JPH01100160A - 新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤 - Google Patents

新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤

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JPH01100160A
JPH01100160A JP62106478A JP10647887A JPH01100160A JP H01100160 A JPH01100160 A JP H01100160A JP 62106478 A JP62106478 A JP 62106478A JP 10647887 A JP10647887 A JP 10647887A JP H01100160 A JPH01100160 A JP H01100160A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はト置換イミダゾール類の新規な誘導体類、その
製法とＩｌｌに有用な中間体類、イミダゾール類を含有
する薬学組成物類、ドパミンベータヒドロキシラーゼを
抑制するその薬理学的活性、及び高血圧の処置へのその
応用に間する。
［発明の態様］ 更に詳しくは、本発明は２−チオン互変異性体を含めた
式 ％式％） の新規なｌ−イミダゾール誘導体類と、無毒性の薬学的
に受入れられるその塩類に間する。式中ｎはゼロ又は１
−４であり、Ｘは水素、シアノ、Ｃ１−６低級アルキル
、クロロ、ブロモ、フェニル、又はベンジル、２−置換
フェニル及びベンジル（２はＣｌ−６低級アルキル又は
ハロゲノ）であり、Ｙは水素、アミノメチル、アミド、
アルファケト酸とそのＣｌ−６エステル類、チオアミド
、アミジノ、アミノエチルチオ、又はスルフヒドリルで
あるが、但しＶがスルフヒドリル又はアミノエチルチオ
の時には、Ｘは水素であることを条件とし、（Ｈｅｔ）
Ｘ’は任意付加的にハロゲン又はＣ１−６低級アルキル
で置換されていてもよいチエニル、フリル、ピラゾリル
、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル及びイミダゾー
ル−２−イルからなる群の複素環である。化合物類はド
パミンベータヒドロキシラーゼ抑制作用をもち、高血圧
の処置に有用である。
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、６個ま
での炭素原子をもつ直鎖、分枝鎖又は環化ヒドロカルビ
ル基を包含し、好ましくはメチル、エチル及びプロピル
である。ハロゲノは好ましくはクロロ、フルオロ又はブ
ロモを包含する。２−置換フェニル又はベンジルは、オ
ルト又はメタ位置の置換基を包含するが、好ましくはパ
ラ位置のものである。「アミノメチル」は式−ＣＨ２Ｎ
ＲＩＲ２の部分を包含する。「アミド」は式−ＣＯＮＨ
ＲＩの部分を包含する。チオアミドは構造−ＣＳＮＨＲ
ｌをもつ部分を包含する。「アミジノ」は、式Ｒ３Ｎ：
Ｃ−ＮＲＩＲ２の部分（Ｒｓは■又はＯＨ）を包含する
。「スルフヒドリル」は−５ＲＩを包含する。アルファ
ケト酸及びエステル類は−ＣＯＣＯＯＲ，を包含する。
「アミノエチルチオ」は式−５ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＩＲ２
の部分を包含する。１例の各々で、Ｒ１とＲ２は独立に
水素又はＣｌ−６低級アルキルを表わす０式■のｒ　Ｈ
ｅｔＪで表わされる用語は列挙した複素環を包含するが
、その場合「チエニル」はその２−及び３・・位置の異
性体を包含し、「フリル」はその２−及び３−位置の異
性体を包含し、「ピリミジニル」はその２−、４−、及
び５−位置の異性体を包含し、「ピロリル」はその２−
及び３−位置の異性体とその２，５−ジヒドロ−ＩＨ−
ピロリル類似体を包含し、「ピラゾリル」はその３−９
４−及び５−異性体とその４，５−ジヒドロ類似体を包
含する。複素環部分は任意の開放位置の任意の開放アル
キル置換基に、ハロゲノ又は低級アルキル置換基を含有
できる。すなわち、Ｘ′は水素、ハロゲノ又はＣ１−６
低級アルキルである。ｎがゼロの場合は、複素環部分は
イミダゾール部分の窒素原子に直接結合されるか、そう
でなければ４個まで、好ましくは１又は３個の炭素原子
をもつアルキレン架橋部分、すなわちメチレン又はプロ
ピレンによって隔てられている。
式■化合物類は遊離塩基型と、Ｙが５１１の場合を除く
酸付加塩型で有用であり、両型とも本発明の範囲内にあ
る。酸付加塩型のほうが使いやすい型であり、実地上、
塩の使用は遊離塩基の使用と同等である。使用できる酸
類は、遊離塩基と結びついた時に薬学的に受入れられる
塩類、すなわち薬学投与量の塩類において陰イオンが動
物体に比較的無害であるような塩類を生ずるものを包含
する。
実際上、硫酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、又は乳
酸塩をつくるのが好都合である。他は鉱酸（例えば塩ｗ
りから誘導されるものや、有機酸、例えば酢酸、くえん
酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸等からのものである。酸塩は標
準的な手法で調製される。例えば、適当な酸を含有する
水溶液又はアルコール水溶液又は他の適当な溶媒中に遊
離塩基を溶解し、溶液を蒸発させるか、又は有機溶媒中
で、遊離塩基を酸と反応させることによって単離する。
後者の場合には、塩は直接析出するか、又は溶液の濃縮
によフて得ることができる。
本発明化合物類の調製において、つくろうとする特定化
合物が、利用すべき特定方法経路との関連性をもつこと
は、きわめて明白である。特定的なｘ、　ｘ’、Ｚ、及
びｌ又はＹ置換基、イミダゾール部分とその結合複素環
との間のアルキレン架橋の存在又は不在、及び出発材料
の容易な入手性のような因子は、すべて本発明化合物類
の調製において取るべき特定経路の選択に役割を果たす
。これらの因子は、当業者に容易に認められる。しかし
−数的に、本発明化合物類は、この技術で類似的に知ら
れた標準的な手法と方法によってつくることができる。
つくろうとする化合物類がイミダゾール環部分にスルフ
ヒドリル置換基を含有し、ｎがゼロ又はアルキレン架橋
である場合には、イソチオシアネート誘導体（ｎ）を適
当なアセタール（ｍ）と反応させて反応生成物（ＩＶ）
をつくり、これを環化反応にかけてスルフヒドリル置換
基をもつイミダゾール環（１ａ）をつくるのが好都合で
ある。スルフヒドリル置換基は、アミノエチルクロライ
ドとの反応でそｐアミノエチルチオ誘導体（１ｂ）へ容
易に転化できる。これらの反応は反応経路Ａに描かれて
いる。
反応経路Ａ： 資 工、　　　　　　　　　　　　Ｉｂ 式中Ｈａｔ、　ｎ、　Ｘ、　Ｘ’、Ｒ１及びＲ？は式！
で定義されたとおりである。
当然ながら、所望の生成物がハロゲン以外のＸ置換基を
含む場合には、アセタール（ｍ）は適当な置換基をもっ
