DK169701B1 - Benzimidazolderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende benzimidazolderivaterne - Google Patents
Benzimidazolderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende benzimidazolderivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK169701B1 DK169701B1 DK474288A DK474288A DK169701B1 DK 169701 B1 DK169701 B1 DK 169701B1 DK 474288 A DK474288 A DK 474288A DK 474288 A DK474288 A DK 474288A DK 169701 B1 DK169701 B1 DK 169701B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- dihydro
- thienyl
- benzimidazolone
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 169701 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte benzimidazolderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt et lægemiddel indeholdende forbindelserne.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel I R1 2/ N'CH2^2 H| ' o>· · .!
H
5 hvori R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller en usubstitu’eret eller med phenyl eller thienyl substi- · tueret C^Cg-alkylgruppe, der kan være ligekædet eller forgrenet, en C3-Cg- cykloalkyl - eller cykloalkyl-alkyl gruppe, og X · er oxygen eller svovl, eller er syreadditionssalte deraf, idet 10 forbindelserne med den almene formel I også indbefatter de mulige tautomere former.
Eksempelvis skal nævnes følgende mulige grupper: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, sek.butyl , pentyl, hexyl, 2-methyIbutyl, 2,2-dimethylpropyl, cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylme-thyl, cyklopropylethyl, cyklopentylmethyl.
Alkylgruppen kan på et vilkårligt sted være substitueret med eventuelt substituerede aromater eller heteroaromater. Hvis substituenten er en aromat, så er Ar-Ci_2-alkylgruppen, såsom 20 benzyl- og phenethylgruppen, at anse som foretrukket, hvilken gruppe eventuelt en eller flere gange kan være substitueret i aromatdelen med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller halogen, især chlor eller fluor. Hvis substituenten er en hete- 2 DK 169701 B1 roaromat, så er de nedenfor nævnte 5- eller 6-ledede hetaro-aromater, der kan indeholde et til to heteroatomer, såsom svovl, oxygen og/eller nitrogen, egnede, f.eks.: thiophen, furan, pyrrol, pyridin, thiazol, imidazol, pyrazol.
5 Saltene af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I er syreadditionssalte og kan opnås ud fra de sædvanligvis benyttede farmaceutisk acceptable uorganiske og organiske syrer, såsom eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, citronsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
10 Benzimidazoler kan påvirke dopaminerge og adrenerge processer, hvorved såvel virkninger på centralnervesystemet som perifere effekter kan optråde (PCT/DE85/00275).
Det viste sig overraskende, at forbindelserne ifølge opfindelsen i meget lave doser har en højere dopaminerg virkning end 15 levodopa eller bromocriptin under samtidig formindskelse af uønskede bivirkninger.
På grund af deres virkningsprofil er forbindelserne ifølge opfindelsen egnet til behandling af sygdomme i centralnervesystemet, som påvirkes ved hjælp af dopaminerge aktive stoffer, 20 såsom eksempelvis Morbus Parkinson, Akromegali og Hyperprolac-ti næmi, samt til behandling af hjerte-kredsløbssygdomme, såsom eksempelvis hypertoni, hjerteinsufficiens, Angina pectoris og blodt'i Iførselsforstyrrelser, især til forøgelse af den renale b1 odgennemstrømn i ng.
25 Forbindelser, der er beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen, kendes fra EP 175.525 A og PK-ansøgning nr. 1587/86, men de nærmest beslægtede af de derfra kendte forbindelser adskiller sig fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved, at de indeholder den yderligere substituent -OR i 4-stil-30 lingen (i 7-stillingen ifølge den nomenklatur, der anvendes i den foreliggende ansøgning). De kendte disubsticuerede forbindelser egner sig som perifere dopaminagonister til behandling 3 DK 169701 B1 • af forhøjet blodtryk, medens det overraskende har vist sig, at de monosubstituerede benzimidazoler ifølge den foreliggende opfindelse har central dopaminerg virkning og er egnede til behandling af sygdomme i det centrale nervesystem.
5 Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen fremgår af den efterfølgende tabel.
