られた沈殿物をエチルエーテル中で磨砕し、濾過
し、次に乾燥して、得られた生成物を単離することがで
きた。 工程Ｂ２：２−ホルミル−４−フェニル−１−トリフェ
ニルメチル−１Ｈ−イミダゾール 工程Ａ２で得られた生成物２５．７mmolを、アルゴン雰
囲気下、無水テトラヒドロフラン２５０ml中、０℃で撹
拌し、次にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M）
２５mlを徐々に加えた。２時間の反応後、ジメチルホル
ムアミド８mlを加えた。周辺温度で２時間撹拌後、水２
５０mlを加え、減圧下でテトラヒドロフランを留去し
た。ジクロロメタンを用いて水相を抽出し、次に有機相
を乾燥し、濃縮して、油状物を得ることができ、これを
エチルエーテルで結晶化して、目的生成物を得た。 工程Ｃ２：（Ｚ）−α−（４−フェニル−１−トリフェ
ニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−te
rt−ブチルニトロン 実施例１の工程Ｄの操作を、上記の工程Ｂ２で得られた
生成物を出発物質として用いて行った。 工程Ｄ２：（Ｚ）−α−（４−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン 工程Ｃ２で得られた生成物１１．５molを、酢酸５mlを
含有するエタノール溶液６０ml中で還流下で加熱した。
５時間の反応後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロ
ロメタンにとり、５％炭酸水素ナトリウム溶液、次いで
水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮後、得られた油状物の残渣をエチルエーテル
中で磨砕して、目的生成物を結晶状の形で単離すること
ができた。 融点：１６６℃ 元素分析：
【０１０９】
【表１６】
【０１１０】実施例４１：（Ｚ）−α−（１−ベンジル
−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ
−tert−ブチルニトロン 工程Ｅ２：１−ベンジル−２−フェニル−４−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール 実施例８の工程Ｅの操作を、試薬としてベンジルクロリ
ドを用いて行った。 工程Ｆ２：（Ｚ）−α−（１−ベンジル−２−フェニル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−tert−ブチル
ニトロン 実施例８の工程Ｆの操作を、上記の工程Ｅ２で得られた
化合物を出発物質として用いて行った。
【０１１１】実施例４２：（Ｚ）−α−〔２−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−ブチルニ
トロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバル
デヒドを出発物質として用いて行った。
【０１１２】実施例４３：（Ｚ）−α−〔２−（２，２
−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−Ｎ−tert−ブ
チルニトロン 実施例１の工程Ａ〜Ｄと同様の操作を、工程Ａで２，２
−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カル
バルデヒドを出発物質として用いて行った
【０１１３】本発明化合物の薬理学的研究 実施例４４：Ｌ−ホモシステインを用いた細胞毒性試験 ネズミＨＴ２２海馬細胞をＬ−ホモシステインに曝露さ
せることによって惹起される細胞毒性に対する本発明化
合物の対抗能を試験することによって、本発明化合物の
神経保護特性を、in vitroで評価した（Neuron, 2, 198
9, 1547-1558）。ネズミＨＴ２２海馬細胞を、培地中、
試験する抗酸化剤の７種類の濃度（５、１０、２５、５
０、７５、１００、及び２００μM）の存在下で２４時
間前培養した。次に細胞培養物を、抗酸化剤の存在下又
は非存在下、２mMＬ−ホモシステインに２４時間曝露さ
せた。細胞毒性は、３−（４，５−ジメチルチアゾール
−２−イル）−２，５−ジフェニル−テトラゾリウムブ
ロミド還元法によって評価した（Immunol. Methods, 19
83, 65, 55-63）。抗酸化剤の非存在下での細胞培養に
おいて測定した細胞毒性と比較して、５０％保護を示す
濃度であるＰＣ5 0として結果を表した。本試験では、実
施例１の化合物は、８８μMのＰＣ5 0を有していた。
【０１１４】実施例４５：致死試験 アポプトーシス型の神経変性を惹起することができる酸
化剤であるtert−ブチルヒドロペルオキシドを脳室内に
投与することによって惹起するマウスの死亡に対する本
発明化合物の対抗能を測定することによって、本発明化
合物の神経保護特性をin vivoで測定した（Free Radica
l Biol. Med., 1993, 15, 195-202及びMol. Chem. Neur
opathol., 1991, 26, 95-106）。Tert−ブチルヒドロペ
ルオキシド（７０％溶液の１μl）を、雄性ＮＭＲＩマ
ウス（３０〜３５ｇ）の脳室内に投与することによっ
て、マウスは死亡した。この死亡率を、tert−ブチルヒ
ドロペルオキシドの投与２時間後に測定し、試験した
「抗酸化剤」を投与した動物における死亡率と比較し
て、保護パーセントと表した。抗酸化剤は、tert−ブチ
ルヒドロペルオキシドの投与の３０分前に１５０mg/kg
の投与量で腹腔内に投与した。本試験では、実施例１の
化合物により、８０％の保護効果が得られた。
【０１１５】実施例４６：体温に対する抗酸化剤の効果
の評価 文献に記載されている抗酸化剤化合物は、低体温症を惹
起する投与量で神経保護物質であり、このために投与し
た際に不都合が生じていた。成熟した雄性ＮＭＲＩ系マ
ウス（２５〜３０ｇ）の体温を、試験する抗酸化剤１５
０mg/kgを腹腔内投与後３０、６０、９０及び１２０分
後に直腸プローブを用いて測定した。結果を、試験した
抗酸化剤の担体のみ（２０ml/kg）を投与された対照動
物と比較した処置マウスにおける体温の平均最大差とし
て表した。本試験では、実施例１の化合物は、関連した
低体温症を惹起せず、この結果は、本化合物の分野を考
慮すると、非常に驚くべきことで、興味深い。
【０１１６】実施例４７：ラットにおける一時的脳全体
虚血 本発明化合物の神経保護（抗虚血）特性を評価した。こ
の試験は、Pulsinelliand Brierley（Stroke, 10, 197
9, 267-272）の方法で行った。成熟した雄性ウイスター
系ラット（体重２８０〜３２０ｇ）にペントバルビター
ル（６０mg/kg、腹腔内投与）で麻酔をかけた。２つの
椎骨動脈を、焼灼により永久的に閉塞し、２つの共通頚
動脈周辺にクランプを配置した。翌日、頚動脈をクラン
プで１０分間閉めることによって、覚醒ラットに一時的
全虚血を誘導した。頚動脈をクランプで閉めることによ
って、その後、虚血の全期間にわたって、動物の立直り
反射が消失した。試験化合物は、頚動脈をクランプで閉
める３０分前に適当な溶媒を用いて腹腔内投与すること
によって投与した（２mg/kg）。対照動物には、試験化
合物の溶媒のみを投与した。虚血の７日後、動物を屠殺
し、脳を摘出し、−３０℃で保存した。前脳切片（７μ
m）を凍結状態で採取し、エオシン−ヘマトキシリンで
染色した。虚血によって惹起された海馬ニューロン（層
ＣＡ１）の神経変性を、光学顕微鏡下でニューロンをカ