ている。ハロゲン化誘導体すなわちＸがハロゲノの場合
の生成物をつくりたい場合には、チオン（１ａ）を適当
に保護し、この技術で周知の手順に従ってハロゲン化す
る。
イソチオシアネート誘導体類（１１）とアセタール（Ｉ
ＩＩ）との反応は単純な縮合反応であり、好ましくは８
０℃で不活性溶媒、例えばトルエン又はＤＭＦを使用し
て還流条件下に反応体を加熱することによって行なうと
、チオユリア（ＩＶ）中間体が生ずる。
これらの中間体を、酸処理によって、好ましくは中間体
をエタノール中の塩酸水溶液と一緒に還流することによ
って環化すると、スルフヒドリル置換基をもった所望の
１−置換−２−イミダゾール（１ａ）を生ずる。化合物
類のスルフヒドリル部分は、ハロゲン化水素酸塩として
の適当なアミノエチルハライドとの処理によって、好ま
しくは溶媒の存在下、室温での混和によって、アミノエ
チルチオ類似体（１ｂ）へ転化できる。その代わりに、
スルフヒドリル部分は、好ましくは８０℃ないし９０℃
でラネーニッケル又は希硝酸を使用するか、又は他の同
等な官能系を使用する接触還元によって、化学的に除去
できる。この場合、化学的に還元される生成物は、この
技術で周知の標準手順に従い、塩化シアン及び塩基での
連続処理によって２−シアノイミダゾール誘導体に転化
できる。
その代わりに、ｎがゼロ以外の場合には、！−へテロ−
２−イミダゾール（ＩＣ）は、ヘテロアルデヒド誘導体
（Ｖ）を上記、のアセタール（ｍ）で処理することによ
ってつくられ、シッフ塩基を生ずる。これを還元すると
中間体（Ｖｌ）を生じ、これをエタノール中でアルカリ
金属イソチオシアネート、好ましくはＫＳＣＮの存在下
にＨＣＩ水溶液での処理によって、環化反応にかける。
これらの反応を次の反応経路によって示すことができる
。
反応経路Ｂ： ＨＣ＝０ Ｘ’−（Ｈｅｔ）−（Ｃ）１２）ｎ−１＋　　ＩＩＩ水
性ＨＣＩ／ＥｔＯＨ（ＣＨ２）ｎ （Ｈｅｔ）・×９ ＩＣ 式中（Ｈｅｔ）Ｘ’はすでに定義されたとおりであり、
ｎはゼロ以外である。
式■化合物類をつくる更にもう一つの代わりの方法は、
適当な複素環のハロ誘導体をＸ−置換イミダゾールと反
応させて、Ｘ’−（ｈｅｔ）−（ＣＨ２）ｎ置換−Ｘ−
置換イミダゾールをつくるものである。この型の反応の
一例で、イミダゾールをまずアシル化し、次にＮ−アシ
ル化イミダゾールを適当な複素環のハロ誘導体で処理し
て、中間体Ｎξアシル化−Ｎ３−イミダゾリウム陽イオ
ンをつくり、これを加水分解すると適当にＸ−置換、さ
れた１ｄの類似体を生ずる。
別の例で、Ｘ−置換イミダゾールのアルカリ金属誘導体
類を適当な複素環のハロ誘導体と反応させると、預んで
いる１−（２−複素環）−Ｘ−置換イミダゾールを生ず
る０反応は標準的な周知の条件に従って行なわれる。こ
れらの条件は次の反応経路に描かれている。
反応経路Ｃ： ＶＺエエ　　　　　　　　ｌＸ １４　　　　　　　　　　　　　　　　　　！ｅ式中ｘ
’、　ｘ及びｎ部分はすでに定義されたとおりである。
以上の反応の幾つかにとって有用な参考文献はＪ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　２Ｈ巻１，４０５−１，４１３頁
（１９８５年）；ｊ。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　　１０巻１，４０９頁（１９８
５年）　；　Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔａ。
１８巻８３３頁（１９７５年）及びＣｈｅｗ、　Ｒｅｖ
、　３９０（１９４４年）である。
以上の反応経路でつくられる化合物類は、この技術で周
知の標準手順により、所望の２−Ｙ’　−Ｘ−置換−２
Ｈ−イミダゾール（Ｙ’は一５ＲＩ及び−５ＣＨ２ＣＨ
２ＲＩＲ２部分が含まれないことを除き、■について定
義されたとおりである）へ容易に転化できる。これらの
転化を行なうに当たって、転化開始の出発材料として式
１ｄイミダゾールの２−シアノ誘導体を利用するのが好
都合である。
シアノ誘導体は、室温の窒素雰囲気下に溶媒、好ましく
はアセトニトリル又はトルエン中でイミダゾール（１ｄ
）を塩化シアンと反応させ、次に０℃以下で反応生成物
を塩基、好ましくはトリエチルアミンで処理することに
よって、容易につくられる。これらの手順はこの技術で
標準的であり、周知である。
シアノ部分からそのアミノメチル誘導体への転化は、こ
の転化において周知の還元試薬を使用する標準的な手順
（すなわちＬｉ’ＡｌＨ４又はＨｚ／ＰｔＯ２又はＨ２
／Ｐｄ／Ｃ／ＨＣＩ）によって容易に行なえる。アミノ
メチル部分（−ＣＩ２Ｃ１ｚ）のアルキル化は、適当な
アルデヒドの存在下にボーシュ還元を用いる（すなわち
室温、ｐＨ４，０−５，０でエタノール中のＲＣＨＯ／
ＮａＣＮＢＨｇを反応させる）ことによって行なわれる
。
イミデートエステル（ＹはＨＮ＝Ｃ−ＯＲ）は、適当な
アルコールをシアノ誘導体と反応させることによってつ
くられる。イミデートエステル（）ＩＮ＝Ｃ−ＯＲ）は
酸中の適当なアミンとの反応によって、そのアミジノ誘
導体（ＶはＨＮ＝Ｃ−ＮＲ，Ｒ２）へ容易に転化され、
またアルコール溶媒中の酸１当量の存在下にヒドロキシ
ルアミンとの反応によって、そのヒドロキシアミジン（
ＹはＨＯＮ＝Ｃ−ＮＩ２）へ転化される。この誘導体は
、酸１当量の存在下にアミンで処理すると、そのアルキ
ル化誘導体（すなわちＹがＨＯ−Ｎ＝Ｃ−ＮＲ１Ｒ２）
へ転化できる。ピリジン中で（暖めながら）アミジン（
ＹがＨＮ＝Ｃ−ＮＩ２又はＨＮ＝ＣＮＲＩＲ２）を　１
１２５テ処理すると、対応チオアミド類（ＹがＳ：Ｃ−
Ｎ）１２又は５＝Ｃ−ＮＲ＋Ｒ２）を生ずる。その代わ
りに、シアノ部分をとリジン中でＨ２Ｓで処理すると、
望んでいる子オアミド（Ｙが５＝ＣＮＨ２）を生ずる。
ニトリルの酸加水分解はアミド（Ｙが−ＣＯＮｌ＋２）
を生ずる。
［実施例］ 以下の実施例は、単に本発明化合物類の調製に利用され
る種々の手法と手順を例示するためのものである。これ
らが本発明で定義された化合物類の範囲を制限する意図
のものでないことを了解されたい。
実施例１１，３−ジヒドロ−１−（２−チエニルメチル
）−２日−イミダゾール−２−チオン チオフェン−２・カルボキサルデヒド３３．６　ｇ　（
０，３モル）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタ
ール３９．９　ｇ（０，３モル）、ＴｓＯＨＯ，３ｇ及
びエタノール２００１の混合物を５００１フラスコに入
れ、還流まで加熱する。２時間後、反応を濃縮し残留物
をエタノール２５０１に溶解する。固体ＮａＢＨ４（１
２，５ｇ、　０．３３モル）を少量ずつ添加する。反応
を１．５時間還流させ、室温に冷却し、冷水中に注ぐ、
生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ２５０　ｍｌ）に抽出する
。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）と１縮後、粗生成物６６．７　