Den dopaminagonistiske virkning blev bestemt ved hjælp af den af Horowski beskrevne metode til automatisk registrering af stereotypier hos rotter (Arzneim. Forsch. 12, 2281-2286, 10 1978): Umiddelbart efter intraperitoneal indgivelse af test- forbindelse eller vehikel anbringes Wistar-hanrotter (90-120 g) enkeltvis i tvangsbure af akrylglas. Ved hjælp af et foran dyrenes hoved anbragt elektrodynamisk optagelsessystem registreres antallet af kontakter mellem et bæger af stål og en 15 central metalstav som følge af de stereotype tykke-, slikke-og gnavebevægelser i løbet af 60 minutter. Middelværdierne ± S.E.M. af antallet af kontakter i løbet af 60 minutter beregnes for de forskellige behandlingsgrupper, der hver omfatter 12 dyr, og signifikansen af forskellene mellem middel-20 værdierne for de forskellige doser af testforbindelse i sammenligning med den vehikel-behandlede kontrolgruppe fastlås ved hjælp af den enkle variansanalyse i forbindelse med Dunnett-testen.
4 DK 169701 B1 1 β ·
+) φ tfl --N
β H > · XX
β h 2 XX
-H <D ., * l>
g £ M O VD
o n, “ co in +l +! i
VØ S V CN H O
3 Λ +1 O <N
w d fj (Μ ro g 2 Φ *d ____ U ^ £j ft β os . S ο, aj x .9 *8 3 51 t> xxx S ® .0 β H x o x H c ^ Di ω tn σιΓ-σι , ® m ΰ Ϊ m ^ h m *HCnP tn τ) -C. cn t> h t> < i β j £j *H tn * +1 +1 +1 g -H 'd -H eg cocnnn ^hSh £> oj in f, -d S T3 - co^t" £ d £ ti ~ φ ιηιηω H ns 2 m ^ to---- il β jw il sis m CD Φ 2 CD 4-> φ
Λ £ S » ^ LO
Λ Ίπ3 . d .□ vo ^ oa in
β -H o LDH^CM
ω m &) ft e Ώ .+1+,+1 2 S ϋ n H03^0 R S S β o £ COCOCTi
S S h ^ «>5 m2S
Jj £ w o 10 CO HH
° β «* ° ® o 2----
<D <D O S1 n U
U Ch ^ \j ® ft s a § e« s g s * s s s “ S * X w g ® " +. ‘S +.
j§ 0) g -η ω * η g « c VO
φ β ® Η ° — Η &
Bh Ή ."Η Η · Η (S J-> ---- β *« φ ο ο j-> to ω Μ V Μ β Q CO ft -U Π5 ^ Ηββ·#β SU _Q ΙΛ Τ5 (D O X Ο ·Η Shoj £)+)4-1- Λί β ft Η CN 00 Η !j - +1 -Η +1 η o Ο) ro η
}» <Ν CO LD
^ ο VD |> φ Η V ---- 03 Η 00 0 ^ β cm σ\ ιη +) +! σι σι X β CN +1+1 „ Ο ro ιη οο j[ W Ο Η Η Η VD 00 ^ ?"~Χ β (Ν oq CN) \ / Η Η Η ~ / ---ν\ X Ο Ο C0 ν~"\0) I Χ-' ^ ίγ! / \ 1> -tf "« α cn Μ Κ Κ
Ρη Γ0 Ο) CN
υ υ υ [> [> [^ s a ΐ Η Γ0 Γ0 Γ0 (ϋ ο υ α 5 DK 169701 B1
Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I sker i overensstemmelse med i og for sig kendte fremgangsmåder. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man cykliserer en forbindelse med den almene formel II
R1
N N-CH -CH
^ Nn2
QX
\/ nh2 5 hvori R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, med et kulsyre-eller thi okul syrederivat og om ønsket derpå danner syre-additionssaltet.
