HU198479B - Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU198479B
HU198479B HU872013A HU201387A HU198479B HU 198479 B HU198479 B HU 198479B HU 872013 A HU872013 A HU 872013A HU 201387 A HU201387 A HU 201387A HU 198479 B HU198479 B HU 198479B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
sev
preparation
thienyl
compounds
Prior art date
Application number
HU872013A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44029A (en
Inventor
Donal P Matthews
James R Mccarthy
Jeffrey P Whitten
Jun Robert J Broersma
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT44029A publication Critical patent/HUT44029A/hu
Publication of HU198479B publication Critical patent/HU198479B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 1-szubsztituált imidazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyászatilag aktívak, dopamin béta-hidroxiláz inhibitor hatásuk miatt a magas vérnyomás kezelésében használatosak.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű új 1-imidazol-származékok előállítására - ahol a képletben n jelentése egész szám, melynek értéke
Hét jelentése tienil- vagy furilcsoport azzal a feltétellel, hogy ha Hét 2-tienil-csoport, akkor n értéke 1-től eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek dopamin béta-hidroxiláz inhibitor hatásúak és a magas vérnyomás kezelésében alkalmazhatók.
A „Hét” jelzés heterociklusos-csoportot jelent, így a tienií-csoportot, beleértve 2- és 3-helyzetű izomerjeit és a furil-csoportot, beleértve 2- és 3-helyzetű izomerjeit.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek előállításánál nyilvánvaló, hogy az előállítani kívánt vegyületek előállításához specifikus reakcióutakat kell választani. Az imidazolil csoport és a hozzá kapcsolódó heterociklusos csoport közti alkilén-híd jelenléte és a kiindulási anyagok könnyű hozzáférhetősége olyan faktorok, amelyek szerepet játszanak a megfelelő reakcióéit kiválasztásában. Ezek a faktorok a szakember számára nyilvánvalóak. Általánosságban, a találmány szerinti vegyületeket sztandard, az irodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
Célszerűen úgy járunk el, hogy valamely (Π) általános képletű izotiocianát-származékot a (ΓΠ) képletű megfelelő acetállal reagáltatjuk a (IV) általános képletű tennék keletkezése közben, amelyet aztán ciklizációs reakcióval az (I) általános képletű imidazol-származékká alakítunk. A reakciókat az A reakcióvázlat szemlélteti, melynél Hét és n jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadott.
A (II) általános képletű izotiocianát származékok reakciója a (IH) képletű acetállal egyszerű kondenzációs reakció, amelyet előnyösen valamilyen inért oldószerben, például toluolban visszafolyató hűtő alatt, vagy dimetil-formamidban 80 *C hőmérsékleten hajtunk végre, a (IV) általános képletű tiokarbamid intermedier keletkezése közben. Ezt az intermediert savas kezeléssel ciklizációs reakcióba visszük, előnyösen úgy, hogy az intermediert etanolos vizes sósav-oldattal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, így megkapjuk a kívánt (I) általános képletű, merkapto-szubsztituenst viselő 1-szubsztituált-2-imidazol-származékot.
Hasonlóképpen, az (I) általános képletű 1-hetero2-imidazol-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű heteroaldehid-származékot a (ΠΙ) képletű acetállal reagáltatjuk egy Schiff bázis keletkezése közben, amelyet redukálunk és a keletkezett (VI) általános képletű intermediert ciklizáljuk etanolos vizes sósav oldattal kezelve, valamilyen alkálifém tiocianát, előnyösen kálium-tiocianát (KSCN) jelenlétében. Ezeket a reakciókat a B reakcióvázlat szemlélteti.