ｇが薄黄色の油として得られる。粗製アミン２２．９　
ｇ（０，１モル）をにＳＣＮ　１１．７ｇ（０，１２モ
ル）、エタノール！５０１、水４０　ｍｌ、及びｉｌ　
ｍ　’１ｍ　１５　ｍｌと共に５００１フラスコに入れ
る。５時間還流後、反応物を１＝１氷水中に注ぐ。白色
結晶を集めて乾燥すると、生成物１２．０　ｇ（６１％
）を生ずる。融点１２Ｂ−１３０℃（ＥｔＯＨ）。
実施例２１，３−ジヒドロ−１−（１−メチルビロール
−２−イルメチル）−２トイミダゾール−２−チオン 手順：１−メチル−２−ビロールカルボキサルデヒド１
０．９　ｇ　（０，１モル）、アミノアセトアルデヒド
ジエチルアセタール１３．１　ｇ（０，１モル）、Ｔｓ
ＯＬ８２００．１ｇ及びエタノール２００　ｍｌの混合
物を２時間還流する。生ずる混合物を冷却し濃縮すると
、淡褐色の油が得られる。残留物をエタノール２ＱＱ　
ｍｌに溶解し、固体ＮａＢＨ４４，２ｇ（０，１１モル
）を徐々に添加する。添加終了後、反応混合物を２時間
還流し、冷却した反応混合物をｌ：ｌ氷水中に注ぐ。生
成物をＣＨ２Ｃ１ｚ（２ｘ２０Ｇ　＋ｉｌ）中に抽出し
、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）し濃縮すると、粗製アセタール
誘導体２４．２　ｇが得られる。アセタール誘導体（２
２，６ｇ、　０．０１％ル）ヲにＳＣＮ　１１．６　ｇ
（０，１２モル）、エタノール１５ｏ１、Ｉ２゜４０　
ｗ＋１及び濃塩酸１５ｍ１と混合し、混合物を６時間還
流し、生ずる混合物を１：１氷水に注ぐ、生ずる結晶を
集めて乾燥する。
実施例３１，３−ジヒドロ−１−（４−ピラゾリルメチ
ル）−２Ｈ−イミダゾール・２−チオン 還流条件下に、４−ピラゾリルカルボキサルデヒド９　
ｇ（０，１４モル）、ＴｓＯＨＯ，１ｇ、アミノアセト
アルデヒドジエチルアセタール１Ｂ、６　ｇ（０，１４
モル）、及びエタノール１５０１の混合物を１．５時間
加熱する。反応混合物を冷却、濃縮し、残留物をエタノ
ール２００１に再溶解する。固体ＮａＢＨ４５，７ｇ（
０，１５モル）を徐々に添加し、生ずる混合物を３時間
還流し、混合物を水に注ぐ、中間体アミノアセタール誘
導体をＣｌ２ＣＩ２（２Ｘ１５０　ｍｌ）中に抽出する
。生ずる混合物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）Ｌ＋濃縮すると
、淡褐色残留物３２．１　ｇを生ずる。全残留物をエタ
ノール１５０１に溶解し、更ににＳＣＮ　１５．５　ｇ
（０，１６モル）、Ｈ２Ｏ４０１及び濃塩酸１５　ｓｏ
ｌを加える。混合物を５時間還流し、混合物を放冷し、
Ｉ：ｌ氷水中に注ぎ、希ＮａＯＨで中和する。生ずる結
晶を集めて乾燥する。
実施例４１，３−ジヒドロ−１−（トビリミジニルメチ
ル）−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン４−ピリミジン
カルボキサルデヒドｔｏ、ｓ　ｇ（０，１モル）、アミ
ノアセトアルデヒドジエチルアセタール１３．１　ｇ（
０，１モル）、ＴｓＯＨＯ，１ｇ及びエタノール３００
１の混合物を５００１丸底フラスコに入れる。
反応物を２時間還流させてから濃縮すると、粗製イミン
が得られる。イミンをエタノール２５０１に溶解し、固
体ＮａＢＨ４３，８ｇ（０，１モル）を徐々に加える。
添加終了後混合物を２時間還流する０反応を水でｌ＝１
の量まで希釈し、アミン誘導体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２
５０５ｏｌ）で抽出する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）と濃縮
後、アミンがオレンジ色の油として得られる。それ以上
精製せずに、アミンをエタノール２００１に溶解し、に
ＳＣＮ　１１．６　ｇ（０，１２モル）、水４０１、及
び濃塩酸１５ｓ＋Ｉを加える０反応を穏やかに６時間還
流させ、冷却し、氷に注ぐ、所望の生成物を結晶固体と
して集め、真空炉で乾燥する。
実施例５１，３−ジヒドロ−１−（２−（５−メチルイ
ミダゾリル）メチル）−２■−イミダゾール−２−チオ
ン ４（５）−メチル−２−イミダゾールカルボキサルデヒ
ド１１．０　ｇ（０，１モル）、アミノアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール１３．３　ｇ（０，１モル）、Ｔ
ｓＯＨＯ，２ｇ及びエタノール２００１の混合物を加熱
還流する。
１時間後、反応を冷却し濃縮する。残留物をエタノール
２００１に溶解し、固体Ｍａｉ１４３．８　ｇ（０，１
モル）を少量ずつ添加する。次に反応を２時間還流し、
水１．２リットルに注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ
２００　ｍｌ）中へ抽出する＊　ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ濃縮すると、淡褐色の油を生ずる
。油をエタノール２００１に溶解し、にＳＣＮ　１１．
６　ｇ（０，１２モル）、水４０■１、及び濃塩酸１５
ｓ＋ｌを加える０反応を穏やかに６時間還流させる。冷
却後、反応を氷１リットルに注ぐ、生成物の淡褐色結晶
を真空ろ過によって集め、乾燥する。
実施例６１，３−ジヒドロ−１−（２−フラニルメチル
）−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン ５００１フラスコにフラン−２−カルボキサルデヒド３
８．４　ｇ（０，４モル）、アミノアセトアルデヒドジ
エチルアセタール５３．２　ｇ（０，４モル）及びエタ
ノール１００１を仕込む、溶液を１．５時間還流してか
ら、真空中で濃縮すると、オレンジ色の油を生ずる。
この油をエタノール！５０１中に溶解し、ＮａＢＨ４１
７ｇ（０，４５モル）を徐々に加える。この混合物を１
．５時−還流し、冷却し、水で希釈する。過剰のＮａＢ
Ｈ４を破壊するために少量の氷酢酸を加える。生成物を
ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００　ｍｌ）で抽出する。乾燥（Ｎ
ａ２５Ｏ４）と濃縮後、アミノ誘導体７０．３　ｇが得
られる。　５００　ｍｌフラスコにアミノ誘導体２１．
３　ｇ（０，１モル）を入れ、にＳＣＮ　１１．７　ｇ
（０，１２モル）、エタノール１５０１、水４０１、及
び濃塩酸１５ｓ＋ｌを加える。反応を５時間還流する。
冷却した反応を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出
する。乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）と濃縮は粗生成物１４．７
　ｇを与える。フラッシュクロマトグラフィ（４１Ｍｅ
ＯＨ／Ｃｌ１ｔｅ１２）で精製すると、望んでいる生成
物４．７５　ｇ（２６％）を生ずる。融点１０５．５−
１０８℃（ＥｔＯＡｃ）。