Som egnede kulsyrederivater skal eksempelvis nævnes, phosgen, urinstof, carbonyl-diimidazol, kulsyreestere og som egnede 10 thiokulsyrederivater eksempelvis thiophosgen, thiourinstof, thiocarbonyl-diimidazol og thiokulsyreestere med den almene formel III R^R^c = X, hvori X er oxygen eller svovl, og R*, r5 er chlor, NH2, imidazolyl eller Cj^-alkoxy.
Cykliseringen foretages ved forhøjet temperatur indtil koge-15 punktstemperaturen for opløsningsmidlet og er i almindelighed afsluttet efter ca. 3 timer.
6 DK 169701 B1
Som opløsningsmidler egner sig indifferente opløsningsmidler, såsom hydrocarboner, cykliske og acykliske ethere eller alifatiske lavere alkoholer, såsom eksempelvis toluen, benzen, xy-len, tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol og propanol.
2 Til dannelsen af salte opløses forbindelserne med den almene formel I eksempelvis i alkohol eller methylenchlorid og omsættes med en koncentreret opløsning af den ønskede syre i alkohol ved stuetemperatur.
Lægemidlet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav 10 4 angivne.
Fremstillingen af lægemiddelspecialiteterne sker (afhængigt af den tilstræbte administrationsmåde: oralt, parenteralt, intravenøst etc.) på sædvanlig måde, idet man overfører de virksomme stoffer sammen med egnede tilsætninger, bærermaterialer og 15 smagskorrigerende stoffer til de ønskede administrationsformer, såsom tabletter, drageer, kapsler, opløsninger, injektionsopløsninger o.s.v.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne er kendt og sker ifølge kendte metoder.
20 efterfølgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
7 DK 169701 B1
Fremstilling af udqanqsforbindelserne N-f2-(2.3-diaminophenvl)-ethyll-N,N-dipropyl ami η 5 a) 5,5 g 2,3-dinitrotoluen opvarmes sammen med 13,0 g bis-di-propylamino-tert.-butoxy-methan i 2 timer til 60°C. Efter afkøling befries reaktionsblandingen for flygtige bestanddele under højvakuum. Der opnås 7,6 g 0-dipropylamino-2,3-dinitro-styren som olie.
10 b) 7,6 g af den under a) opnåede forbindelse opløses i en blanding af 80 ml methanol, 55 ml tetrahydrof uren og 11 ml iseddike og afkøles til -20°C. Til denne opløsning sættes portionsvis 2,1 g natriumcyanborhydrid. Derpå efteromrøres i 2 15 timer ved 20°C. Til opløsningen sættes derpå 45 ml 2 N saltsyre, og der efteromrøres i 1 time. Reaktionsblandingen inddampes derpå og optages i natriumhydrogencarbonatopløsning. Den vandige fase ekstraheres flere gange med diethylether. Etherfasen fraskilles, tørres med natriumsulfat og tilsættes 20 oxalsyre. Bundfaldet filtreres fra og eftervaskes med diethylether. Derpå frigøres basen med natriumhydrogencarbonatopløs-ning og ekstraheres med diethylether. Efter fjernelse af opløsningsmidlet opnår man 1,5 g N-[2-(2,3-dinitrophenyl)-ethyTJ-Ν,Ν-dipropylamin som olie.
25 c) 0,35 g af den under b) opnåede forbindelse opløses i 40 ml methanol og hydrogeneres efter tilsætning af 0,05 g palladium på carbon. Efter afsluttet hydrogenoptagelse frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Der opnås 0,3 g N-[2-(2,3- 30 diami nophenyl)-ethyl]-N,N-di propyl amin som olie.
N-r2-(2,3-diaminophenyl)-ethyl]-N-(2-phenvlethvl)-N-propylamin a) 9,1 g 2,3-di ni trotoluen opvarmes sammen med 15,0 g bis-di -35 methylamino-tert.-butoxy-methan [Chem. Ber. 101, 41 (1968)] i 4 timer til 70°C. Efter afkøling befries reaktionsblandingen for flygtige bestanddele under højvakuum. Der opnås 10,1 g β-dimethylamino-2,3-dini trostyren som olie.