A képletekben Hét és n jelentése az előzőekben megadott, alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
7. példa (referencia)
1.3- dihidro- l-(2-tienil-metil)-2H-imidazol-2-tion
33.6 g (0,3 mól) tiofén-2-karbaldehid, 39,9 g (0,3 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetál, 0,3 g TSOH (ploluol-szulfonsav) és 200 ml etanol keverékét 500 ml-es lombikban melegítjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával. 2 óra múltán a reakcióelegyet koncentráljuk és a maradékot 250 ml etanolban feloldjuk. Ezt követően 12,5 g (0,33 mól) szilárd nátrium-bórhidridet (NaBHj) adunk hozzá kis részletekben. A reakcióelegyet 1-1,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és hideg vízbe öntjük. Az anyagot ezután kétszer 250 ml diklór-metánnal (CH2CI2) extraháljuk; nátrium-szulfát (Na2SC>4) felett való szárítás és koncentrálás után
66.7 g nyers terméket kapunk világos sárga olaj formájában. A nyers aminból 22,9 g-ot (0,1 mól) 500 ml-es lombikba teszünk, 11,7 g (0,12 mól) lálium-tiocianát (KSCN), 150 ml etanol, 40 ml víz és 15 ml koncentrált sósav kíséretében. A reakcióelegyet 5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 1 1 jeges vízre öntjük. A kivált fehér kristályokat elkülönítjük, szántás után 12,0 g (61 %) terméket kapunk. Olvadáspont: 128-130 *C (etanol).
2. példa
1.3- dihidro-l-(2-furanil-metil)-2H-imidazol-2-tion 500 ml-es lombikot megtöltünk 38,4 g (0,4 mól) furán-2-karbaldehiddel, 53,2 g (0,4 mól) amino-acetaldehid dietilacetállal és 100 ml etanollal. Az elegyet
1,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vákuumban olajig koncentráljuk. Ezt az olajat 150 ml etanolban feloldjuk és 17 g (0,45 mól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá, lassan. Ezt az elegyet 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és vízzel hígítjuk. Kevés jégecetes ecetsavat adunk hozzá a nátrium-bórhidrid felesleg elbontása céljából. A reakcióelegyet ezután kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás és koncentrálás után 70,3 g amino-szárrrazékot kapunk. 21,3 g (0,1 mól) ilyen amino-szárirazékot 500 ml-es lombikba helyezünk és 11,7 g (0,12 mól) kálium-tiocianátot, 150 ml etanolt, 40 ml vizet, valamint 15 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűtött reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás és koncentrálás után 14,7 g nyers terméket kapunk. Gyors folyadékkromatográfiával való tisztítás (4 %-os metanol(diklór-metán) után 4,75 g (26 %) kívánt tennéket kapunk. Olvadáspont: 105,5-108 ‘C (etil-acetát).
3. példa (referencia)
1.3- dihidro-1 -(2-tienil-metil)-2H-imidazol-2-tion Nitrogén atmoszférában 11,3 g (0,1 mól) 2-aminometil-tiofént adunk 19,6 g (0,11 mól) Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazol 200 ml vízmentes toluolban készült
HU 198479 Β keverékéhez, 0 C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 0 ’C-on tartjuk. Ezután 10,5 g (0,1 mól) amino-acetaldehid dimetil-acetált adunk hozzá és a reakcióelegyet 80 ’C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. A toluolt eltávolítjuk és a maradékot 100 ml etanol, 15 ml víz és 15 ml koncentrált sósav elegyében feloldjuk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és 1 liter jégre öntjük átkristályosítás (etanol/víz 1:1) után megkapjuk a kívánt terméket fehér kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 128-130 ’C.
4. példa
1.3- dihidro-l-[3-(2-tienil)propil]-2H-imidazol-2-ti on 20,8 g 2-[2-(4-toIuol-szulfoniloxi)etil]-tiofén, 5,4 g nátriumcianid és 175 ml dimetil-szulfoxid elegyét 90 ’C-ra melegítjük, majd a reakció leállítására telített vizes ammóniumklorid oldatba öntjük, és a kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és így a nyers 2-tiofén-propionitrilt kapjuk. Ezt a terméket 175 ml 1 molos tetrahidroíurános diboránnal elegyítjük és szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót leállítjuk etanol és metanoios hidrogénklorid hozzáadásával. A kivált fehér szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és így megkapjuk a
3-(2-tienil)-propilamin-hidrokloridot (50 t%-os kitermelés), melynek olvadáspontja 197-198 ’C.