実施例７１，３−ジヒドロ−１−（チエニルメチル）−
２日−イミダゾールー２−チオン 窒素のブランケット下に、０℃で無水トルエン２００１
中の１．１’−チオカルボニルジイミダゾール１９．６
　ｇ（０，１１モル）に、２−アミノメチルチオフエン
１１．３　ｇ（０，１モル）を加える０反応を０℃に４
時間保持する０次にアミノアセトアルデヒドジメチルア
セタール１０．５　ｇ（０，１モル）を加え、反応を８
０℃に２゜時間暖める。トルエンを除去し、残留物をエ
タノール１００１、水１５−１及び濃塩酸１５　ｍｌ中
に溶解する。混合物を５時間還流し、冷却し、氷１リッ
トルに注ぐ。結晶化（１／Ｉ　ＥｔＯＨ／Ｈ２０）後、
所望の生成物は光る白色結晶として得られる。融点１２
ｓ−ｔ３ｏ℃。
実施例８１，３−ジヒドロ−１−（４−ピリジル）−２
Ｈ・イミダゾール−２−チオン 窒素のブランケット下に、０℃で無水ＤＭＦ３００　ｍ
ｌ中の１．１−チオカル゛ボニルジイミダゾール２Ｈ．
５　ｇ（０，１６モル）に、４−アミノピリジンｆ４．
ｌ　ｇ＜０．１５モル）を加える０反応を０℃に４時間
保持する。生成する４−イソチオシアネートピリジンに
、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１５．８
　ｇ（０，１５モル）を加え、反応を８０℃で２４時閏
暖める０反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出すると
、蒸発後、暗色の残留物が得られる。この材料をエタノ
ール２００　ｍｌ、水２０　ｍｌ及び濃塩酸２０　ｓ＋
１に溶解する。
混合物を５時間還流し、冷却し、氷ｌリットルに注ぐ。
精製後、結晶生成物は淡褐色固体として得られる。
実施例９１，３−ジヒドロ−１−（２−チエニル）−２
■−イミダゾール−２−チオン トルエン２００１中の２−イソチオシアネートチオフェ
ン（１６，９ｇｏ　０．１２モル）とアミノアセトアル
デヒドジメチルアセタール（１２，６ｇ、　０．１２モ
ル）の混合物を２時間還流させる。トルエン除去後、残
留物をエタノール２００■ｌに溶解し、製塩１１４５ｓ
＋Ｉを加える０反応を５時間還流後、氷に注ぐ。生成物
を集め、再結晶で精製する。
同様な方法で、反応Ｂ＃ＩＡ−Ｃに間違する一般的教示
に従い、また以上の実施例の手順に実質的に従って、次
の１，３−ジヒドロ−２■−イミダゾール−２−チオン
類がつくられる。
５−クロロ−１−（２−チエニルメチル−１，３・ジヒ
ドロ−２■−イミダゾール−２−チオン類、 ５−ブロモ−１−（２−チエニルメチル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｎ−イミダゾール−２−チオン類、５−メチ
ル−１−（２−チエニルメチル）−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−イミダゾール−２−チオン類、４−フェニル−１
−（２−チエニルメチル）−１ｔ３−ジヒドロ−２Ｈ−
イミダゾール−２−チオン類、５−ベンジル−！−（２
−チエニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２■−イミダ
ゾール−２−チオン類、５−シアノ−１−（２−チエニ
ルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−
２−チオン類、５−フルオロ−１−（２−チエニルメチ
ル）−１，３−ジヒドロ−２トイミダゾール−２−チオ
ン類、及びそれらの１−（２−チエニルエチル）、１−
（２−チエニルプロピル）、１−（２−チエニルブチル
）及び１−（２−チエニル）同族体類。
同様に、以上のものの対応する類似体は、対応するｌ−
位置のピラゾリル、フリル、ピリミジニル、ピロリル及
びイミダゾリル置換１．３−ジヒドロ−２１−イミダゾ
ール−２−チオン類についてつくることができる。
実施例１０　１−（２−チエニル）イミダゾール窒素下
に乾燥ＤＭＦ　５００　ａ＋Ｉ中の５０ＸＮａＨ分散液
２０．９ｇ（０，５５モル〉のスラリーに、固体イミダ
ゾール（３４ｇ、　ｏ、ｓモル）を注意深く加える。水
素発生がやんだ後、ＤＭＦ　１００　ｍｌ中の２−ヨー
ドチオフヱン１１５ｇ（０，５５モル）を加える０反応
を１５０℃で１８時間加熱する。冷却後、反応を水２リ
ットルで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０Ｇ　ｍ
ｌ）で抽出する。乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）後、溶媒を除去
すると粗ａｌｌ−（２−チエニル）イミダゾールを生ず
る。生成物を真空薫留で精製する。
実施例ｔｔ　　１−（３−チエニルメチル）イミダゾー
ル手順二三つ首丸底フラスコ中で、イミダゾール１１．
６　ｇ（０，１７モル）、３−ブロモメチルチオフェン
３０ｇ（０，１７モル）、に２ＣＯ３４６ｇ（０，３３
モル）及び乾燥アセトン４００■１の混合物を還流させ
る。４時間還流後、反応混合物をろ過し、無機固体をア
セトンで洗う、アセトンを真空下に除去し、残留物をＨ
２０／ＥｔＯＡｃの間で分配する。　ＥｔＯＡｃ層を水
で数回洗い、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）Ｌ＋　、洗った材料
を濃縮すると、薄い黄色の油が得られる。
実施例１２　２−シアノ・１−（３・チエニルメチル）
イミダゾール 窒素吹込み機、ガス入口管、温度計及び隔膜を備えた２
５０１の四つ首フラスコに、アセトニトリル１００１を
加え、塩化シアン（１５ｇ、　０．２４モル）をアセト
ニトリルに吹き込む、ＷＪ液を水浴中で冷却し、！−（
３−メチルチエニル）−２Ｈ−イミダゾール８．２ｇ（
０，０５モル）を加える。無色溶液が黄オレンジ色に変
わり、オレンジ色の沈殿物が生成してから１時間後、ス
ラリー状のオレンジ色沈殿物を一２０℃に冷却し、０℃
より低温に保持しながらトリエチルアミン４２　ｍｌ（
０，３モル）を徐々に加える。室温で１時間後、反応を
飽和ＮａＨＣＯａ　６００　ｍｌに注ぎ、エーテル（３
ｘ１５０　ｍｌ）で抽出する。有機層を乾燥し一緒にす
ると、淡褐色の油が得られる。油をクーゲルロア蒸留に
よって精製すると、無色の油が得られる。
同様な方法で、実施例１３の１−置換・４Ｘ（又は５ｘ
）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール類を本実施例の手
順に従フて処理すると、対応する２−シアノ誘導体がつ
くられる。
実施例１３　１−（４−ピリジル）イミダゾール実施例
８でつくられる１、３−ジヒドロ−１−（４−ビリジル
ー２日−イミダゾール・２−チオン５．９　ｇ（０，０
２Ｈモル）のエタノール溶液にラネーニッケル２３．０
８と濃水酸化アンモニウム１０１を仕込む。黒いスラリ
ーを２時間還流し、次いでニッケル触媒を除くためにろ
過する。真空下にエタノールを除去し、生成物をＣＨ２