8 DK 169701 B1 b) 10,1 g af den under a) opnåede forbindelse opløses i en blanding af 250 vand og 100 ml methanol. Til denne opløsning sættes 14,0 g hydroxyl amin-0-sulfonsyre under omrøring. Efter 12 timer inddampes reaktionsblandingen og ekstraheres flere 5 gange med dichlormethan. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og frafi 1treres. Efter inddampning omkrystal 1iseres resten fra ethanol. Der opnåes 5,4 g 2,3-dinitrophenylacetoni-tril med smeltepunkt 88-90°C.
10 c) 5,4 g af den under b) opnåede forbindelser opvarmes i 30 ml 60% svovlsyre i 4 timer til 100°C. Efter afkøling og frafil-trering opnår man 4,9 g 2,3-dinitrophenyleddikesyre med smeltepunkt 209-215eC.
15 d) Til en opløsning af 2,8 g af den under c) opnåede forbindelse og 2,0 g N-propyl-phenethylamin [J. Am. Chem. Soc. 75, 4664 (1953)] i 50 ml dichlormethan sættes ved 0eC 2,6 g N,N1-dicyklohexylcarbodiimid, der er opløst i 30 ml dichlormethan. Efter 5 timers omrøring ved 20°C frafiltreres. Opløsnin- 20 gen vaskes med 2 N saltsyre, 2 N natronlud og vand. Efter tørring over natriumsulfat frafiltrerer man og inddamper. Der opnås 3,5 g N-phenylethyl-N-propyl-(2,3-dinitrophenyl)-acetamid som olie.
25 e) 3,4 g af den under d) opnåede forbindelse opløses i 40 ml tetrahydrofuran. Ved 0°C tildryppes under omrøring 13 ml af en enmolær boranopløsning i tetrahydrofuran. Ved 20eC efteromrøres i 12 timer. Derpå hydrolyseres med vand og derefter med koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen inddampes og neu- 30 traliseres med natriumcarbonatopløsning. Der ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, og der filtreres fra og inddampes. Der opnås 2,3 g N-[2-(2,3-di-nitrophenyl)-ethyl]-N-(2-phenylethyl)-N-propylamin som olie.
35 f) 1,5 af den under e) opnåede forbindelse opløses i 100 ml methanol og hydrogeneres efter tilsætning af 0,2 g palladium. Efter afsluttet hydrogenoptagelse frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Der opnås 1,1 g N-[2-,3-diaminphenyl)-ethyl]-N-(2-phenyl ethyl]-N-propylamin som olie.
DK 169701 B1 9 N-Γ2-(2,3-di ami nophenvl)-ethyl!-N-mehtyl-N-butvi amin a) 9,0 g 2,l,3-benzothiadiazol-4-eddikesyre (Zhurnal Obshchei Khimii 34, 1272 (1964)) opløses i 100 ml dichlormethan og ti 1 - 5 sættes 16,8 thionylchlorid. Blandingen opvarmes i 5 timer under tilbagesvaling, og efter afkøling fjernes de flygtige bestanddele under vakuum. Resten optages i 50 ml dichlormethan og bliver under iskøling tildryppet til en opløsning af 10,5 ml N-methyl-butylamin i 50 ml dichlormethan. Efter 1 time ud- 10 hældes reaktionsblandingen i vand, og den organiske fase vaskes med 1 N saltsyre og 1 N natronlud. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, og efter inddampning destilleres resten ved 0,025 mbar og 170°C. Der opnås 11,2 g N-buty1-N-me-thyl-2,l,3-benzothiadiazol-4-acetamid som olie.