ウントすることによって測定した。測定したパラメータ
ーは、生きているニューロンの数であり、これを、非虚
血対照動物で測定した数に対するパーセントで表した。
Tert−ブチルフェニルニトロンは、１００mg/kg（腹腔
内投与）の投与量で、虚血動物における海馬ニューロン
死を、２．３のファクターで低下させた。実施例１４の
化合物は、７５mg/kg（腹腔内投与）の投与量で、虚血
動物における海馬ニューロン死を、３のファクターで低
下させた。
【０１１７】 実施例４８：医薬組成物 活性成分２０mgをそれぞれ含有する１，０００錠調製のための処方 実施例１の化合物 ２０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３ｇ ポリビニルピロリドン ３ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレ・ティゾ フランス国、エフ−91370 ヴェリエル− ル−ビュイソン、アヴニュ・ルウィ・ベノ ワスト、22 (72)発明者 ブリアン・ロッカール フランス国、エフ−78290 クロワシ・シ ュール・セーヌ、リュ・デ・ポン、60 (72)発明者 ピエール・レスタージュ フランス国、エフ−78170 ラ・セル・サ ン・クルド、アレ・ドゥ・ラ・グラン・テ ール、９

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｗは、アリール基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
    （ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状であ
    る）、ヘテロアリール基、又はヘテロアリール−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若
    しくは分岐鎖状である）を表し；Ｒ1は、直鎖若しくは
    分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分岐
    鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖
    状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、アリール基、シクロア
    ルキル基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここ
    で、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状である）、
    又はシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここ
    で、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状である）を
    表し；Ｒ2は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基、アリール基、アリール−（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若しく
    は分岐鎖状である）、シクロアルキル基、シクロアルキ
    ル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
    は、直鎖若しくは分岐鎖状である）、ヘテロシクロアル
    キル基、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基（ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状で
    ある）、ヘテロアリール基、ヘテロアリール−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若し
    くは分岐鎖状である）、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
    −Ｃ6）アシル基、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、
    アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル基（ここ
    で、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状である）、
    又は直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基
    を表し、 上記の各基において、アリール及びヘテロアリール部分
    は、場合により置換されている〕で示される化合物、そ
    の異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との
    その付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｗが、イミダゾール環の２位に結合して
    いる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、
    又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加
    塩。
  3. 【請求項３】 式： 【化２】 〔式中、Ｒ1は、請求項１記載の定義を有する〕で示さ
    れる置換されたニトロン基が、イミダゾール環の２位に
    結合している、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その
    異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそ
    の付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、その異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは
    塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、tert−ブチル基を表す、請求項
    １〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その異
    性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその
    付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｗが、場合により置換されたアリール
    基、又は場合により置換されたヘテロアリール基を表
    す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又
    は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｗが、非置換の、若しくは置換されてい
    るフェニル基、非置換の、若しくは置換されているナフ
    チル基、非置換の、若しくは置換されているピリジル
    基、非置換の、若しくは置換されているフリル基、非置
    換の、若しくは置換されているチエニル基、非置換の、
    若しくは置換されているピロリル基、非置換の、若しく
    は置換されているイミダゾリル基、非置換の、若しくは
    置換されているチアゾリル基、非置換の、若しくは置換
    されているキノリル基、又は非置換の、若しくは置換さ
    れているインドリル基を表す、請求項１〜６のいずれか
    １項記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的
    に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が、水素原子、又は直鎖若しくは分
    岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、請求項１記載
    の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容し
    うる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  9. 【請求項９】 （Ｚ）−α−（２−フェニル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）−Ｎ−tert−ブチルニトロンで
    ある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（II）： 【化３】 〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒ′
    は、水素原子、又はトリフルオロメチル基を表す〕で示
    される化合物を出発物質として用い、 ●Ｗが、イミダゾール環の４位に結合し、そしてＲ′
    が、水素原子を表す場合は、式（II）の化合物を、ｐ−
    トルエンスルホン酸の存在下、オルトギ酸エチルで処理
    して、式（III）： 【化４】 〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で示
    される化合物を得；式（III）の化合物を、強塩基の存
    在下、ジメチルホルムアミドで処理し、次に酸加水分解
    に付して、式（IV）： 【化５】 〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で示
    される化合物を得；式（IV）の化合物を、 ＊式（Ｖ）：ＨＯ−ＮＨ−Ｒ1（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）
    で定義したとおりである）で示される、置換されたヒド
    ロキシルアミンで処理して、式（Ｉ）の特定の化合物で
    ある式（Ｉ／ａ）： 【化６】 〔式中、Ｗ及びＲ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであ
    る〕で示される化合物を得るか、あるいは ＊式（IV）の化合物を、所望であれば求電子試薬で処理
    して、式（IV／Ａ）及び（IV／Ｂ）： 【化７】 〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒ′
    2は、水素原子を除いて式（Ｉ）で定義したＲ2と同一の
    定義を有する〕で示される化合物を得；式（IV／Ａ）及
    び（IV／Ｂ）の化合物を、所望であれば分離及び／又は
    精製し、次に上述の式（Ｖ）の化合物の作用に付して、
    式（Ｉ）の特定の化合物である、それぞれ式（Ｉ／ｂ）
    及び（Ｉ／ｃ）： 【化８】 〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、及びＷは、上記で定義したとおり
    である〕で示される化合物を得るか；あるいは ●Ｗが、イミダゾール環の２位に結合し、そしてＲ′
    が、トリフルオロメチル基を表す場合である式（II）： 【化９】 〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で示
    される化合物を、水酸化アンモニウムで処理し、次に加
    水分解に付すか、又は水酸化ナトリウムで処理し、次に
    Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン付加の工程に付し、還
    元反応に付して、式（VI）： 【化１０】 〔式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で示
    される化合物を得；式（VI）の化合物を、上述の式
    （Ｖ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の特定の化合
    物である式（Ｉ／ｄ）： 【化１１】 〔式中、Ｒ1及びＷは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
    る〕で示される化合物を得るか；あるいは式（VI）の化
    合物を、所望であれば求電子試薬で処理して、式（VI／
    Ａ）及び（VI／Ｂ）： 【化１２】 〔式中、Ｗ及びＲ′2は、上記で定義したとおりであ
    る〕で示される化合物を得；式（VI／Ａ）及び（VI／
    Ｂ）の化合物を分離及び／又は精製し、次に上述の式
    （Ｖ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の特定の化合
    物である、それぞれ式（Ｉ／ｅ）及び（Ｉ／ｆ）： 【化１３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、及びＷは、上記で定義したとおり
    である〕で示される化合物を得；本発明の式（Ｉ）の化
    合物を構成する式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物を、
    所望であれば精製し、所望であればその各種異性体に分
    離し、そして所望であれば薬学的に許容しうる酸又は塩
    基とのその付加塩に変換することを含む方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれか１項記載の少
    なくとも１の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学
    的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩を活性成
    分として、単独で、あるいは薬学的に許容しうる不活
    性、無毒な賦形剤若しくは担体の１又はそれ以上と組み
    合わせて含有する医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 抗酸化剤である、請求項１〜９のいず
    れか１項記載の少なくとも１の式（Ｉ）の化合物、その
    異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそ
    の付加塩を活性成分として含有する請求項１１記載の医
    薬組成物。
  13. 【請求項１３】 脳の老化と関連するうっ血性障害又は
    神経変性障害の治療、及び／又は急性及び進行性神経変
    性障害の治療のための抗酸化剤である、請求項１〜９の
    いずれか１項記載の少なくとも１の式（Ｉ）の化合物、
    その異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基と
    のその付加塩を活性成分として含有する請求項１１記載
    の医薬組成物。
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