Ｃｌ２（２Ｘ１００　ｍｌ）で抽出する。乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）と濃縮はｌ−（トビリジル）イミダゾールを生
ずる。
同様な方法で、実施例１−９の手順によってつくられる
２−チオン類を、本実施例の手順に従って対応する還元
生成物に転化できる。
実施例１４　　メチル−２−［（１・２−チエニルメチ
ル）−イミダゾール］オキサレート ＣＨｓＣＮ　１００　ｓｏｌ中の！−（２−チエニルメ
チル）イミダゾール（４ｇ、　０．０２４モル）の溶液
に塩化メチルオキサリル３．０８を加えた。溶液を１時
閉かきまぜ、次にＥｔｓＮ　４．１■Ｉ（０，０３モル
）を加えた０色が変わり、白色沈殿物が生成した。　Ｔ
ＬＣ（６０ＸＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は主に１スポツト
を示した。混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（
２ｘ１５０　ｍｌ）で抽出した。乾燥（Ｎａ２−５０４
）と濃縮後、茶色の油６．７ｇが得られた。フラッシュ
クロマトグラフィ（６０χ酢酸エチル／ヘキサン）は所
望の生成物６．２Ｈを黄オレンジ色の油として生ずる。
同様な方法で、実施例１３の手順に従ってつくられるｌ
−置換・４Ｘ（又は５Ｘ）−１，３−ジヒドロ−イミダ
ゾールを処理することによフて、類似体のアルファケト
エステル類がつくられ、この化合物類を標準手順によっ
て類似体のアルファケト酸類に転化できる。
実施例１５　１−（２−チエニルメチル）−２−（ジメ
チルアミノエチルチオ）−イミダゾール １．３−ジヒドロ−１−（２−チエニルメチル）−２■
−イミダゾール−２−チオン８　ｇ（０，０４１モル）
、２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩５．９　
ｇ（０，０４１モル）、エタノール２００　ｍｌ及び５
Ｎ　ＮａＯＨ１７ｓｏｌの混合物を周囲温度で１８時間
かきまぜる。エタノールを真空下に除き、生成物をＥｔ
２０で抽出する。エーテル性ＨＣＩを添加して塩酸塩を
つくる。吸湿性白色固体を集めて乾燥する。
同様な方法で、反応体を適当な２−チオン類と置換し、
本実施例の手順に実質的に従って、以下のものがつくら
れる。
！−（２−チエニルプロピル）−２−（ジメチルアミノ
エチルチオ）−イミダゾール、 １−（３−チエニルメチル）−２−（ジメチルアミノエ
チルチオ）・イミダゾール、 １−（４−ピラゾリルメチル）−２−（ジメチルアミノ
エチルチオ）−イミダゾール、 １−（１−メチルとロール−２−イルメチル）−２−（
ジメチルアミノエチルチオ）−イミダゾール、１−（２
−チアゾリルメチル）−２−（ジメチルアミノエチルチ
オ）−イミダゾール、 １−（４−ピリミジニルメチル）−２−（ジメチルアミ
ノエチルチオ）−イミダゾール、 １−（５−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−２
−（ジメチルアミノエチルチオ）−イミダゾール、１−
（２−フラニルメチル）−２−（ジメチルアミノエチル
チオ）−イミダゾール、 ｌ・（４−ピラゾリルメチル）−２−（ジメチルアミノ
エチルチオ）−イミダゾール、 １−（２−チエニル）−２−（ジメチルアミノエチルチ
オ）−イミダゾール、 １−（３−チエニル）−２−（ジメチルアミノエチルチ
オ）−イミダゾール、 ト（４−ピラゾリル）−２−（ジメチルアミノエチルチ
オ）−イミダゾール、 １−（１−メチル−２−ピロリル）−２−（ジメチルア
ミノエチルチオ）−イミダゾール、 １−（４−ピリミジニル）−２−（ジメチルアミノエチ
ルチオ）−イミダゾール、 １−（２−フラニル）、２−（ジメチルアミノエチルチ
オ）−イミダゾール、 １−（４−ピラゾリル）−２−（ジメチルアミノエチル
チオ）−イミダゾール、 並びに以上のもののｄｅｓ・アルキル化アミノエチルチ
オ類似体類。
実施例１６　２−アミノメチル−１−（３−フリルメチ
ル）イミダゾール 初期圧５２　ｐｓｉのパー水素添加装置に、２・シアノ
−１−（３−フラニルメチル）−２トイミダゾール４．
０ｇ（０，０２１モル）、エタノールＨＣＩ　２０　ｍ
ｌ、エタノール２Ｏｎ＋ｌ及びＩＯＸ　Ｐｄ／Ｃｌ　ｇ
ｔｔ人ｔｉ、１８時間後、パー水素添加装置から反応混
合物を除き、水２０１を加え、触媒をろ過によって除き
、ろ液を濃縮すると、オフホワイト色の固体が得られる
。これを少量の濃塩酸を含有するエタノールから再結晶
させると、新顔の生成物を白色固体として生ずる。
同様な方法で、実施例１２の手順に従ってつくられる２
−シアノ誘導体を、本実施例の手順に従って２−７ミノ
メチル誘導体類に転化できる。
実施例１７　　エチル−２−（［１−（３−フリルメチ
ル）イミダゾールコメタンイミデート 窒素のブランケット下に、２−シアノ−１−（３−チエ
ニルメチル）イミダゾール（１０ｇ、　０．０５２モル
）、無水エタノール（２，４ｇ、　０．０５２モル）及
びクロロホルム５００１の一１０℃に冷却した溶液を機
械的にかきまぜる。温度を０℃より低温に保ちながら、
無水ＩＣ＋を反応に１時間吹込む、乾燥窒素下に、反応
を０℃で１時間かきまぜる６反応に乾燥窒素を吹込むこ
とによフて、過剰な塩化水素を除去する。クロロホルム
溶液を冷たい飽和重炭酸ナトリウムと一緒に振る。乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）と濃、縮後、イミデートは無色の油と
して得られ、これは急速に結晶化する。
同様な方法で、実施例１２の手順に従ってつくられる２
−シアノ誘導体を本実施例の手順に従って類似のイミノ
エステル類に転化できる。
実施例１８　１−（３−チエニルメチル）−２−チオア
ミドイミダゾール ピリジン２０１中における実施例２１のアミジン３．０
８（０，０１５モル）の溶液に、硫化水素を吹込む。
反応を５０℃に８時間暖める。冷却後、とリジンの大部
分を真空下に除去する。残留物を冷水２００１と混合す
る。黄色の固体を集めて乾燥する。
実施例１９　１−（３−チエニルメチル）−２−アミド
イミダゾール 実施例１２のニトリル５．０　ｇ（０，０２６モル）と
濃塩酸１２０１の混合物を５００１丸底フラスコに入れ
る。
ニトリルの可溶性を高める助けとして少量のエタノール
を加える９反応を８時間還流し、次にエタノールを留去
する。白色結晶を集めて乾燥する。
同様な方法で、実施例１２の方法に従ってつくられる２
−シアノ誘導体類を、本実施例の手順に従って類似体の
２−アミド誘導体類に転化できる。
実施例２０　１．３−ジヒドロ−１−（２−チアゾリル
メチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン ５００　ｍｌｌ丸底フラスコに２−チアゾールカルボキ
サルデヒド６　ｇ（０，０５３モル）、アミノアセトア
ルデヒドジエチルアセタール７．０　ｇ（０，０５３モ
ル）、ＴｓＯＨｏ、ｔ　ｇ及びエタノール１５０　ｎ＋
Ｉを入れる。反応を２時間還流させ、冷却し濃縮する。
残留物をエタノール２００　ｍｌに再溶解し、ＮａＢＨ
４２，３ｇ（０，０６モル）を加える０反応を４時間還
流してから、水５００１に注ぐ、アミノ誘導体をＣＨｒ
Ｃ１２（２ｘ１００　ａｌｌ）で抽出し、　５乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）Ｌｚ濃縮すると、オレンジ色の油が得られ
る。全生成物をエタノール２００１に溶解し、にＳＣＮ
　５．１　ｇ（０，０５３モル）、水３０　ｍｌ及び濃
塩酸８１を加える０反応を６時間還流し、冷却してから
、氷水１リツトルに注ぐ、淡褐色固体を集めて乾燥する
。
実施例２１　１−（３−チエニルメチル）イミダゾール
メタンイミダミド塩酸塩 実施例１７のイミノエステル１２　ｇ　（０，０５１モ
ル）のエタノール溶液をエタノール２０　ｍｌ中のＮＨ
４Ｃｌ　４．０ｇ（０，０７４モル）で処理する。溶液
を室温で７時間かきまぜてから濃縮すると、白色固体を
生ずる。再結晶（エタノール）はアミジン塩酸塩を無色
結晶として生ずる。
同様な方法で、実施例１７の手順でつくられる２−イミ
ノエステル類（又はそのＮ−アルキル誘導体類）を、本
実施例の、手順に従って類似アミジン誘導体類に転化で
きる。
実施例２２　１−（２−チエニルメチル）−２−イミダ
ゾールメタンイミドヒドロキシアミド塩酸 塩 実施例１７のイミデートエステル２　ｇ（０，００８５
モル）とヒドロキシルアミン塩酸塩０．６３　ｇ（０，
００９モル）２の混合物をエタノール１００１中で２４
時間かきまぜる０反応を水で希釈し、所望の生成物を白
色結尋生成物として集め、乾燥する。
同様な方法で、実施例１７の手順でつくられるイミデー
トエステル類を、本実施例の手順に従って対応するヒド
ロキシルアミジン類に転化できる。
［発明の効果］ 本発明化合物類は、ドパミンベータヒドロキシラーゼ（
ＤＢＭ）抑制剤であり、高血圧の処置に有用な価値ある
治療剤であると予想される点で、生体内及び生体外の価
値ある薬理学的効果を示す。
本発明化合物類のＤ８Ｈ抑制性吠は、ドパミンベータヒ
ドロキシラーゼの存在下にチラミンからオクトバミンへ
の転化の検定用の周知の標準手順によって、生体外で容
易に決定できる。　ＤＢＨによる酵素的酸素添加は水溶
液中で分子状酸素、アスコルビン酸塩のような電子供与
体、及び酵素に必要な共因子の存在下にｐＨ５及び２０
・４０℃、好ましくは３７℃の温度で決定される。試験
化合物を所望の濃度で加え、系を培養する。ニス・メイ
ら（Ｓ、Ｍａｙ）ら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　
２５６巻２２５８頁（１９８１年）の方法によって、ポ
ーラログラフィ電極と酸素モニタを使用して、酸素摂取
を測定することによりて活性を測定する。抑制は、上記
の手順ζ、こ従って試験化合物を試験する時に、ＤＢＨ
活性が半分（ｌｃｓａ）になる時点の化合物モル濃度で
与えられる０本発明化合物類の幾つかのもののＩＣ５，
データ（マイクロモル単位で示す〉を第１表に掲げる。
本発明化合物類はまた、末梢ドパミンとノルエピネフリ
ン水準への効果を測定するフェリス、フエリス及びケラ
シンジャ−（Ｆｅｌｉｃｅ、　Ｆｅ１ｉｃｅ　ａｎｄに
ｅｓｓｉｎｇｅｒ）、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ＋＋＋、
　３１巻１４６１−１４０５頁（１９７８年）の手順に
従って、生体内のｔ）ＢＨ抑制性状について試験できる
。この試験では、自然発生高血圧ラットに体重ｋｇ当た
り５０−ｇを腹膜内投与し、３時間後に屠殺する。心臓
組織８当たりドパミン（ＯＡ）８ｇで表わされる平均的
な結果を測定し、対照と処置ラットとの差が試験化合物
の生体内（ＤＢＨ）抑制効果である０本発明化合物類の
幾つかのものの結果を第１表に示す。
本発明化合物類が血圧を低下させる能力は、周知の標準
的な手順に従って自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）を用
いて、生体内で測定できる。試験化合物をラットのｌｌ
［１ＩＩＩ内に投与し、血圧を継続的に監視する。　０
８Ｈはカテコールアミンの合成経路での主要酵素である
から、抑制剤の存在はカテコールアミン生産量を低下さ
せる働きがあり、このため抗高血圧効果をもっている。
この抗高血圧効果の試験結果を第１表に示す。
１土ｌ ５ＩＩＲへのＤＢ）Ｉ　５０　ｍｇ／ｋｇ投与の３時間
後にＣ １ｃｓｏ　　　　心臓ＤＡ　　　　　最大変化ＭＯＰ八 １　５．４　対照０．０２４±０．００３　　−３０±
２１魯処１０．０６ｉ０．００５本”　　（１８１）２
　１．６　対照０．０２４±０．００３　　−２１±２
７処ｉｔ０．０６６±ｏ、０１２ｍ　　　　（１２％）
３　１．０　対照０．０２４±０．００３　　　−処置
０．０７９±０．００４本本本 ４　８．１　対照０．０２１±０．００２　　−２２±
５処［０，０４６±０．００９本ｊ本　　　（１３％）
５　６．０　対照０．０２１±０．００２　　−３７±
１９処置０．０４８±０．００４零零零　　　（！０駕
）６　２．９　対照０．０２５±０．００７　　−４２
±１７処置０．０４５±０．００５＄＊＄　　　　（２
５１）化合物１−１．３−ジヒドロ−１−（２−チエニ
ルメチル）＝２■−イミダゾールー２−チオン 化合物２−１．３−ジヒドロ−１−（３−チエニルメチ
ル）−２Ｎ−イミダゾール−２−チオン 化合物３−１−（２−フラニルメチル）−１，３−ジヒ
ドロ−２トイミダゾール・２−チオン 化合ｖｌＪ４−１−１”（５−りＣＩ　Ｃｌ−２−チエ
ニル）メチル］−１゜３・ジヒドロ−２日−イミダゾー
ル−２−チオン 化合物５−１．３−ジヒドロ−１−［（５−メチル−２
−チエニル）メチル］−２■−イミダゾール−２−チオ
ン 化合物６−１−［（フルオロ−２−チエニル）メチル］
−１゜３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チ第以
上の試験結果に基づき、かつ有用であることが知られた
化合物についての同様な試験結果との比較により、本発
明化合物類は１ないし１００マイクロモル濃度でＤＢＨ
抑制効果（すなわち＋ＣＳＯ効果）を示し、体！ｋｇ当
たり約１０　ｔａｇないし１００　ｔａＨの投与量で最
終用途の抗高血圧活性を示すものと予想される。
化学療法用に適したほとんどの大分類の化合物類でそう
であるように、ある下位分類群とある特定的化合物類は
、部類全体がもつ以上に好ましい性状を示す。この場合
、×が水素又は低級アルキル、特にメチルとエチルの場
合の式■化合物類が好ましいものと予想され、ＹがＳＨ
又は−５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２又はアミ
ジンである場合の化合物類や、ｎが１又は３の場合の化
合物も好ましい。また複素環が２−又は３−チオフェン
又はフランである場合の化合物類も、特にこれらの複素
環が環中にハロゲンや低級アルキル官能基をもつ時には