15 b) 11,2 g af den under a) opnåedes forbindelse opløses i 100 ml tetrahydrofuran. Denne opløsning bliver under en nitrogenatmosfære tildryppet til 170 ml af en 1-molær boranopløsning i tetrahydrofuran under iskøling. Reaktionsblandingen efteromrø- 20 res i 20 timer ved 20°C. Derpå tilsættes forsigtigt 100 ml 63% hydrogenbromidsyre. Blandingen efteromrøres i 4 timer og inddampes vidtgående under vakuum. Resten optages i vand og ek-straheres med dichlormethan. Den organiske fase fraskilles og inddampes. Resten omkrystalliseres fra acetone. Der opnås 6,3 25 g 4-[2-(N-butyl-N-methylamino)-ethyl]-2,l,3-benzothiadiazol- hydrobromid med smeltepunkt 130°C.
c) 2,0 g af den under b) opnåede forbindelse suspenderes i 30 ml tetrahydrofuran. Under køling tilsættes 0,7 g 1ithiumalumi- 30 niumhydrid. Efter 2 timer udhældes blandingen i natriumhydro- gencarbonatopløsning og ekstraheres med diethylether. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Der opnås 1,3 g N-[2-(2,3-d i aminopheny1)-ethyl]-N-methyl-N-butylamin.
35 Analogt hermed fremstilles: 10 DK 169701 B1 N-r2-(2,3-diaminophenvl)-ethvl1-N-r2-(2-thienv1)-ethy11-N-pro-py1 am i n N-C 2-(2,3-di ami nophenvl)-ethvl1-N-r2-(3-thienvl)-ethv11-N-pro-5 py 1ami n
Eksempel 1 4-r2-(N-butvl-N-methvlamino)-ethyl]-2,3-di hydro-2-benzimida-10 zolthion, hydrobromid 650 mg N-[2-(2,3-diaminophenyl)-ethyl]-N-methyl-N-butylamin og 600 mg Ν,Ν'-thiocarbonyldiimidazol opløses i 30 ml tetrahydro-furan og opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkø-15 ling inddampes vidtgående. Resten optages i vand og ekstrahe-res med eddikeester. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Resten optages i ethanol og tilsættes 33% hydrogenbromidsyre. Efter fornyet inddampning omkrystalliseres resten fra isopropanol. Der opnås 370 ml 4-[2-(N-butyl-N-me-20 thyl amino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolthion, hydrobromid med smeltepunkt 264-266°C.
Eksempel 2 25 4-Γ2-ΤΝ-(2-ohenvlethvl)-N-propv!ami nol-ethvl!-2,3-di hvdro-2- benzimidazolthion, hydrobromid
Ud fra 370 mg N-[2-(2,3-diaminophenyl)-ethy1]-N-(2-phenyl-ethyl)-N-propylamin og 230 mg Ν,Ν'-thiocarbonyldiimidazol op-30 nås på den i eksempel 1 beskrevne måde 170 mg 4-[2-(N-(2-phe-ny1 ethyl-N-propylami no]-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazol thion, hydrobromid med smeltepunkt 198-201°C.
35 11 DK 169701 B1
Eksempel 3 4-r2-r-N-propyl-N-[2-(2-thienvl)-ethv1amino11-ethvll-2,3-di hydro-2-benz i midazolon, fumarat 5 1,40 g N-[2-(2,3-diaminophenyl)-ethyl]-N-[2-(2-thienyl)-ethyl]-N-propyl ami n og 0,70 g N,N’-carbonyl di i mi dazol opløses i 50 ml tetrahydrofuran og opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling inddampes vidtgående. Resten optages i 10 vand og ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og iddampes. Resten optages i ethanol og tilsættes fumarsyre. Efter fornyet inddampning omkrystallise-res resten fra isopropanol. Der opnås 0,55 g 4-[2-[N-propy1-N-[2-(2-thienyl)-ethylamino3]-ethyl]-2,3-di hydro-2-benzimidazo-15 Ion, fumarat med smeltepunkt 170-173°C.
Eksempel 4 4-[2-(N,N-di propyl amino)-ethyl-2,3-dihydro-2-benzimidazolthi-20 oji, hydrobromid 360 mg N-[2-(2,3-diaminophenyl)-ethyl]-N,N-dipropylamin opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling sammen med 30 ml tetrahy-drofuran og 360 mg NjN’-thiocarbonyldiimidazol. Efter inddamp-25 ning sættes vand og methanol til resten. Bundfaldet opløses i ethanol og omdannes med hydrogenbromidsyre til hydrobromidet. Der opnås 120 mg 4-[2-(N,N-dipropylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolthion, hydrobromid med smeltepunkt 250-255eC.