Körülbelül 100 ml dimetil-formamidban oldunk
4,1 g 3-(2-tienil)-propilamint (melyet a hidroklorid sóból sztandard eljárással állítottunk elő). Az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük és 5,7 g szilárd 90 %-os 1,1-tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk lassan felmelegedni, majd 16 órán át keverjük. Ezután vízbe öntjük és a kapott elegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Telített nátriumklorid oldatot adunk hozzá, hogy az emulzióképződést elkerüljük. Az így nyert etilacetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bekoncentráljuk. A kapott terméket [nyers 2-(3-izotiocianát-propil)tiofén] elegyítjük 3 g aminoacetaldehid-dimetilacetállal 80 ml dimetil-formamidban, majd 3 órán át 80 ’C-on tartjuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó N-(3-(2-tienil)-propil)-N’ -(2,2-dimetoxil-etil)tiokarbamidot etanolban feloldjuk és 2,5 N sósavat adunk hozzá, hogy az acetált hidrolizáljuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 500 g jégbe öntjük. A kapott elegyet ezután melegítjük, hogy a megmaradt etanolt eltávolítsuk úgy, hogy ne keletkezzen szilárd csapadék az elegyben, amelyet azután etilacetáttal háromszor extrahálunk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, miáltal sárgásbarna olajat kapunk. Az olaj állás közben kikristályosodik, ezt toluolból átkristályosítjuk és így 0,64 g 1,3-dihidro-l [3-(2-tienil)propil]-2H-imidazol-2-tiont kapunk, melynek olvadáspontja 94—96,5 ’C.
5. példa
1.3- dihidro-l [2-(2-tienil)etil]-2H-imidazol-2-tion 4000 ml 1 mólos diborán (tetrahidrofurán elegyhez
170 g 2-tiofén-acetonitrilt adunk 30 perc alatt. A reakcióhőmérsékletet fokozatosan 47 ’C-ra emeljük, najd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, állni hagyjuk, és 5 napon át keverjük. A reakciót 800 ml etanol, ezután 300 ml telített metanoios sósav oldat hozzáadásával leállítjuk, miáltal az elegy savassá válik. Az oldatból kivált szilárd csapadékot szűréssel egyesítjük, éterrel mossuk, majd vákuumban 50 ’C-on szárítjuk és így megkapjuk a 2-(2-tienil)-etilamin-hidrokloridot (73 t%-os kitermelés), melynek olvadáspontja 198-200 ’C.
500 ml dimetil-formamidban lévő 91 g 2-(2-tienil)etilamint (melyet oly módon állítunk elő, hogy a hiroklorid-sót aaaetilacetát és jéghideg 2N nátriumhidroklorid között megosztjuk, ezután a szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva színtelen oldatot nyerünk) jéghideg ‘42 g 90 %-os Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazol dimetilformamidos oldatához egyszerre hozzáadjuk. Az elegyet ezután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4000 ml NaCl-oldatba öntjük. A kapott oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásával egy olaj marad vissza, amely a kiindulási anyagnak megfelelő izotiocianát [azaz 2-(2-izotiocianát-etil)-tiofén]. 194 g nyers izotiocianátnak 300 ml dimetilformamiddal készített oldatához 75 g amino-acetaldehid-dimatilacetált adunk. A reakcióelegyet 70 ’C-ra melegítjük, majd tovább melegítjük 80 ’C-ra, és két és fél órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehütöttük, a dimetil-formamidot golyóshűtő alkalmazásával ledeszlilláljuk. A visszamaradó sárga olajat [mely az N-(2i,2-tienil)-etil-N’-(2,2-dimetil-etil)-tiokarbamid] 500 ml 10 %-os vizes sósav oldattal és 300 ml etanollal elegyítjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával óvatosan forraljuk 2 órán át. A kapott oldatot lehűtjük, majd 3 liter jégbe öntjük keverés közben. A kristályosodást kristálycsírával való beoltással elindítjuk, a kivált kristályos anyagot szűrjük, és vákuumban .50 ’C-on szárítjuk (50 t%-os kitermelés). Ezután toluolból átkristályosítjuk és így megkapjuk az 1,3dihidro-1 -[2-(2-tienil)-etil]-2H-imidazol-2-tiont, melynek olvadáspontja 131-134 ’C.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek in vitro és in vivő vizsgálatok szerint is értékes farmakológiai hatást, nevezetesen dopamin béta-hidroxiláz (DBH) inhibitor hatást mutatnak és így értékes terápiás szerek a magas vérnyomás kezelésében.