好ましい、特定的に好ましい化合物類は以下のものであ
る。
２−［１−（２−チエニルメチル）−イミダゾイル］オ
キシレート、 ２−アミノメチル−１−（３”チエニルメチル）イミダ
ゾール、 １−（３−チエニルメチル）イミダゾールメタンイミダ
ミド塩酸塩、 １．３−ジヒドロ−１−（２−チアゾリルメチル）−２
■−イミダゾール−２−チオン、 １．３−ジヒドロ−１−（２−チエニルメチル）−２ト
イミダゾール−２−チオン、 １．３−ジヒドロ−１−（２−フラニルメチル）−２１
−イミダゾール−２−チオン、 ！−（２−チエニルメチル）−２−イミダゾールメタン
イミドヒドロキシアミド塩酸塩、 １．３−ジヒドロ−１−（３−チエニルメチル）−２Ｈ
−イミダゾール−２−チオン、及び １．３−ジヒドロ−１−（４−ピラゾリルメチル）−２
Ｈ−イミダゾール−２−チオン。
上記のように、本発明化合物類は高血圧の治療に有用で
ある。高血圧の管理には、本発明化合物類を錠剤、経口
カプセル又はエリキシル剤、直腸投与用の座薬、非経口
又は筋肉内投与用の無菌溶液又は懸濁液等のような組成
物で利用できる０本発明化合物類はこのような処置を必
要とする患者（動物と人間）に、最適薬学効果を生ずる
ような適量で投与できる。投与量は、病気の性質と程度
、患者の体重、患者が受ける特定の食餌、同時に行なわ
れる投薬、及び当業者が気づくような他の因子に応じて
、患者ごとに異なるが、適量範囲は一般に１日当たり患
者体重に８当たり約１０−１００　ｍｇであり、これを
１回ないし複数回で投与できる。当然ながら、これらの
投与量は分割された１日量を可能とする必要から、単位
基盤で調整でき、上述のように投与量は病気の性質と程
度、患者体重、特定の食餌その他の因子によフて変わる
。
典型的には、これらの組合わせはこの技術で一般的に知
られた標準手順に従って薬学組成物に処方できる。
式Ｉ化合物又は薬学的に受入れられる塩又は式Ｉ化合物
類混合物約１−１００１１＋８は、薬理学的に受入れら
れるビヒクル、担体、助剤、結合剤、防腐剤、安定剤、
風味料等と一緒に、認められた薬学慣行で必要とされる
とおりに、単位適量形式にコンパウンドされる。これら
の組成物や製剤中の活性物質の量は、指示された範囲内
の適量が得られる量である。
錠剤、カプセル剤等に取入れられる助剤の例は以下のも
のである。トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンス
ターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セルロース
のような助剤；コーンスターチ、予備ゲル化澱粉、アル
ギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤；庶糖、乳糖又はサッカリンのような甘味
料；ペパミント、冬緑油やサクランボ油のような風味料
。
適量単位形式がカプセルの時には、上の形式の材料のほ
かに油脂のような液体担体を含有できる。
種々の他の材料が被覆剤として、又は適量単位の物理的
形態を変更するために存在しろる。例えば錠剤をセラッ
ク、砂糖又は両方で被覆できる。シロップやエリキシル
剤は活性化合物、甘み剤として庶糖、防腐剤としてメチ
ル及びプロピルパラベン類、染料及びサクランボやオレ
ンジ風味のような風味料を含有できる。
注射用無菌組成物は慣用の製薬手順に従って、注射用水
のようなビヒクル、ごま油、ココナツ油、落花生油、綿
実油等のような天然の植物油、又はオレイン酸エチル等
のような合成脂肪性ビヒクル中に活性物質を溶解又は懸
濁することによって処方できる。緩衝剤、防腐剤、酸化
防止剤等も必要に応じて混入できる。
出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、２−チオン互変異性体を含めた式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎはゼロ又は１−４であり、Ｘは水素、シアノ、
    Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル、ハロゲノ（Ｃｌ，Ｂｒ）
    、フェニル、又はベンジル、Ｚ−置換フェニル及びベン
    ジル（ＺはＣ＿１＿−＿６低級アルキル又はハロゲノ）
    であり、Ｙは水素、アミノメチル、アミド、アルファケ
    ト酸及びそのＣ＿１＿−＿６エステル類、チオアミド、
    アミジノ、アミノエチルチオ、又はスルフヒドリルであ
    るが、但しＹがスルフヒドリル又はアミノエチルチオの
    時には、Ｘは水素であることを条件とし、（Ｈｅｔ）Ｘ
    ’は任意付加的にハロゲン又はＣ＿１＿−＿６低級アル
    キルで置換されていてもよいチエニル、フリル、ピリジ
    ル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル
    及びイミダゾール−２−イルからなる群から選ばれる複
    素環であるが、但しＹがＳＨで、Ｈｅｔが２−チエニル
    の時には、ｎが１以外であることを条件としている］の
    化合物、又は無毒性の薬学的に受入れられるその塩類。 ２、ｎが１である、特許請求の範囲第１項の化合物類。 ３、Ｘが水素である、特許請求の範囲第１項の化合物類
    。 ４、Ｘが低級アルキルである、特許請求の範囲第１項の
    化合物類。 ５、Ｙが−ＳＨ又は−ＳＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２であ
    る、特許請求の範囲第１項の化合物類。 ６、Ｙが−ＣＨ＿２ＮＨ＿２である、特許請求の範囲第
    １項の化合物類。 ７、Ｈｅｔが２−又は３−フリルである、特許請求の範
    囲第１項の化合物類。 ８、ｎがゼロ又は１である、特許請求の範囲第７項の化
    合物類。 ９、ＹがＳＨである、特許請求の範囲第８項の化合物類
    。 １０、Ｈｅｔが２−又は３−チエニルである、特許請求
    の範囲第１項の化合物類。 １１、ｎがゼロ又は１である、特許請求の範囲第１０項
    の化合物類。 １２、ＹがＳＨである、特許請求の範囲第１１項の化合
    物類。 １３、化合物が２−（１−（２−チエニルメチル）−イ
    ミダゾイル）蟻酸である、特許請求の範囲第１項の化合
    物。 １４、化合物が２−アミノメチル−１−（３−チエニル
    メチル）イミダゾールである、特許請求の範囲第１項の
    化合物。 １５、化合物が１−（３−チエニルメチル）イミダゾー
    ルメタンイミダミド塩酸塩である、特許請求の範囲第１
    項の化合物。 １６、化合物が１，３−ジヒドロ−１−（２−チアゾリ
    ルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−チオンである、
    特許請求の範囲第１項の化合物。 １７、化合物が１，３−ジヒドロ−１−（２−チエニル
    メチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−チオンである、特
    許請求の範囲第１項の化合物。 １８、化合物が１，３−ジヒドロ−１−（２−フラニル
    メチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−チオンである、特
    許請求の範囲第１項の化合物。 １９、化合物が１−（２−チエニルメチル）−２−イミ
    ダゾールメタンイミドヒドロキシアミド塩酸塩である、
    特許請求の範囲第１項の化合物。 ２０、２−チオン互変異性体を含めた式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中ｎはゼロ又は１−４であり、Ｘは水素、シアノ、
    Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル、ハロゲノ（Ｃｌ，Ｂｒ）
    、フェニル、又はベンジル、Ｚ−置換フェニル及びベン
    ジル（ＺはＣ＿１＿−＿６低級アルキル又はハロゲノ）
    であり、Ｙは水素、アミノメチル、アミド、アルファケ
    ト酸及びそのＣ＿１＿−＿６エステル類、チオアミド、
    アミジノ、アミノエチルチオ、又はスルフヒドリルであ
    るが、但しＹがスルフヒドリル又はアミノエチルチオの
    時には、Ｘは水素であることを条件とし、（Ｈｅｔ）Ｘ
    ’は任意付加的にハロゲン又はＣ＿１＿−＿６低級アル
    キルで置換されていてもよいチエニル、フリル、ピリジ
    ル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル
    及びイミダゾール−２−イルからなる群から選ばれる複
    素環であるが、但しＹがＳＨで、Ｈｅｔが２−チエニル
    の時には、ｎが１以外であることを条件としている］の
    化合物、又は無毒性の薬学的に受入れられるその塩類の
    薬学的有効量を含む、高血圧の処置用薬剤。 ２１、２−チオン互変異性体を含めた一般式▲数式、化
    学式、表等があります▼II ［式中ｎはゼロ又は１−４であり、Ｘは水素、シアノ、
    Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル、クロロ、ブロモ、フェニ
    ル、又はベンジル、Ｚ−置換フェニル及びベンジル（Ｚ
    はＣ＿１＿−＿６低級アルキル又はハロゲノ）であり、
    Ｙは水素、アミノメチル、アミド、アルファケト酸及び
    そのＣ＿１＿−＿６エステル類、チオアミド、アミジノ
    、アミノエチルチオ、又はスルフヒドリルであるが、但
    しＹがスルフヒドリル又はアミノエチルチオの時には、
    Ｘは水素であることを条件とし、（Ｈｅｔ）Ｘ’は任意
    付加的にハロゲン又はＣ＿１＿−＿６低級アルキルで置
    換されていてもよいチエニル、フリル、ピラゾリル、ピ
    リミジニル、ピロリル、チアゾリル及びイミダゾール−
    ２−イルからなる群から選ばれる複素環である］の化合
    物類、又は無毒性の薬学的に受入れられるその塩類の製
    法であって、以下の段階からなる方法。 ａ）アルカリ金属イソチオシアネートの存在下に酸水溶
    液での処理によって式 Ｘ’−（Ｈｅｔ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨＣＨＸ＾２Ｃ
    Ｈ（Ｏ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル）＿２のシッフ塩基を
    環化して、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中ｎはゼロ以外であり、Ｘ＾２は水素、シアノ、Ｃ
    ＿１＿−＿６アルキル、任意付加的にＣ＿１＿−＿６ア
    ルキル置換基をもっていてもよいフェニル又はベンジル
    である］の化合物をつくり、 ｂ）酸水溶液処理によって 式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を環化して、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物をつくり、 ｃ）周囲温度で塩基の存在下に、式Ｒ＿１Ｒ＿２ＮＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２ハライドのアミノエチルハライドとの接触
    によって式Ｖ化合物をアルキル化して、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物をつくる。 ｄ）室温、不活性雰囲気中でハロゲン化シアン処理によ
    って 式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII の化合物をシアノ化し、続いてこうして得られるそのま
    まの生成物を０℃より低温で塩基処理して、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 化合物をつくり、そして ｅ）式VIII化合物のシアノ部分を次のように転化する。 １）化学的還元手順によってそのアミノメチル誘導体へ
    転化。また任意付加的に、ボーシュ還元条件下に適当な
    アルデヒドとの反応によって上記アミノメチル置換基を
    対応するＮ−アルキル誘導体へ転化する。 ２）適当なアルコールとの反応によってそのイミデート
    エステル誘導体（すなわちＨＮ＝Ｃ−ＯＲ）へ転化し、
    続いて、 （ａ）酸性媒体中で適当なアミンとの反応によってＨＮ
    ＝Ｃ−ＯＲ部分をその対応するアミジノ誘導体（すなわ
    ちＨＮ＝Ｃ−ＮＨ＿２又はＨＮ＝Ｃ−ＮＲ＿１Ｒ＿２）
    へ任意付加的に転化し、またピリジン中でＨ＿２Ｓとの
    反応によってアミジノ部分を対応するチオアミド誘導体
    （すなわちＳ＝Ｃ−ＮＨ＿２又はＳ＝Ｃ−ＮＲ＿１Ｒ＿
    ２）へ任意に転化するか、又は、（ｂ）ＨＮ＝Ｃ−ＯＲ
    部分をそのヒドロキシアミジノ（すなわちＨＯＮ＝Ｃ−
    ＮＨ＿２）誘導体へ転化し、任意付加的にこの誘導体を
    １当量の酸の存在下に適当なアミンとの処理によって、
    そのアルキル化誘導体（すなわちＨＯＮ＝Ｃ−ＮＲ＿１
    Ｒ＿２）へ転化する。 ３）ピリジン中でＨ＿２Ｓとの反応によって、そのチオ
    アミド誘導体（すなわちＳ＝Ｃ−ＮＨ＿２）へ転化。 ４）酸触媒によって、そのアミド（即ちＣＯＮＨ＿２）
    へ転化。 ２２、薬学的に受入れられる担体と混和したドパミンベ
    ータヒドロキシラーゼ抑制剤の１−（２−チエニルメチ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオンを含む、高血圧
    処置用薬剤組成物。
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