30 Eksempel 5 4-Γ2-(N,N-dipropylami no)-ethvl1-2,3-di hydro-2-benzi midazolon. hydrobromid 35 360 mg N-[2-(2-,3-diaminophenyl)-ethyl]-N,N-di propyl amin op varmes i 3 timer under tilbagesvaling sammen med 30 ml tetra-hydrofuran og 300 mg N,N'-carbonyldiimidazol. Efter inddampning optages resten i vandig alkohol og tilsættes hydrogenbro- 12 DK 169701 B1 midsyre. Efter fornyet inddampning omkrystalliseres resten fra isopropanol/diethylether. Der opnås 90 mg 4-[2-(N,N-dipropyl-amino)-ethyl l^/S-dihydro^-benzimidazolon, hydrobromid med smeltepunkt 189-192°C.
S
Eksempel 6 4-[2-(N-butyl-N-methylami no)-ethyl 1-2,3-dihydro-2-benzimida-zolon, hydrobromid 10
Ud fra 400 mg N-[2-(2,3-diaminophenyl)-ethyl]-N-methyl-N-bu-tylamin og 350 mg N,N'-carbonyldiimidazol opnås på den i eksempel 1 beskrevne måde 185 mg 4-[2-(N-butyl-N-methylamino)-ethy1]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, hydrobromid med smelte-15 punkt 240-242°C.
Eksempel 7 4-[2-[N-(2-phenylethyl1 -N-propylami nol-ethyl 1-2,3-di hydro-2-20 benzimidazolon, fumarat
Ud fra 250 mg N-[2-(2,3-diaminophenyl)-ethyl]-N-(2-phenyl-ethyl)-N-propylamin og 250 mg N,N'-carbonyldiimidazol opnås på den, i eksempel 3 beskrevne måde 147 mg 4-[2-[N-(2-phenyl-25 ethyl)-N-propylamino]-ethyl)-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, fu marat med smeltepunkt 176-177°C.
Eksempel 8 30 4-[2-[N-propyl-N-[2-(2-thienv11-ethvlami nol!-ethvl1-2,3-dihv- dro-2-benzimidazolthi on, hydrobromid
Ud fra 450 mg N-[2-(2,3-diaminophenyl)-ethyl]-N-[2-(2-thienyl)-ethyl]-N-propylamin og 400 mg N,N'-thiocarbonyldiimidazol op-35 nås på den i eksempel 1 beskrevne måde 260 mg 4-[2-[N-propyl-N-[2-(2-thienyl)-ethyl ami no]]-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimida-zolthion, hydrobromid med smeltepunkt 193-195°C.
Claims (4)
1. Benzimidazolderivater, kendetegnet ved, at de 20 har den almene formel I R1 " N-CVfHj H LQI^ >x I . H hvori R1 og R2 er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller en usubstitueret eller med phenyl eller thienyl substi- DK 169701 B1 tueret C^Cg-alkylgruppe, der kan være ligekædet eller forgrenet, eller en C3-Cg-cykloalkyl- eller cykloalkyl-alkylgruppe, og X er oxygen eller svovl, eller syreadditionssalte deraf, idet forbindelserne med formlen I også indbefatter de mulige 5 tautomere former.
2. Benzimidazolderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er valgt blandt 4-[2-(N,N-di propyl amino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolthi-on, 10 4-[2-(N,N-di propyl ami no)-ethyl]-2,3-di hydro-2-benzimidazolon, 4-[2-N-butyl-N-methylamino)-ethyl]-2,3-dihydro^-benzimidazo-lon, 4-[2-[N-(2-phenyl ethyl)-N-propylami no]-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, 15 4-[2-[N-propyl-N-[2-(2-thienyl)-ethylamino]ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzi.midazol thion, 4-[2-(N-butyl-N-methylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimida- zolthion, 4-[2-[N-(2-phenylethylJ-N-propylaminoJ-ethylJ-2,3-dihydro-2-20 benzimidazolthion, 4-[2-[N-propyl-N-[2-(2-thienyl)-ethyl ami no]]-ethyl]-2,3-dihy-dro-2-benzimidazolon, 4- [2-,£N-propy 1 - N- [2 - (3-thienyl )-et hyl ami no ]]-ethyl]-2,3-di hydro-2-benzimidazolon, og 25 4- [2- [N-propyl-N- [2- (3-thienyl) -ethylamino] -ethyl-2,3-dihydro- 2-benz imidazolthion.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolderivater ifølge krav I med den almene formel I, kendetegnet ved, at man cykliserer forbindelser med den almene formel II R1 N N-CH„-CH r2" n"‘ O n/ nh2 DK 169701 B1 t i O hvori R og R har den i krav 1 angivne betydning, med et kulsyre- eller thiokulsyrederivat og om ønsket derpå danner et syreadditionssalt.
4. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder et 5 benzimidazolderivat ifølge krav l eller 2 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873728695 DE3728695A1 (de) | 1987-08-25 | 1987-08-25 | Neue benzimidazol-derivate |
DE3728695 | 1987-08-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK474288D0 DK474288D0 (da) | 1988-08-25 |
DK474288A DK474288A (da) | 1989-02-26 |
DK169701B1 true DK169701B1 (da) | 1995-01-16 |
Family
ID=6334659
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK474288A DK169701B1 (da) | 1987-08-25 | 1988-08-25 | Benzimidazolderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende benzimidazolderivaterne |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4925854A (da) |
EP (1) | EP0304789B1 (da) |
JP (1) | JP2818170B2 (da) |
AT (1) | ATE86982T1 (da) |
AU (1) | AU615939B2 (da) |
CA (1) | CA1330440C (da) |
DD (1) | DD274215A5 (da) |
DE (2) | DE3728695A1 (da) |
DK (1) | DK169701B1 (da) |
ES (1) | ES2054752T3 (da) |
FI (1) | FI99013C (da) |
HU (1) | HU201746B (da) |
IE (1) | IE63283B1 (da) |
IL (1) | IL87561A (da) |
NO (1) | NO170852C (da) |
PT (1) | PT88326B (da) |
ZA (1) | ZA886336B (da) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE914003A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Astra Pharma Prod | Biologically Active Amines |
US5371102A (en) * | 1992-03-11 | 1994-12-06 | University Of Hawaii | Compositions and methods of inhibiting thyroid activity |
IL113472A0 (en) | 1994-04-29 | 1995-07-31 | Lilly Co Eli | Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists |
US5565454A (en) * | 1995-05-31 | 1996-10-15 | Ergo Science, Incorporated | Method for preventing intervention-associated stenosis and other symptoms associated with stenosis of blood vessels following non-bypass, invasive interventions |
TW356468B (en) * | 1995-09-15 | 1999-04-21 | Astra Pharma Prod | Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
GB9526511D0 (en) * | 1995-12-23 | 1996-02-28 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active compounds |
WO2004032861A2 (en) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
SG11201402551YA (en) | 2011-12-16 | 2014-08-28 | Colgate Palmolive Co | Color changing compositions |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3813409A (en) * | 1972-07-31 | 1974-05-28 | Squibb & Sons Inc | Benzimidazolinone compounds |
DE3042481A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-06-16 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | (omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4367337A (en) * | 1981-01-05 | 1983-01-04 | The Sherwin-Williams Company | Process for conversion of benzimidazolones to benzotriazoles |
DE3586123D1 (de) * | 1984-08-15 | 1992-07-02 | Schering Ag | Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
US4554287A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones |
-
1987
- 1987-08-25 DE DE19873728695 patent/DE3728695A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-08-17 ES ES88113339T patent/ES2054752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-17 AT AT88113339T patent/ATE86982T1/de active
- 1988-08-17 EP EP88113339A patent/EP0304789B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-17 DE DE8888113339T patent/DE3879322D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-22 IE IE255288A patent/IE63283B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 JP JP63207486A patent/JP2818170B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-23 DD DD88319141A patent/DD274215A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 HU HU884447A patent/HU201746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 PT PT88326A patent/PT88326B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 NO NO883776A patent/NO170852C/no unknown
- 1988-08-24 CA CA000575617A patent/CA1330440C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 IL IL87561A patent/IL87561A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 FI FI883930A patent/FI99013C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 US US07/236,383 patent/US4925854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 AU AU21498/88A patent/AU615939B2/en not_active Ceased
- 1988-08-25 ZA ZA886336A patent/ZA886336B/xx unknown
- 1988-08-25 DK DK474288A patent/DK169701B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI883930A0 (fi) | 1988-08-25 |
AU2149888A (en) | 1989-03-02 |
NO170852B (no) | 1992-09-07 |
JP2818170B2 (ja) | 1998-10-30 |
ZA886336B (en) | 1989-04-26 |
DK474288A (da) | 1989-02-26 |
IE882552L (en) | 1989-02-25 |
IL87561A0 (en) | 1989-01-31 |
US4925854A (en) | 1990-05-15 |
HUT49589A (en) | 1989-10-30 |
PT88326B (pt) | 1995-03-31 |
NO170852C (no) | 1992-12-16 |
IE63283B1 (en) | 1995-04-05 |
NO883776D0 (no) | 1988-08-24 |
DD274215A5 (de) | 1989-12-13 |
ATE86982T1 (de) | 1993-04-15 |
DE3879322D1 (de) | 1993-04-22 |
FI99013C (fi) | 1997-09-25 |
EP0304789A3 (en) | 1989-10-04 |
DK474288D0 (da) | 1988-08-25 |
CA1330440C (en) | 1994-06-28 |
FI883930A (fi) | 1989-02-26 |
EP0304789A2 (de) | 1989-03-01 |
HU201746B (en) | 1990-12-28 |
JPS6468359A (en) | 1989-03-14 |
AU615939B2 (en) | 1991-10-17 |
NO883776L (no) | 1989-02-27 |
FI99013B (fi) | 1997-06-13 |
ES2054752T3 (es) | 1994-08-16 |
PT88326A (pt) | 1989-06-30 |
DE3728695A1 (de) | 1989-03-09 |
IL87561A (en) | 1993-02-21 |
EP0304789B1 (de) | 1993-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0557171B1 (fr) | Azaindoles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
DE60215028T2 (de) | Indol derivate als beta-3-adrenerge agonisten zur behandlung von typ 2 diabetes | |
US6780864B1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
US5296477A (en) | Aminoalkyl benzoxazine and benzthiazine compounds having a high 5-HT1A affinity | |
CA1334199C (en) | Dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
FR2655988A1 (fr) | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
DK169701B1 (da) | Benzimidazolderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende benzimidazolderivaterne | |
EP0560868B1 (en) | Indan derivatives | |
EP0841330B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US4315019A (en) | Novel aryltrifluoroethylamines and processes for producing the same | |
EP0286515A1 (fr) | Nouvelles amines tricycliques dérivées du tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, et du tétrahydro-6,7,8,9 5H-benzocyclohepta [2,3b] dihydro-2,3 furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
SU1042612A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
US4946862A (en) | Thiophene derivative and process for preparing the same | |
US4810800A (en) | Novel imidazole dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
EP1143971B1 (fr) | 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CA2010529A1 (fr) | Derives de la 1-arylsulfonyl 2-piperidinone, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
US20040077878A1 (en) | Process for the preparation of tri-nitrogen containing heteroaryl-diamine derivatives useful as pharmaceutical agents and methods of producing pharmaceutical agents | |
JP2002535329A (ja) | 置換1−(4−ピペリジル)−3−(アリール)イソチオウレア類、その調製およびその治療用途 | |
SK2192002A3 (en) | Piperidine alcohol derivative, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
DK156059B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater | |
US5268381A (en) | Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity | |
US20040122003A1 (en) | Positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM), processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions | |
FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA1113481A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles aryltrifluoroethylamines | |
CS268187B2 (en) | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |