KR950013028B1 - 1-치환된 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1-치환된 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 신규한 1-치환된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 제조하는데 유용한 중간체, 상기한 이미다졸을 함유하는 약제학적 조성물, 도파민 β-하이드록실라제를 억제하는 이의 약리학적 활성 및 고혈압 치료시 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 도파민 β-하이드록실라제 억제 특성을 나타내므로 고혈압 치료에 유용한, 신규한 하기 일반식(I)의 1-이미다졸 유도체 및 이의 2-티온 토오토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 0 내지 4이고, X는 수소, 시아노, C1-6저급 알킬, 할로게노(Cl,Br), 페닐, 벤질 또는 Z-치환된 페닐 및 벤질(여기서, Z는 C1-6저급 알킬 또는 할로게노이다)이며, Y는 아미노메틸, 아미도, α-케토산 및 이의 C1-6에스테르, 티오아미도, 아미디노, 아미노에틸티오 또는 설프히드릴이고, (Het)-X'는 할로겐 또는 C1-6저급 알킬에 의해 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 파라졸릴, 피리미디닐, 피톨릴 및 이미다졸-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 단 Y가 설프히드릴 또는 아미노에틸티오인 경우, X는 수소이고, Y가 SH이고 Het가 2-티에닐인 경우, n은 1이 아니다.
상기에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수 6 이하의 직쇄, 측쇄 또는 환상 하이드로카빌 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 프로필을 나타내고 ; 할로게노는 바람직하게는 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내며 ; Z-치환된 페닐 또는 벤젤은 오르토 또는 메타 위치, 바람직하게는 파라 위치에 치환체가 존재하는 것을 말한다. "아미노메틸"은 일반식 -CH2NR1R2의 잔기를 나타내고 ; "아미도"는 일반식 -CONHR1의 잔기를 나타내며 ; "티오아미도"는 일반식 -CSNHR1의 잔기를 나타내고 ; "아미디노"는 일반식 R3N=C-NR1R2의 잔기를 나타내며 ; "설프히드릴"은 -SR1의 잔기를 나타내고 ; "α-케토산 및 이이 에스테르"는 -COCOOR1을 나타내며 ; "아미노에틸티오"는 일반식 -SCH2CH2NR1R2의 잔기를 나타내는데, 여기서 상기한 각 예에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6저급 알킬을 나타내고, R3는 H 또는 OH이다. 일반식(I)에서의 "Het"는 "티에닐"이 이의 2 및 3위치 이성체를 포함하며, "푸릴"이 이의 2 및 3위치 이성체를 포함하고, "피리미디닐"이 2, 4 및 5 위치 이성체를 포함하며, "피롤릴"이 2 및 3위치 이성체 및 이들의 2,5-디하이드로 1H-피롤릴 동족체를 포함하고, "피라졸릴"이 이의 3, 4 및 5위치이성체 및 이의 4,5-디하이드로 동족체를 포함하는 헤테로사이클로 지칭되는 것을 포함한다. 상기 헤테로사이클릭 잔기는 또한 이들의 임의의 개환 위치에서의 알킬기상에서 할로게노 또는 저급 알킬 치환제를 함유할 수 있다(즉, X'는 수소, 할로게노 또는 C1-6저급 알킬이다). n이 0인 경우에, 헤테로사이클릭 잔기는 이미다졸 잔기의 질소원자에 직접 결합되며, 그렇지 않은 경우에는 탄소수 4 이하의 알킬렌 브릿지 잔기, 바람직하게는 탄소수 1 또는 3의 알킬렌 브릿지 잔기, 즉 메틸렌 또는 프로필렌으로 분리된다.
일반식(I)의 화합물은 유리 염기 형태 및 산 부가염 형태(단, Y가 SH인 경우는 제외된다)로 유용하며, 이들 형태는 둘다 본 발명의 범주내에 포함된다. 산 부가염이 그대로 사용하기에 보다 편리한 형태이며, 실제로, 염을 사용하는 것은 결국 유리 염기를 사용하는 것이 된다. 사용가능한 산에는 이들 산이 유리 염기와 혼합될 때 약제학적으로 허용되는 염, 즉 약제학적 투여량의 염의 음이온이 동물 유기체에 상당히 해를 미치지 않는 염을 생성하는 산이 포함된다. 실제로, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트 또는 락테이트염을 형성하는 것이 편리하다. 이외에도, 무기산(예 : 염산) 및 유기산(예 : 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 에탄설폰산, 벤젤설폰산, p-톨루엔설폰산 등)으로부터 유도된 염이 있다. 산 부가염은 예를 들어 유리 염기를, 적합한 산을 함유하는 수용액, 수성-알코올 용액, 또는 기타 적합한 용매에 용해시킨 다음 용액을 증발시킴으로써 염을 분리하거나, 유리 염기를 유리 용매중에서 반응시켜 염을 직접 분리하거나 용액을 농축시키는 표준 기술에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 있어서, 목적하는 특정 화합물은 이용할 특정 반응 경로를 갖고 있음이 확실하다. 특정 치환체 X, X', Z 및/또는 Y, 이미다졸릴 잔기와 이에 결합된 헤테로사이클 간의 알킬렌 브릿지의 존재 유무, 및 출발 물질 이용의 용이성과 같은 인자들은 본 발명의 화합물을 제조하는데 따른 특정 반응경로를 선택하는 요인이 된다. 상기 인자들은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 쉽게 파악할 수 있지만, 대체로, 본 발명의 화합물은 본 분야에서 공지된 표준기술 및 방법으로 제조할 수 있다.
목적하는 화합물이 이미다졸환 잔기상에 설프히드릴 치환체를 함유하며, n이 0 또는 1인 경우에는, 이소티오시아네이트 유도체(II)를 적합한 아세탈(Ⅲ)과 반응시켜 반응 생성물(Ⅳ)를 생성시킨 다음, 이를 폐환 반응시켜 설프히드릴 치환체를 함유하는 이미다졸 환(Ia)을 수득한다. 이 설프히드릴 치환체를 이미노에틸클로라이드와 반응시킴으로써 아미노에틸티오 유도체(Ib)로 쉽게 전환시킬 수 있다. 상기 반응을 반응도식(A)에 도시하였다.
[반응도식(A)]
Figure kpo00002
상기식에서, Het, n, X, X', R1및 R2는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
물론, 목적 생성물이 할로겐 이외의 치환체 X를 함유할 경우에는, 아세탈(III)은 적합한 치환체를 갖는다. 할로겐화 유도체(즉, X가 할로게노인 경우)를 제조하는 것이 바람직한 경우에는, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 티온(Ia)을 적절히 보호한 다음 할로겐화시킨다.
이소티오시아네이트 유도체(II)와 아세탈(III)의 반응은 간단한 축합반응으로서, 바람직하게는 반응물 80℃에서 환류 조건하에 불활성 용매(예 : 톨루엔 또는 DMF) 중에서 가열함으로써, 티오우레아(IV) 중간체를 수득한다. 이들 중간체를 산으로 처리하여, 바람직하게는 중간체를 에탄올중의 염산 수용액과 함께 환류시킴으로써 폐환시켜 설프히드릴 치환체를 함유하는 1-치환된-2-이미다졸(Ia)을 수득한다.
생성된 화합물의 설프히드릴 잔기는 바람직하게는 용매의 존재하에 실온에서 할로겐화수소산염으로서의 적합한 아미노 에틸 할라이드와 혼합함으로써 그의 아미노에틸티오동족체(Ib)로 전환시킬 수 있다. 또 다른 방법으로, 설프히드릴 잔기는 바람직하게는 80 내지 90℃에서 라니 니켈(Raney nickel) 또는 묽은 질산을 사용하거나 이와 동등하게 작용하는 시스템을 사용하여 촉매적으로 환원시킴으로써 화학적으로 제거할 수 있다. 이 경우에는, 화학적으로 환원된 생성물은 당해 분야에 널리 공지된 표준 방법에 따라 염화시아노겐 및 염기로 차례로 처리함으로써 2-시아노이미다졸 유도체로 전환시킬 수 있다.
또한, n이 0이 아닌 경우에는, 헤테로알데히드 유도체(V)를 상기한 아세탈(III)로 처리함으로써 쉬프 염기(Schiff's base)를 형성시킨 다음, 이를 환원시켜 중간체(Vl)를 수득하고, 수득된 중간체(VI)를 알칼리 금속 이소티오시아네이트, 바람직하게는 KSCN의 존재하에 에탄올중의 수성 염산으로 처리하여 폐환반응시키므로서 1-헤테로-2-이미다졸(Ic)를 제조할 수 있다. 이들 반응을 하기 반응도식(B)에 도시하였다.
[반응도식(B)]
Figure kpo00003
상기식에서, (Het)-X'는 상기한 바와 같고, n은 0 이외의 다른 수이다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 또다른 방법으로는 적합한 헤테로사이클의 할로 유도체를 X-치환된 이미다졸과 반응시켜 X'-Het-(-CH2)n치환된 X-치환된-이미다졸을 수득하는 방법이 있다. 이러한 반응형태의 한 예로서, 먼저 이미다졸을 아실화시킨 다음, N-아실화 이미다졸을 적합한 헤테로사이클의 할로 유도체로 처리하여 중간체인 N'-아실화-N3-이미다졸륨 양이온을 형성시키고, 이를 가수분해시켜 일반식(Id)의 적합하게 X-치환된 동족체를 수득한다. 또다른 예로, X-치환된 이미다졸의 알카리 금속유도체를 널리 공지된 표준 조건하에서 적합한 헤테로 사이클의 할로 유도체와 반응시켜 목적하는 1-(2-헤테로사이틀)-X-치환된 이미다졸을 제조하는 방법이 있다.
이들 반응을 하기 반응도식으로 도시하였다.
[반응도식(C)]
Figure kpo00004
상기식에서, X', X 및 n은 상기한 바와 같다.
상기한 몇가지 반응에 대해서는 문헌[참조 : J. Med. Chem. 28, 1405-1413(1985) ; J. Med. Chem. 10, 1409(1985) ; J. Med. Chem. 18, 833(1975) 및 Chem. Rev. 390(1944)]을 참고로 이용할 수 있다.
상기한 반응도식에 따라 제조된 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 표준방법에 의해 목적하는 2-Y'-X-치환된-2H-이미다졸(여기서, Y'는 -SR1및 -SCH2CH2R1R2를 제외하고 Y에 대해 정의한 바와 같다)로 쉽게 전환시킬 수 있다.
이러한 전환반응을 수행하는데 있어서, 이들 전환반응을 개시하기 위한 출발물질로서 일반식(Id)의 이미다졸의 2-시아노유도체를 사용하는 것이 편리하다.
시아노 유도체는 이미다졸(Id)을 실온에서 질소대기하에 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 톨루엔중에서 염화시아노겐과 반응시킨 다음, 반응 생성물을 0℃ 이하의 온도에서 염기, 바람직하게는 트리에틸아민으로 처리함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 이들 절차는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 표준 방법이다.
시아노 잔기는 이러한 전환반응을 널리 공지된 환원제(예 ; LiAlH4H2/PtO2또는 H2)Pd/C/HCl)를 사용하는 표준 환원 방법에 따라 그의 아미노 메틸 유도체로 쉽게 전환시킬 수 있다. 아미노메틸 잔기(-CH2NH2)의 알킬화 반응은 적합한 알데히드의 존재하에 보르쉬 환원반응(Borsch reduction)을 사용하여, 즉 실온에서 4.0 내지 5.0의 pH하에 에탄올 중에서 RCHO/NaCNBH3를 반응시킴으로써 수행할 수 있다. Y가
Figure kpo00005
인 이미데이트 에스테르는 적합한 알코올을 시아노 유도체와 반응시킴으로써 제조한다. Y가
Figure kpo00006
인 이미데이트 에스테르는 산중에서 적합한 아민과 반응시킴으로써 Y가
Figure kpo00007
인 아미디노 유도체로 쉽게 전환시킬 수 있으며, 또한 알코올성 용매중의 산 1당량의 존재하에 하이드록실아민과 반응시킴으로써 Y가
Figure kpo00008
인 하이드록시 아미딘으로 전환시킬 수 있다. 상기 유도체를 산 1당량의 존재하에 아민으로 처리함으로써 Y가
Figure kpo00009
인 알킬화 유도체로 전환시킬 수 있다. Y가
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
인 아미딘을 피리딘중에서 H2S로 가온처리하면 상응하는 Y가
Figure kpo00012
또는
Figure kpo00013
인 티오아미드가 수득된다. 또한 시아노 잔기를 피리딘중에서 H2S로 처리함으로써 Y가
Figure kpo00014
인 목적하는 티오아미드를 수득할 수 있다. 니트릴을 산촉매화시키면 Y가 -CONH2인 아미드가 수득된다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용된 각종 기술 및 공정을 설명하기 위한 것이며, 이들이 본 발명에 따른 화합물의 범주를 한정하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
[실시예 1]
1,3-디하이드로-1-(2-티에닐메틸)-2H-이미다졸-2-티온
티오펜-2-카복스알데히드 33.6g(0.3몰), 아미노아세트 알데히드 디에틸 아세탈 39.9g(0.3몰), TsOH 0.3g 및 에탄올 200ml의 혼합물을 500ml 용량의 플라스크에 넣고, 환류 가열 시킨다. 2시간 경과후, 반응물을 농축시키고 잔사를 에탄올 250ml에 용해시킨다. 고체 NaBH412.5g(0.33몰)을 소량 가한다. 반응물을 1 1/2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각 시킨 다음, 냉수에 붓는다. 생성물을 CHCl(2250ml)로 추출한다. Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨 후, 조 생성물 66.7g을 담황색 오일로서 수득한다. 조 아민 22.9g(0.1몰)을 KSCN 11.7g(0.12몰), 에탄올 150ml, 몰 40ml 및 진한 염산 15ml와 함께 500ml 용량의 플라스크에 넣는다. 5시간동안 환류시킨 후, 반응물을 빙수 1ℓ에 붓는다. 백색 결정을 수집하고 건조시켜, 융점이 128 내지 130℃(EtOH)인 생성물 12.0g(61%)을 수득한다.
[실시예 2]
1,3 -디하이드로-1-(1-메틸피롤-2-일메틸)-2H-이미다졸-20티온
1-메틸-2-피롤카복스알데히드 10.9g(0.1몰), 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈 13.1g(0.1몰), TsOH H2O 0.1g 및 에탄올 200ml의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다.
생성된 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 황갈색 오일을 수득한다.
잔사를 에탄올 200ml에 용해시키고, 고체 NaBH44.2g(0.11몰)을 서서히 가한다. 완전히 가한 후, 반응혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각된 반응 혼합물을 물 1ℓ에 붓는다. 생성물을 CH2Cl2(2×200ml)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 조 아세탈 유도체 24.2g을 수득한다. 아세탈 유도체 22.6g(0.01몰)을 KSCN 11.6 (0.12몰), 에탄올 150ml, H2O 40ml 및 진한 염산 15ml와 함께 혼합하고, 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음, 생성된 혼합물을 빙수 1ℓ에 붓는다. 생성된 결정을 수집하여 건조시킨다.
[실시예 3]
1.3-디하이드로-1-(4-파라졸릴메틸)-2H-이미다졸-2-티온
환류조건하에, 4-파라졸릴카복스알데히드 9g(0.14몰), TsOH 0.1g, 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈 18.6g(0.14몰) 및 에탄올 150ml의 혼합물을 1 1/2시간 동안 가열한다.
반응 혼합물을 냉각시키고 농축시킨 다음, 잔사를 에탄올 200ml에 재용해시킨다. 고체 NaBH45.7g(0.15몰)을 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 혼합물을 물에 붓는다. 중간체인 아미노아세탈 유도체를 CH2Cl2(2×150ml)로 추출한다. 생성된 혼합물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 황갈색 잔사 32.1g을 수득한다. 모든 잔사를 에탄올 150ml에 용해시키고, KSCN 15.5g(0.16몰), H2O 40ml 및 진한 HCl 15ml를 추가로 가한다. 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 빙수 1ℓ에 붓고, 묽은 NaOH로 중화시킨다. 생성 결정을 수집하여 건조시킨다.
[실시예 4]
1,3-디하이드로-1-(4-피리미디닐메틸)-2H-이미다졸-2- 티온
4-피리미딘카복스알데히드 10.8g(0.1몰), 아미노 아세트 알데히드 디에틸아세탈 13.1g(0.1몰), TsOH 0.1g 및 에탄올 300ml의 혼합물을 500ml 용량의 환저 플라스크에 넣는다. 반응물을 2시간 동안 환류시킨 다음 농축시켜 조 이민을 수득한다. 이민을 에탄올 250ml에 용해시키고 고체 NaBH43.8g(0.1몰)을 서서히 가한다. 완전히 가한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응물을 H2O로 희석시켜 충량이 1ℓ가 되도록 한 다음, 아민 유도체를 CH2Cl2(2×250ml)로 추출한다. Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨 후, 아민을 오렌지색 오일로서 수득한다. 더이상 정제하지 않고, 아민을 에탄올 200ml에 용해시킨 후, KSCN 11.6g(0.12몰), 물 40ml 및 진한 염산 15ml를 가한다. 반응물을 6시간 동안 온화하게 환류시키고, 냉각시킨 다음, 얼음에 붓는다. 목적 생성물을 결정성 고체로서 수집하여 진공오븐내에서 건조시킨다.
[실시예 5]
1,3-디하이드로-1-(2-(5-메틸이미다졸릴)메틸)-2H-이미다졸-2-티온
4(5)-메틸-2-이미다졸카복스알데히드 11.0g(0.1몰), 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈 13.3g(0.1몰), TsOH 0.2g 및 에탄올 200ml의 혼합물을 환류 가열한다. 1시간 후, 반응물을 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 에탄올 200ml에 용해시키고 고체 NaBH43.8g(0.1몰)을 소량 가한다.
이어서, 반응물을 2시간 동안 환류시키고, 물 1.2ℓ에 부은 다음, 생성물을 CH2Cl2(2×200ml)로 추출한다. CH2Cl2용액을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 황갈색 오일을 수득한다. 오일을 에탄올 200ml에 용해시키고 KSCN 11.6g(0.12몰), H2O 40ml 및 진한 염산 15ml를 가한다. 반응물을 6시간 동인 환류시킨다. 반응물을 냉각시킨 후 얼음 1ℓ상에 붓고 흡인여과시켜 황갈색 결정의 생성물을 수집한 다음 건조시킨다.
[실시예 6]
1.3-디하이드로-1-(2-푸라닐메틸)-2H-이미다졸-2-티온
500ml 용량의 플라스크에 푸란-2-카복스알데히드 38.4g(0.4몰), 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈 53.2g(0.4몰) 및 에탄올 100ml를 충전시킨다. 용액을 1 1/2시간 동안 환류시킨 다음, 진공하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 이 오일을 에탄올 150ml에 용해시키고 NaBH417g(0.45몰)을 서서히 가한다. 혼합물을 1 1/2시간 동안, 환류시키고, 냉각시킨 다음 물로 희석시킨다. 소량의 빙초산을 가하여 과량의 NaBH4를 분해시킨다. 생성물을 EtOAc(2×300ml)로 추출한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 아미노 유도체 70.3g을 수득한다. 아미노 유도체 21.3g(0.1몰)을 500ml 용량의 플라스크에 넣고, KSCN 11.7g(0.12몰), 에탄올 150ml, 물 40ml 및 진한 염산 15ml를 가한다. 반응물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응물을 물로 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출한다. 이어서, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 14.7g을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 융점이 105.5 내지 108℃(EtOAc)인 목적 생성물 4.75g(26%)을 수득한다.
[실시예 7]
1,3-디하이드로-1-(티에닐메틸)-2H-이미다졸-2-티온
질소 블랭킷(blanket)하에 0℃에서, 2-아미노메틸티오펜 11.3g(0.1몰)을 무수 톨루엔 200ml중의 1,1'-티오카보닐디이미다졸 19.6g(0.11몰)에 가한다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 방치한 다음, 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 10.5g(0.1몰)을 가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가온시킨다. 톨루엔을 제거하고, 잔사를 에탄올 100ml, 물 15ml 및 진한 염산 15ml에 용해시킨다. 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 얼음 1ℓ에 붓는다. 1/1 EtOH/H2O를 사용하여 재결정화한 후, 융점 128 내지 130℃인 목적 생성물을 백색의 광택성 결정으로서 수득한다.
[실시예 8]
1,3-디하이드로-1-(4-피리딜)-2H-이미다졸-2-티온
질소 블랭킷하에 0C에서, 4-이미노피리딘 14.1g(0.15몰)을 무수 DMF 300ml중의 1,1-티오카보닐디이미다졸 28.5g(0.16몰) 용액에 가한다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 방치한다. 생성된 4-이소티오시아네이토피리딘에 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 15.8g(0.15몰)을 가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가온시킨다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 증발시키면, 암색 잔사가 수득된다. 이 물질을 에탄올 200ml, 몰 20ml 및 진한 염산 20ml에 용해시킨다. 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 얼음1ℓ에 붓는다. 정제시킨 후, 생성물을 황갈색의 결정성 고체로서 수득한다.
[실시예 9]
1.3-디하이드로-1-(2-티에닐)-2H-이미다졸-2-티온
톨루엔 200ml 중의 2-이소티오시아네이토티오펜 16.9g(0.12몰)과 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 12.6g(0.12몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 톨로엔을 제거한 후, 잔사를 에탄올 200ml에 용해시키고, 진한 염산 45ml를 가한다. 반응물을 5시간 동안 환류시킨 후, 얼음에 붓는다. 생성물을 수집하고 재결정화하여 정제한다.
이와 유사한 방법으로, 반응도식 A 내지 C와 관련된 일반적인 교시 사항과 실질적으로 상기한 실시예의 절차에 따라, 하기 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온류를 제조할 수 있다 :
5-클로로-1-(2-티에닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온, 5-브로모-1-(2-티에닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온, 5-메틸-1-(2-티에닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온, 4-페닐-1-(2-티에닐 메틸)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온, 5-벤질(1-(2-티에닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온, 5-시아노(1-(2-티에닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온, 5-시아노-1-(2-티에닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온, 및 이들의 1(-2-티에닐에틸), 1-(2-티에닐프로필)-, 1-(2-티에닐부틸) 및 1-(2-티에닐)동족체.
유사하게, 상응하는 1위치 피라졸릴, 푸릴, 피리미디닐, 피롤릴 및 이미다졸릴 치환된 1,3-다하이드로-2H-이미다졸-2-티온에 대해 상응하는 상기 화합물의 동족체를 제조할 수 있다.
[실시예 10]
1-(2-티에닐)이미다졸
질소하에, 고체 이미다졸 34g(0.5몰)을 무수 DMF 500ml중의 50% NaH 분산액 20.9g(0.55몰)의 슬러리에 조심스럽게 가한다. 수소방출이 중단된 후, DMF 100ml중의 2-요오도티오펜 115g(0.55몰)의 용액을 가한다. 반응물을 150℃에서 18시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응물을 물 2ℓ로 희석한 다음, 생성물을 EtOAc(3×400ml)로 추출한다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하여, 조 1-(2-티에닐) 이미다졸을 수득한다. 생성물을 진공 증류에 의해 정제한다.
[실시예 11]
1-(3-티에닐메틸)이미다졸
이미다졸 11.6g(0.17몰), 3-브로모메틸티오펜 30g(0.17몰), K2CO346g(0.33몰) 및 무수 아세톤 400ml의 혼합물을 3구 환저 플라스크내에서 환류시킨다. 4시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 무기 고체를 아세톤으로 세척한다. 아세톤을 진공하에서 제거하고, 잔사를 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. EoOAc 층을 H2O로 수회 세척하고, 세척된 물질을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜, 담황색 오일을 수득한다.
[실시예 12]
2-시아노-1-(3-티에닐메틸)이미다졸
질소 거품기(bubbler), 기체 주입관, 온도계 및 격막이 장착된 250ml 용량의 4구 플라스크에 아세토니트릴 100ml를 가하고, 염화시아노겐 15g(0.24몰)을 아세토니트릴중으로 버블링 시킨다. 용액을 빙욕내에서 냉각시키고 1-(3-메틸티에닐)-2h-이미다졸 8.2g(0.05몰)을 가한다. 무색 용액이 황-오렌지색으로 변색되고 오렌지색 침전물이 형성된 후 약 1시간이 경과하면, 오렌지색 침전물 슬러리를 -20℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 42ml(0.3몰)를 서서히 가하여, 온도를 0℃ 이하로 유지시킨다.
실온에서 1시간 후에, 반응물을 NaHCO2포화 수용액 600ml에 붓고, 에테르(3×150ml)로 추출한다. 유기층을 건조시키고 합하여, 황갈색 오일을 수득한다. 오일을 쿠겔러 증류기(Kugelrohr distillater)를 통해 정제하여, 무색 오일을 수득한다.
이와 유사한 방법으로, 상기 실시예의 절차에 따라 실시예 13의 1-치환된-4X(또는 5X)-1,3-디하이드로-이미다졸을 처리함으로써 상응하는 2-시아노 유도체를 제조할 수 있다.
[실시예 13]
1-(4-피리딜)이미다졸
실시예 8에서 제조한 1,3-디하이드로-1(4-피리딜)-2H-이미다졸-2-티온 5.9g(0.028몰)의 에탄올성 용액에 라니 니켈 23.0g과 진한 수산화암모늄 10ml를 가한다. 흑색 슬러리를 2시간 동안 환류시킨 다음 여과하여, 니켈 촉매를 제거한다.
진공하에서 에탄올을 제거하고, 생성물을 CH2Cl2(2×100ml)로 추출한다. Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 1-(4-피리딜)이미다졸을 수득한다.
이와 유사한 방법으로, 실시예 1 내지 9의 절차에 따라 제조할 수 있는 2-티온을 본 실시예의 절차에 따라 상응하는 환원 생성물로 전환시킬 수 있다.
[실시예 14]
메틸-2-[(1-2-티에닐메틸)이미다졸]옥살레이트
CH3CN 100ml중의 1-(2-티에닐메틸)이미다졸 4g(0.024몰)의 용액에 메틸 옥살릴 클로라이드 3.0g을 가한다.
용액을 1시간 동안 교반한 다음, Et3N 4.1ml(0.03몰)를 가한다. 용액의 색상이 변하면서 백색의 첨전물이 형성된다[TLC 60%(EtOAc/Hex)결과, 주로 한개의 반점이 나타났다]. 혼합물을 H2O로 희석하고, 생성물을 EtOAc(2×150ml)로 추출한다. Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨 후, 갈색 오일 6.7g을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(60% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 목적 생성물 6.2g을 오렌지-황색 오일로서 수득한다.
이와 유사한 방법으로, 실시예 13의 절차에 따라 제조한 1-치환된-4X(또는 5X)-1,3-디하이드로이미다졸을 처리하여, α-케토 에스테르 동족체를 제조할 수 있고, 이는 또한 표준절차에 따라 α-케토산 동족체로 전환시킬 수 있다.
[실시예 15]
1(2-티에닐메틸)-2-(디메틸아미노에틸티어)이미다졸
1,3-디하이드로-1-(2-티에닐메틸)-2H-이미다졸-2-티온 8g(0.041몰), 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로 클로라이드 5.9g(0.041몰), 에탄올 200ml와 5N NaOH 17ml의 혼합물을 상온에서 18시간동안 교반한다. 진공하에서 에탄올을 제거하고, 생성물을 Et2O로 추출한다. 에테르성 HCl을 가함으로써 하이드로클로라이드염을 제조한다. 흡습성 백색 고체를 수집하여 건조시킨다.
이와 유사한 방법으로, 반응물을 적합한 2-티온으로 치환시키고 실질적으로는 본 실시예의 절차에 따라 하기의 화합물들을 제조할 수 있다 : 1-(2-티에닐프로필)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(3-티에닐메틸)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(4-파라졸릴메틸)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(1-메틸피롤-2-일메틸)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(2-티아졸릴메틸)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(4-피리미디닐메틸)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(5-메틸이미다졸-2-일메틸)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(2-푸라닐메틸)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(4-파라졸릴메틸)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(2-티에닐)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(3-티에닐)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(4-파라졸릴)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(1-메닐-2-피롤릴)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(4-피리미디닐)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 1-(2-푸라닐)-2-(디메틸아미노에탈티오)이미다졸, 1-(4-파라졸릴)-2-(디메틸아미노에틸티오)이미다졸, 및 이들의 데스-알킬화 아미노에틸티오 동족체.
[실시예 16]
2-아미노메틸-1-(3-푸릴메틸)이미다졸
초기 압력이 52psi인 파르 수소화기(parr hydrogenator) 내에 2-시아노-1(3-푸라닐메틸-2H-이미다졸 4.0g(0.021몰), 에탄올성 HCl 20ml, 에탄올 20ml 및 10% Pd/C 1g을 넣는다.
18시간 후, 파르 수소화기에서 반응 혼합물을 꺼내고, 물 20ml를 가한 다음, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 농축시켜 회백색 고체를 수득한 후, 소량의 진한 염산을 함유하는 에탄올로 재결정화하여, 목적 생성물을 백색 고체로 수득한다.
이와 유사한 방법으로, 실시예 12의 절차에 따라 제조한 2-시아노 유도체를 본 실시예의 절차에 따라 2-아미노메틸 유도체로 전환시킬 수 있다.
[실시예 17]
에틸-2-[1-(3-푸릴메틸)이미다졸]메탄이미데이트
2-시아노-1-(3-티에닐메틸)이미다졸 10g(0.052몰), 무수 에탄올 2.4g(0.052몰) 및 클로로포름 500ml용액을 질소 블랭킷하에 기계적으로 교반하고 -10℃로 냉각시킨다.
온도를 0℃ 이하로 유지시키면서, 무수 HCl을 반응물내로 1시간 동안 산포한다. 반응물을 무수 질소대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 무수 질소를 반응물을 통해 버블링 시킴으로써 과량의 염화수소를 제거한다. 클로로포름 용액을 냉각시킨 중탄산나트륨 포화수용액과 함께 진탕시킨다.
Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨 후, 이미데이트를 급속히 결정화되는 무색 오일로 수득한다.
이와 유사한 방법으로, 실시예 12의 절차에 따라 제조한 2-시아노 유도체를 상기 실시예의 절차에 따라 이미도 에스테르 동족체로 전환시킬 수 있다.
[실시예 18]
1-(3-티에닐메틸)-2-티오아미도이미다졸
피리딘 20ml 중의 실시예 21의 아미딘 3.0g(0.015몰)의 용액에 황화수소를 산포한다. 반응물을 50℃에서 8시간 동안 가온한다. 냉각시킨 후, 대부분의 피리딘을 진공하에서 제거한다. 잔사를 냉수 200ml와 혼합한다. 황색 고체를 수집하여 건조시킨다.
[실시예 19]
1-(3-티에닐메틸)-2-아미도이미다졸
실시예 12의 니트릴 5.0g(0.026몰)과 진한 염산 120ml의 ＆ 혼합물을 500ml 용량의 환저 플라스크에 넣는다. 소량의 에탄올을 가하여 니트릴의 용해를 촉진시킨다. 반응물을 8시간 동안 환류시킨 다음, 증류에 의해 에탄올을 제거한다. 백색 결정을 수집하여 건조시킨다.
이와 유사한 방법으로, 실시예 12의 절차에 따라 제조할 수 있는 2-시아노 유도체를 상기 실시예의 절차에 따라 동족체인 2-아미도 유도체로 전환시킬 수 있다.
[실시예 20]
1,3-디하이드로-1-(2-티아졸릴메틸)-2H-이미다졸-2-티온
500ml 용량의 환저 플라스크에 2-티아졸카복스알데히드 6g(0.053몰), 아미노아세트알데히드 디에틸아세틸 7.0g(0.053몰), TsOH 0.1g 및 에탄올 150ml를 넣는다. 반응물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 에탄올 200ml에 재용해시키고, NaBH42.3g(0.06몰)을 가한다. 반응물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 물 500ml에 붓는다.
아미노 유도체를 CH2Cl22×100ml)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 전체 생성물을 에탄올 200ml에 용해시키고, KSCN 5.1g(0.053몰), 몰 30ml 및 진한 염산 8ml를 가한다. 반응물을 6시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 빙수 1ℓ에 붓는다. 황갈색 고체를 수집하여 건조시킨다.
[실시예 21]
1-(3-티에닐메틸)이미다졸메탄이미드아미드 하이드로클로라이드
실시예 17의 아미노 에스테르 12g(0.051몰)의 에탄올성 용액을 에탄올 20ml 중의 NH4Cl 4.0g(0.074몰)으로 처리한다.
용액을 실온에서 7시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 에탄올로 재결정화하여, 아미딘 하이드로 클로라이드염을 무색 결정으로 수득한다.
이와 유사한 방법으로, 실시예 17의 절차에 따라 제조한 2-아미노 에스테르(또는 이의 N-알킬 유도체)를 상기 실시예의 절차에 따라 동족체인 아미딘 유도체로 전환시킬 수 있다.
[실시예 22]
1-(2-티에닐메틸)-2-이미다졸메탄이미드하이드록시아미드 하이드로클로라이드
실시예 17의 이미데이트 에스테르 2g (0.0085몰)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.63g(0.009몰)의 혼합물을 에탄올 100ml 중에서 24시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석하고, 목적 생성물을 백색 결정성 생성물로서 수집하여 건조시킨다.
이와 유사한 방법으로, 실시예 17의 절차에 따라 제조할 수 있는 이미데이트 에스테르를 상기 실시예의 절차에 따라 상응하는 하이드록실아미딘으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합들은 시험관내 및 생체내 시험에서 도파민 β-하이드록실라제(DBH) 억제제로서 유용한 약물학적 효과를 나타내므로 유용한 고혈압 치료제로서의 가치가 있다.
본 발명의 화합들의 DBH 억제 특성은 시험관내 시험에 의해 도파민 β-하이드록실라제의 존재하에 타라민이 옥토파민으로 전환하는 것을 분석하는 널리 공지된 표준방법에 의해 쉽게 측정할 수 있다. DBH에 의한 효소적 산화는 분자상 산소, 전자 공여체(예 : 아스코르브산염) 및 효소에 대해 요구되는 보조 인자의 존재하에 수용액중에서 pH 5 및 20 내지 40℃, 바람직하게는 37℃의 온도에서 측정한다. 시험 화합물을 목적하는 농도로 가하고 시스템을 항온처리한다. 문헌[참조 : S. May et at., J. Biol. Chemr. 256, 2258(1991)]에 기술된 방법에 따라 플라로그래프 전극과 산소 검지기를 사용하여 산소 흡수량을 측정함으로써 활성도를 결정한다. 억제도는 시험 화합물을 상술한 절차에 따라 시험한 경우에 DBH 활성도를 50%로 만드는 화합물의 물농도(IC50)로 나타낸다. 본 발명의 몇몇 화합물의 IC50(마이크로 몰 단위로 환산) 데이타를 표 1에 기재하였다.
또한 본 발명 화합물을 말초 도파민 및 노르에피네트린 농도에 대한 효과를 측정하는 문헌[참조 : Felice 및 Kessinger, J. Neurochem., 31, 1461 내지 1465(1978)]의 방법에 따라 생체내 DBH 억제 특성에 대해 시험할 수 있다. 이 시험에서, 자발성 고혈압 랫트에서 체중 1Kg당 50mg의 양으로 복막내 투여하고 랫트를 3시간 후에 치사한다. 시험 화합물의 생체내 DBH 억제효과를 나타내는 대조군과 처리군 랫트 사이의 차이로 심장조직 1g당 도파민(DA)의 양(μg)으로 환산한 평균치를 측정한다. 본 발명의 몇몇 화합물에 대한 결과를 표 1에 나타내었다.
본 발명 화합물의 혈압 강하력은 자발성 고혈압 랫트(SHR)를 사용하여 널리 공지된 표준 방법에 따라 생체내에서 측정할 수 있다. 랫트에 시험 화합물을 복막내(i.p) 투여하고, 혈압을 계속 검지한다. DBH는 카테콜아민의 합성 반응 경로에서 중요한 효소이기 때문에, 억제제의 존재는 카테콜아민의 생성량을 감소시키도록 작용할 것이며, 따라서 혈압 강하 효과가 나타난다. 이러한 혈압 강하 효과에 대한 실험 결과를 표1에 나타내었다.
[표 1]
50mg/kg을 SHR
Figure kpo00015
에 복막내 투여하고 3시간 경과후
시험관내 및 생체내에서의 DBH 억제율
Figure kpo00016
화합물 1 : 1,3-디하이드로-1-(2-티에닐메틸)-2H-이미다졸-2-티온,
화합물 2 : 1,3-디하이드로-1-(3-티에닐케닐) -2H-이미다졸-2-티온,
화합물 3 : 1-(2-푸라닐메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온,
화합물 4 : 1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-1,3-디하이드로-2H-아미다졸-2-티온,
화합물 5 : 1,3-디하이드로-1-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]-2H-이미다졸-2-티온,
화합물 6 : 1-[(플루오로-2-티에닐)메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티 온.
〈주〉 * 자발성 고혈압 랫트,
*** P〈0.001,
a 평균차 ± 표준편차.
상기의 시험결과를 근거로 하여, 유용한 것으로 알려진 화합물의 유사한 시험결과와 비교하면, 본 발명의 화합물은 1 내지 100 마이크로몰 농도에서 DBH 억제효과(예 : IC50효과)를 나타내므로, 체중 1KG당 약10 내지 100mg의 투여량에서 최종적으로 이용할 수 있는 고혈압 치료 활성을 나타낸다.
화학적 채료제로서 사용하기에 적합한 대부분의 화합물에 적용되는 바와 같이, 특정 아 그룹 및 특정 화합물은 전 종류의 화합물보다 더욱 바람직한 특성을 나타낸다. 이러한 경우에, X가 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸인 일반식(I)의 화합물, Y가 SH 또는 -SCH2CH2NH2, 특히 -CH2NH2또는 아미딘인 일반식(I)의 화합물, n이 1 또는 3인 일반식(I)의 화합물이 바람직하며, 헤테로사이클이 2- 또는 3-티오펜 또는 푸라인 일반식(I)의 화합물은 특히 헤테로사이클이 환내에서 할로겐 또는 저급 알킬 작용기를 함유하는 경우에 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 2-[1-(2-티에닐메틸)이미다졸릴]옥실레이트 ; 2-아미노메틸-1-(3-티에닐메틸)이미다졸 ; 1-(3-티에닐메틸)이미다졸메탄이미드아미드 하이드로클로라이드 ; 1,3-디하이드로-1-(2-타아졸릴메틸)-2H-이미다졸-2-티온 ; 1,3-디하이드로-1-(2-티에닐메틸)-2H-이미다졸-2-티온 ; 1,3-디하이드로-1-(2-푸라닐메틸)-2H-이미다졸-2-티온 ; 1-(2-티에닐메틸)-2-이미다졸메탄이미드하이드록시아미드 염산염 ; 1,3-디하이드로-1-(3-티에닐메틸)-2H-이미다졸-2-티온 ; 및 1,3-디하이드로-1-(4-파라졸릴메틸)-2H-이미다졸-2-티온이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 고혈압 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 고혈압 치료시에 경구투여용 정제, 캅셀제 또는 엘릭서제, 직장투여용 좌제, 비경구 또는 근육내 투여용 멸균액제 또는 현탁제등의 제형으로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 고혈압 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 최적의 약제효능을 제공하는 양으로 투여할 수 있다. 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 환자의 체중, 환자에 따른 특정식, 동시에 투여되는 의약 및 본 분야의 전문가가 인지할 수 있는 다른 요인들에 따라 개별적인 환자마다 가변적이나, 대체로, 매일 환자의 체중 1Kg당 약 10 내지 100mg을 일회 또는 수회 용량으로 투여할 수 있다. 물론 이들 투여량의 범위는 경우에 따라 단위 용량을 기준으로 조절하여 1일 투여량을 분할하여 적용할 수 있으며, 상술한 바와 같이, 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 환자의 체중, 특정식 및 이외의 다른 제반 요소에 따라 변화시킬 수 있다.
통상적으로, 이들 혼합물은 당해 분야에서 널리 공지된 표준절차에 따라 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다.
약 1 내지 100mg의 일반식(I)의 화합물, 이들의 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 생리적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제등과 혼합하여, 허용된 약제학적 실시에 욕되는 단위 투여 제형으로 제조한다. 이들 조성물 또는 제형중 활성 물질의 양은 상기에서 지정된 범위의 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양이다.
정제, 캅셀제 등에 혼입될 수 있는 보조제의 예에는 결합제(예 : 트리가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 부형제(예 : 미세결정성 셀룰로즈), 붕해제(예 : 옥수수 전분, 예비젤라틴화 녹말, 알긴산 등), 윤활제(예 : 스테아르산 마그네슘), 감미제(예 : 자당, 락토즈 또는 사카린), 향미제(예 : 박하향, 동록유 또는 첼리향)등이 있다. 단위 투여 제형이 캅셀제일 경우, 상기 형태의 물질 이외에도 액상 담체(예 : 지방유)를 함유할 수 있다. 그밖에 여러가지 다른 물질이 제피제로서 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제를 셸락, 당 또는 둘다로 피복시킬 수 있다. 시럽제 또는 엘릭서제는 활성 화합물, 감미제로서의 자당, 방부제로서의 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 향미제(예 : 체리향 또는 오렌지향)를 함유할 수 있다.
멸균주사용 조성물은, 통상적인 약제학적 실시양태에 따라, 활성물질을 비이클, 예를 들면, 주사용 수, 천연 식물성유(예 : 호마유, 코코넛유, 낙화생유, 면실유 등) 또는 합성 지방 비히클(예 : 에틸 올레이트 등)에 용해시키거나 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 완충제, 방부제, 산화방지제 등은 필요한 경우 혼입할 수도 있다.

Claims (27)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 2-티온 토오토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 염.
    Figure kpo00017
    상기식에서, n은 0 내지 4이고, X는 수소, 시아노, C1-6저급 알킬, 할로게노(Cl,Br), 페닐, 벤질, 또는 Z-치환된 페닐 및 벤질(여기서, Z는 C1-6저급 알킬 또는 할로게노이다)이며, Y는 아미노메틸, 아미도,α-케토산 및 이의 C1-6에스테르, 티오아미도, 아미디노, 아미노에틸티오 또는 설프히드릴이고, (Het-)-X'는 할로겐 또는 C1-6저급 알킬에 의해 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피롤릴 및 이미다졸-2-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 단, Y가 설프히드릴 또는 아미노에틸티오인 경우, X는 수소이고, Y가 SH이고 Het가 2-티에닐인 경우, n은 1이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X가 저급 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Y가 -SH 또는 -SCH2CH2NH2인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, Y가 -CH2NH2인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, Het가 2- 또는 3-푸릴인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, Y가 SH인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, Het가 2- 또는 3-티에닐인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, Y가 SH인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 2-(1-(2-티에닐메틸)-이미다조일)포름산인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 2-아미조메틸-1-(3-티에닐메틸)이미다졸인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 1-(3-티에닐메틸)이미다졸메탄이미드아미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 1,3-디하이드로-1-(2-푸라닐메틸)-2H-이미다졸-2-티온인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 1-(2-티에닐메틸)-2-이미다졸메탄 이미드하이드록사미드 하이드로클로라이드인 화합물.
  18. 하기 일반식(VI-1)의 쉬프 염기(Schiff5s base)-알칼리 금속 이소티오시아네이트의 존재하에서 수성 산으로 처리함으로써 페환시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    X'(Het) -(CH2)nNHCHX CH(O-C1-6알킬)2(VI-1)
    상기식에서, n-0 이외의 수이며, X는 수소, 시아노, C1-6알킬, 또는 C1-6알킬 치환체를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 페닐 또는 벤질이며, Y는 설프히드릴이며, (Het-)-X'는 할로겐 C1-6저급 알킬에 의해 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피롤릴 및 이미다졸-2-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 단 Het가 2-티에닐인 경우, n은 1이 아니다.
  19. 하기 일반식(Vl-1)의 화합물을 수성 산으로 처리함으로써 페환시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    상기식에서, n은 0 내지 4이고, X는 수소, 시아노, C1-6알킬, 또는 C1-6알킬 치환체르 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 페닐 또는 벤질이며, Y는 설프히드릴이며, (Het-)-는 할로겐 또는 C1-6저급 알킬에 의해 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 파라졸릴, 피리미디닐, 피롤릴 및 이미다졸-2-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 단 Het가 2-티에닐인 경우, n은 1이 아니다.
  20. 제 19 항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기의 존재하에 상온에서 일반식 R1R2NCH2CH2할라이드(여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 도는 C1-6저급 알킬이다)의 아미노에틸할라이드와 접촉시킴으로써 알킬화시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서 n, X 및 (Het-)-X'는 제 19 항에서 정의한 바와 같고, Y는 -SCH2CH2NR1R2(여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6저급 알킬이)이다.
  21. 하기 일반식(Id)의 화합물을 불활성 대기하에 실온에서 시아노겐 할라이드로 처리한 다음 동일 반응계 내에서 반응 생성물을 0℃ 이하의 온도에서 염기로 처리함으로써 시아노겐화시켜 하기 일반식(Ie)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, n은 0 내지 4이고, X는 수소, 시아노, C1-6저급 알킬, 할로게노(Cl,Br), 페닐, 벤질, 또는 Z-치환된 페닐 및 벤질(여기서, Z는 C1-6저급 알킬 또는 할로게노이다)이고, Y는 아미노메틸, 아미도, α-케토산 및 이의 C1-6에스테르, 티오아미도, 아미디노, 아미노에틸티오 또는 설프히드릴이며, (Het-)-X'는 할로겐 또는 C1-6저급 알킬에 의해 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피롤릴 및 이미다졸-2-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 단 Y가 설드히드릴 또는 아미노에틸티오인 경우, X는 수소이며, Y가 SH이고 Het가 2-티에닐인 경우, n은 1이 아니다.
  22. 제 21 항에 있어서, 일반식(Ie)의 시아노 유도체를 화학적으로 환원시켜 이의 아미노메틸 유도체로 전환시키고, 아미노메틸 치환체를 보르시(Borsch) 환원 조건하에서 알데히드와 반응시켜 상응하는 N-알킬 유도체로 전환시키는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 일반식(Ie)의 시아노 유도체를 알코올과 반응시켜 이의 이미데이트 에스테르 유도체(즉,
    Figure kpo00023
    로 전환시키는 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 일반식(Ie)의 시아노 유도체를 피리딘 속에서 H2S와 반응시켜 이의 티오아미드 유도체(즉,
    Figure kpo00024
    )로 전환시키는 방법.
  25. 제 21 항에 있어서, 일반식(Ie)의 시아노 유도체를 산 촉매하에서 이의 아미드(즉, CONH2)로 전환시키는 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, 이미데이트 에스테르 유도체(즉,
    Figure kpo00025
    를 산성 매질 속에서 아민과 반응시켜
    Figure kpo00026
    잔기를 상응하는 아미디노 유도체(즉,
    Figure kpo00027
    또는
    Figure kpo00028
    로 전환시키고, 피리딘 속에서 H2S와 반응시켜 아미디노 잔기를 상응하는 티오아미도 유도체(즉,
    Figure kpo00029
    또는
    Figure kpo00030
    로 전환시키는 방법.
  27. 제 23 항에 있어서,
    Figure kpo00031
    잔기를 이의 하이드록시 아미디노(즉,
    Figure kpo00032
    ) 유도체로 전환시키고, 이들 1당량의 산의 존재하에 아민으로 처리하여 이의 알킬화 유도체(즉,
    Figure kpo00033
    )로 전환시키는 방법.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
FI91754C (fi) * 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
EP0277384A3 (en) * 1986-12-24 1990-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 1h-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
EP0285356A3 (en) * 1987-03-30 1989-05-31 Smithkline Beecham Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4839375A (en) * 1987-07-28 1989-06-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (Aryl or heteroaromatic methyl)-2,2'-bi-1H-imidazoles and their use as anti-hypertensive agents
HU202516B (en) * 1987-10-02 1991-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing (2-thenyl)-thiourea derivatives and yield increasing agents comprising such compounds
CA2002247A1 (en) * 1988-12-01 1990-06-01 Lawrence I. Kruse Dopamine-.beta.-hydroxylase inhibitors
CA2002246A1 (en) * 1988-12-01 1990-06-01 Lawrence I. Kruse Dopamine-.beta.-hydroxylase inhibitors
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
DE19627310A1 (de) * 1996-06-27 1998-01-02 Schering Ag Imidazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
GB2393958A (en) * 2002-10-11 2004-04-14 Portela & Ca Sa Peripherally-selective imidazole inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase
US7652018B2 (en) 2006-08-15 2010-01-26 Wyeth Llc Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
US7649007B2 (en) 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
US7538107B2 (en) 2006-08-15 2009-05-26 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
WO2008021338A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
WO2009097416A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Imidazolylalkyl- pyridines as dbh inhibitors
CN103214421B (zh) * 2012-12-11 2016-03-02 上海博康精细化工有限公司 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法
KR20230137374A (ko) 2021-01-26 2023-10-04 장슈 야홍 메디텍 코퍼레이션 리미티드 경로 조절제, 이를 갖는 약학 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료 방법

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE312877C (ko) *
NO120426B (ko) * 1965-10-21 1970-10-19 Geigy Ag J R
FR2073427A1 (en) * 1969-11-28 1971-10-01 Sogeras 4-methyl-5-ethyl-n-heterocyclic thiazoles - with antianoxic activity
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
GB2028317B (en) * 1978-08-15 1982-11-10 Pfizer Ltd 2-(imidazol-1-ylmethyl)-pyridine and -quinoline thromboxane synthetase inhibitors
GR73560B (ko) * 1979-02-24 1984-03-15 Pfizer
DE3128277A1 (de) * 1981-07-17 1983-02-03 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-(5-(1-imidazolylmethyl)-thien-2-y1)-alkancarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3228266A1 (de) * 1982-07-29 1984-02-02 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthiophene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3300795A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 4-imidazolyl-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4532331A (en) * 1983-04-12 1985-07-30 Smithkline Beckman Corporation 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
JPS6289956A (ja) * 1985-06-19 1987-04-24 Daicel Chem Ind Ltd 光発色画像組成物
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols

Also Published As

Publication number Publication date
DK229187A (da) 1987-11-07
JP2581556B2 (ja) 1997-02-12
DK229187D0 (da) 1987-05-05
HU198479B (en) 1989-10-30
EP0244803B1 (en) 1994-10-26
IL82401A0 (en) 1987-11-30
NZ220184A (en) 1990-04-26
AU7246387A (en) 1987-11-12
AU596410B2 (en) 1990-05-03
NO871861D0 (no) 1987-05-05
ZA873176B (en) 1987-10-28
EP0244803A3 (en) 1991-01-16
CN87103323A (zh) 1988-02-03
FI871981A0 (fi) 1987-05-05
FI871981A (fi) 1987-11-07
ES2065881T3 (es) 1995-03-01
ATA269087A (de) 1988-09-15
KR870011104A (ko) 1987-12-21
ATE113283T1 (de) 1994-11-15
HUT44029A (en) 1988-01-28
DE3750685T2 (de) 1995-03-02
DE3750685D1 (de) 1994-12-01
NO871861L (no) 1987-11-09
PT84823A (en) 1987-06-01
CA1334199C (en) 1995-01-31
EP0244803A2 (en) 1987-11-11
AT387967B (de) 1989-04-10
PT84823B (pt) 1989-12-29
JPH01100160A (ja) 1989-04-18

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