Az új vegyületek in vitro DBH inhibitor tulajdonságait ismert módszerekkel határozhatjuk meg oly módon, hogy mérjük a tyramin-»octopamin átalakulást dopamin béta-hidroxiláz jelenlétében. A DBH enzimatikus oxidációs hatását vizes oldatban, molekuláris oxigén, elektrondonor, így valamilyen aszkorbát, és az enzimhez szükséges kofaktorok jelenlétében, pH = 5 értéken, 20-40 ’C, előnyösen 37 ’C hőmérsékleten határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületet a kívánt koncentrációban vesszük és a rendszert inkubáljuk. Az aktivitást az oxigénfelvétel mérésével mérjük, ehhez polarográfos elektródot és oxigén monitort használunk, S. May és társai (J. Bioi. Chem. 256, 2258 (1981) módszere szerint. Az inhibició
HU 198479 Β abban a vegyület mólkoncentrációban van megadva, amelynél a DBH aktivitás felére csökken (IC50). A mikromolárís egységekben kifejezett IC50 értékek néhány találmány szerinti vegyületre vonatkozóan az
I. táblázatban láthatók.
A találmány szerinti vegyületek in vivő DBH inhibitor tulajdonságait Felice, Felice és Kessinger (J. Neurochem., 31, 1461-1465 (1978) módszerével határozzuk meg, ahol a perifériás dopamin és norepinephrin szintekre gyakorolt hatásokat mérjük. Ebben a vizsgálatban spontán hipertenzív patkányoknak intraperitoneálisan (i.p.), 50 mg/ testtömeg kg dózisban adjuk be a vegyületeket, majd 3 órával később leöljük az állatokat. A dopamin (DA)mmgm szívszövet g-ban kifejezett átlagos eredményeket a kontrol és a kezelt patkányok közti különbség segítségével határozzuk meg. Az eredmények az I. táblázatban láthatók.
A találmány szerinti vegyületek in vivő vémyo5 máscsökkentő hatását spontán hipertenzív patkányokon (SHR) ismert módszerekkel határoztuk meg. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan (i.p.) adjuk be a patkányoknak és folyamtosan mérjük a vérnyomást. Mivel a DBH fő enzim a katecholaminok szintézisében, az várható, hogy egy inhibitor jelenléte csökkenti a keletkezett katecholaminok mennyiségét és így alakul ki a vérnyomáscsökkentő hatás. Az eredmények az I. táblázatban láthatók.
1.táblázat
In vitro és in vivő DBH inhibició, dózis 50 mg/kg, i.p., 3 órával a beadás után*
Vegyület IC50 ^g) szív DA (gg/g) Maximális változás MBP (Hgmm)
1 5,4 kontrol ,024±.003 -30±21a
(ismert) kezelt ,066±.005xxx (18 %)
2 1,6 kontrol .024±.003 kezelt .066+012<xx -21±27 (12 %)
3 1,0 kontrol .024+.003 kezelt .079±.004xxx -
1. vegyület l,3-dihidro-l-(2-tienil-metil)-2H-imidazol-2-tion
2. vegyület l,3-dihidro-l-(3-tienil-metil)-2H-imidazol-2-tion
3. vegyület l-(2-furanil-metil)-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-tion x spontán hipertenzív patkányok.xxx p < .001. a Atlagkülönbség ± standard deviáció.
Az I. táblázat eredményei alapján látható, hogy a találmány szerinti vegyületek, hasonlóan más ismert vegyületekhez, DBH aktivitást csökkentő hatásukat (azaz IC50 hatásukat) 1-100 mikromólos koncentrá- 40 ciókban fejtik ki és a legjobb vérnyomáscsökkentő hatásukat várhatóan körülbelül 10 mg - 100 mg/testtömeg kg dózisoknál mutatják.
Amint a gyógyszerként használt vegyületcsoportok esetében közismert, bizonyos specifikus csoportokkal 45 rendelkező vegyületek előnyösebb hatásúak, mint az egész vegyületcsoport. Esetünkben az olyan (I) általános képletű vegyületek előnyösek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a magas vérnyomás kezelésében használatosak. Az 50 (I) általános képletű hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában így orális beadás céljára tabletták, kapszulák vagy elixir formában, rektális beadás céljára kúpok formájában, parenterális vagy intramuszkuláris beadás céljára pedig steril oldatok 55 vagy szuszpenziók formájában készíthetjük ki.
A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagot az optimális gyógyászati hatást biztosító dózisokban adhatjuk be. Bár a dózis páciensenként változik, a betegség természetétől és komolyságától, 60 a beteg tömegétől és egyéb faktoroktól függ, az általánosan alkalmazott dőzistartomány naponta körülbelül 10-100 mg/testtömeg kg, amelyet egyszeri vagy több felé osztott mennyiségekben adhatunk be.
A hatóanyagot jól ismert módszerekkel alakíthatjuk 65 a kívánt gyógyszerkészítményekké, így valamilyen (I) általános képletű vegyület, vagy ezen vegyületek keveréke, vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójuk, körülbelül 1-100 mg mennyiségét összekeverjük valamilyen a gyógyszeriparban szokásos hordozó, segéd, kötő, konzerváló, stabilizáló, ízesítő anyaggal, a gyógyszeriparban szokásosan használt egységdózis formában. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége annyi, hogy az előbb jelölt dózistartományba eső megfelelő dózis biztosítható legyen.
A gyógyszerkészítményekben használt adalékanyagok például az alábbiak lehetnek: kötőanyagként tragantmézga, akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin; excipiensként mikrokristályos cellulóz; szétesést elősegítő szerként kukorícakeményítő, előzselatinezett keményítő, alginsav; lubrikánsként magnézium-stearát; édesítőszerként szacharóz, laktóz vagy szacharin; ízesítőszerként borsmenta, télizöld olaj vagy cseresznyeolaj. Ha a dózis egység forma kapszula, tartalmazhat a fenti típusú anyagokon kívül valamilyen folyékony hordozóanyagot, így zsíros olajat. Egyéb anyagokat is használhatunk például bevonószerként. Például, a tablettákat bevonhatjuk selakkal, cukorral, vagy mindkettővel. Ha szirup vagy elixir formában készítjük ki a gyógyszerkészítményt, az a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, konzerválószert, festéket és ízesítőszerként cseresznye vagy narancskivonatot.
HU 198479 Β
Az injekciós készítmények céljaira szolgáló steril készítményeket a gyógyszeriparban szokásos módon készíthetjük el: a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy hordozóanyagban, ami lehet víz, természetes növényi olaj, így szezámolaj, kakaóbab olaj, dióolaj, gyapotmagolaj, vagy szintetikus olajszármazék, így például etil-oleát. Szükség esetén puffereket, konzerválószereket, antioxidánsokat szintén alkalmazhatunk.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, az általános képletben π értéke 1—4,
    Hét jelentése tienil- vagy furil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Hét 2-tienil-csoport, akkor n értéke I-től eltérő, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (VI) általános képletű vegyületet ahol Hét és n jelentése a fenti, alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - vizes savval kezelünk egy alkálifém-tiocianát jelenlétében, vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet ahol Hét és n jelentése a fenti - vizes savval kezelve ciklizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 1, Hét jelentése az 1. igényponban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 1—4, Hét jelentése 2- vagy 3-furil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 1-4, Hét jelentése 2- vagy 3-tienil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 1, Hét jelentése a 3-tienil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,3-dihidro-l-(2furanil-metil)-2H-imidazol-2-tion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyszeriparban szokásos hordozó és (vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU872013A 1986-05-06 1987-05-05 Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU198479B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86026386A 1986-05-06 1986-05-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44029A HUT44029A (en) 1988-01-28
HU198479B true HU198479B (en) 1989-10-30

Family

ID=25332828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872013A HU198479B (en) 1986-05-06 1987-05-05 Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0244803B1 (hu)
JP (1) JP2581556B2 (hu)
KR (1) KR950013028B1 (hu)
CN (1) CN87103323A (hu)
AT (2) ATE113283T1 (hu)
AU (1) AU596410B2 (hu)
CA (1) CA1334199C (hu)
DE (1) DE3750685T2 (hu)
DK (1) DK229187A (hu)
ES (1) ES2065881T3 (hu)
FI (1) FI871981A (hu)
HU (1) HU198479B (hu)
IL (1) IL82401A0 (hu)
NO (1) NO871861L (hu)
NZ (1) NZ220184A (hu)
PT (1) PT84823B (hu)
ZA (1) ZA873176B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
FI91754C (fi) * 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
EP0277384A3 (en) * 1986-12-24 1990-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 1h-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
EP0285356A3 (en) * 1987-03-30 1989-05-31 Smithkline Beecham Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4839375A (en) * 1987-07-28 1989-06-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (Aryl or heteroaromatic methyl)-2,2'-bi-1H-imidazoles and their use as anti-hypertensive agents
HU202516B (en) * 1987-10-02 1991-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing (2-thenyl)-thiourea derivatives and yield increasing agents comprising such compounds
CA2002247A1 (en) * 1988-12-01 1990-06-01 Lawrence I. Kruse Dopamine-.beta.-hydroxylase inhibitors
CA2002246A1 (en) * 1988-12-01 1990-06-01 Lawrence I. Kruse Dopamine-.beta.-hydroxylase inhibitors
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
DE19627310A1 (de) * 1996-06-27 1998-01-02 Schering Ag Imidazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
GB2393958A (en) * 2002-10-11 2004-04-14 Portela & Ca Sa Peripherally-selective imidazole inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase
US7652018B2 (en) 2006-08-15 2010-01-26 Wyeth Llc Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
US7649007B2 (en) 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
US7538107B2 (en) 2006-08-15 2009-05-26 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
WO2008021338A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
WO2009097416A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Imidazolylalkyl- pyridines as dbh inhibitors
CN103214421B (zh) * 2012-12-11 2016-03-02 上海博康精细化工有限公司 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法
KR20230137374A (ko) 2021-01-26 2023-10-04 장슈 야홍 메디텍 코퍼레이션 리미티드 경로 조절제, 이를 갖는 약학 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료 방법

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE312877C (hu) *
NO120426B (hu) * 1965-10-21 1970-10-19 Geigy Ag J R
FR2073427A1 (en) * 1969-11-28 1971-10-01 Sogeras 4-methyl-5-ethyl-n-heterocyclic thiazoles - with antianoxic activity
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
GB2028317B (en) * 1978-08-15 1982-11-10 Pfizer Ltd 2-(imidazol-1-ylmethyl)-pyridine and -quinoline thromboxane synthetase inhibitors
GR73560B (hu) * 1979-02-24 1984-03-15 Pfizer
DE3128277A1 (de) * 1981-07-17 1983-02-03 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-(5-(1-imidazolylmethyl)-thien-2-y1)-alkancarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3228266A1 (de) * 1982-07-29 1984-02-02 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthiophene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3300795A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 4-imidazolyl-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4532331A (en) * 1983-04-12 1985-07-30 Smithkline Beckman Corporation 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
JPS6289956A (ja) * 1985-06-19 1987-04-24 Daicel Chem Ind Ltd 光発色画像組成物
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols

Also Published As

Publication number Publication date
DK229187A (da) 1987-11-07
JP2581556B2 (ja) 1997-02-12
DK229187D0 (da) 1987-05-05
KR950013028B1 (ko) 1995-10-24
EP0244803B1 (en) 1994-10-26
IL82401A0 (en) 1987-11-30
NZ220184A (en) 1990-04-26
AU7246387A (en) 1987-11-12
AU596410B2 (en) 1990-05-03
NO871861D0 (no) 1987-05-05
ZA873176B (en) 1987-10-28
EP0244803A3 (en) 1991-01-16
CN87103323A (zh) 1988-02-03
FI871981A0 (fi) 1987-05-05
FI871981A (fi) 1987-11-07
ES2065881T3 (es) 1995-03-01
ATA269087A (de) 1988-09-15
KR870011104A (ko) 1987-12-21
ATE113283T1 (de) 1994-11-15
HUT44029A (en) 1988-01-28
DE3750685T2 (de) 1995-03-02
DE3750685D1 (de) 1994-12-01
NO871861L (no) 1987-11-09
PT84823A (en) 1987-06-01
CA1334199C (en) 1995-01-31
EP0244803A2 (en) 1987-11-11
AT387967B (de) 1989-04-10
PT84823B (pt) 1989-12-29
JPH01100160A (ja) 1989-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198479B (en) Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
KR101155159B1 (ko) 이미다졸 유도체 및 그의 도파민-베타-하이드록실라제의말초 신경 선택적 억제제로서의 용도
FR2654725A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0636614A1 (fr) Dérivés de 1-benzènesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US20090005436A1 (en) Substituted Aminoalkyl- and Amidoalkyl-Benzopyran Derivatives
NO320313B1 (no) Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem
CA2294250A1 (en) Bis-indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
FR2584723A1 (fr) Nouveaux derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0286515B1 (fr) Nouvelles amines tricycliques dérivées du tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, et du tétrahydro-6,7,8,9 5H-benzocyclohepta [2,3b] dihydro-2,3 furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU186781B (en) Process for producing 2-bracket-1,4-benzodioxan-2-y1-alkyl-bracket closed-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them
EP1010693B1 (fr) Nouveaux composés imidazoliniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20060021896A (ko) 세로토닌 재흡수 저해제 형태의 인돌 유도체
US5834460A (en) Serine derivative
US4810800A (en) Novel imidazole dopamine beta hydroxylase inhibitors
EP1192152B1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
KR100437561B1 (ko) 신규헤테로고리화합물
NO323117B1 (no) Nye imidazolderivater
US4788301A (en) Novel allylic amines
US5057613A (en) Novel thione dopamine beta hydroxylase inhibitors
EP0718290A1 (en) Carboxyalkyl heterocyclic derivatives
US5189052A (en) Thione dopamine beta hydroxylase inhibitors
CZ15995A3 (en) Indolinyl substituted derivatives of n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid as well as pharmaceutical preparations based thereon
HU202222B (en) Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
KR101350741B1 (ko) 이미다졸 유도체 및 그의 도파민-베타-하이드록실라제의 말초 신경 선택적 억제제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee