HU201746B - Process for producing new benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU201746B
HU201746B HU884447A HU444788A HU201746B HU 201746 B HU201746 B HU 201746B HU 884447 A HU884447 A HU 884447A HU 444788 A HU444788 A HU 444788A HU 201746 B HU201746 B HU 201746B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
dihydro
thienyl
benzimidazolone
propyl
Prior art date
Application number
HU884447A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49589A (en
Inventor
Klaus Schoellkopf
Helmut Wachtel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to HU884447A priority Critical patent/HU201746B/hu
Publication of HUT49589A publication Critical patent/HUT49589A/hu
Publication of HU201746B publication Critical patent/HU201746B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és adott esetben fenil- vagy tienilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése oxigénatom vagy kénatom - vegyületek és savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek alatt azok lehetséges tautomer alakjai is értendők.
R1 és R2 jelentése például a következő csoportok valamelyike lehet: helyettesitetlen vagy fenil- vagy tienilcsoporttal helyettesített metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, szek-butil-, pentil-, hexil-, 2-metil-butil-, 2,2-dimetil-propil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói savaddíciós sók, és a szokásosan használt szervetlen és szerves savakból, mint például sósavból, brómhidrogénsavból, kénsavból citromsavból, maleinsavból vagy fumársavból származnak.
A benzimidazolok dopaminerg és adrenerg folyamatokat tudnak befolyásolni, amikor is mind a központi idegrendszerre ható hatások, mind perifériás hatások is felléphetnek (PCT; nemzetközi bejelentés száma: PCT/DE 85/00275).
Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek igen kis dózisban nagyobb dopaminerg hatást mutatnak, mint a Levodopa vagy a Bromocriptin, nemkívánt mellékhatások egyidejű csökkenése mellett.
Hatásprofiljuk alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer azon betegségeinek kezelésére, amelyeket a dopaminerg hatóanyagok befolyásolnak, mint például a morbus Parkinson, akromegália és hyperprolactinemia, valamint szív és vérkeringési megbetegedések, mint például hypertónia, szívelégtelenség, angina pectoris és átvéreztetési zavarok, különösen a vese véráramoltatásának növelésére.
A találmány szerinti vegyületek hatását a szakirodalomból ismert módszerekkel határozhatjuk meg (például: Handbook of Psychopharmacology (Iversen L.L.; Iversen S.O. and Snyder S.H. eds.), 8. kötet, 295-331. oldal (1977), Plenum Press, New York and London],
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése a fenti vegyületet valamely szénsav- vagy tioszénsav-származékkal ciklizálunk, és kívánt esetben ezután a savaddíciós sót képezzük.
Alkalmas szénsavszármazékokként említjük például a foszgént, karbamidot, karbonil-diimidazolt, szénsavésztereket és alkalmas tioszénsav-származékokként a tiofoszgént, tiokarbamidot, tiokarbonil-diimidazolt ill. a (III) általános képletű - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R4, R5 jelentése klóratom, NHí-csoport, imidazolilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport - vegyületeket.
A ciklizálást megemelt, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük és általában kb. 3 óra alatt fejeződik be.
Oldószerként iners oldószerek, mint g szénhidrogének, ciklusos és nyílt láncú éterek vagy alifás, rövidszénláncú alkoholok alkalmasak, mint például a toluol, benzol, xilol, tetrahidrofurán, dioxán, metanol, etanol, propanol.
Sóképzés céljából az (1) általános képletű vegyületeket például alkoholban vagy nietilén-kloridban oldjuk, és a kívánt sav koncentrált alkoholos oldalát adjuk az oldathoz s zo babómé rsé k le te n.
A speciális gyógyszerkészítmények előállítása (a kívánt orális, parenterális, intravénás, stb.) adagolási módtól függően a szokásos módon lörlénik úgy, hogy a hatóanyagokat alkalmas adalék-, hordozó- és izjavitó anyagokkal a kívánt adagolási formájú gyógyszerkészítménnyé, mint tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká, injekciós oldatokká, stb. alakítjuk.
A morbus Parkinson kezelésére például a találmány szerinti vegyületeket 0,005-50 mg/kg/nap dózisban, előnyösen 0,05-5,0 mg/kg/nap dózisban alkalmazzuk.
A kiindulási vegyületek előállítása ismert módszerekkel történik.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik.
.4 kiindulási vegyületek előállítása
N-[ 2-(2,3-Diamino- fenil l-etil ]-N,N-dipropilamin
a) 5,5 g 2,3-dínitrotoluoit 13,0 g bisz-dipropil-amino-tercier-butoxi-metánnal 2 órán át 60 °C-on melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet nagyvákuumban megszabadítjuk az illékony komponensektől. 7,6 g /3—di— propilaniino-2,3-dinit.rosztirolt kapunk olaj alakjában.
b) Az a) ponL alattiak szerint nyert ve45 gyület 7,6 g-ját 80 ml metanol, 55 ml tetrahidrofurán és 11 ml jégecet elegyében oldjuk és -20 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz részletekben 2,1 g nátrium-ciáno-bórhidridet adunk. Ezután az elegyet további két óráig keverjük 20 °C-on. Az oldathoz ezután 45 ml 2 normál sósavat adunk és további egy órát keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk. A vizes fázist dietil-éterrel többször extra55 háljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és oxálsavat adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Ezután belőle nátrium-hidrogén-karbonát oldattal a bázist felszabadítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószei· eltávolítása után 1,5 g N-|2-(2,3-dinitrofenil)-etil]-Ν,Ν-dipropilamint kapunk olaj alakjában.
cl A b) pont alattiak szerint nyert vegyület 0,35 g-ját 40 ml metanolban oldjuk, és
0,05 g palládium hozzáadása után szénen
HU 201746 Β hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, és a szürletet bepároljuk. 0,3 g N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N,N-dipropilamint kapunk olaj alakjában.
N-12-12,3-Diaminofenil )-etil]-N-t2-fenilet.il )-N-propilamin
a) 9,1 g 2,3-dinitrotoluolt 15,0 g bisz-dimetil-amino-tercier-butoxi-metánnal [Chem.Bér. 101, 41 (1968)) 4 órán át 70 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet nagyvákuumban megszabadítjuk az illékony alkatrészektől. 10,1 g S-dimetil-amino-2,3-dinitro-sztirolt kapunk olaj alakjában.
b) Az a) pont alattiak szerint nyert vegyület 10,1 g-ját 250 ml vízből és 100 ml metanolból készült elegyben oldjuk. Ehhez az oldathoz 14,0 g hidroxilamin-O-szulfonsavat adunk keverés közben. 12 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk és diklórmetánnal többszőr extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és leszűrjük. Bepárlás után a maradékot etanolból átkristályositjuk. 5,4 g 88-90 °C olvadáspontú 2,3-dinitrofenil-acetonitrilt kapunk.
c) A b) pont alattiak szerint nyert vegyület 5,4 g-ját 30 ml 60%-os kénsavval 4 órán át 100 °C-on melegítjük. Lehűlés és leszűrés után 4,9 g 2,3-dinitro-fenil-ecetsavat kapunk, melynek olvadáspontja 209-215 °C.
d) A c) pont alattiak szerint nyert vegyület 2,8 g-jának és 2,0 g N-propil-fenetil-aminnak [ J.Am.Chem.Soc., 75, 4664 (1953)1 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on 30 ml diklór-metánban oldott 2,6 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Öt órás 20 °C-on végzett keverés után a reakcióelegyet leszűrjük. Az oldatot 2 normál sósavval, 2 normál nátronlúggal és vizzel mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után leszűrjük és bepároljuk. 3,5 g N-fenil-etil-N-propil-(2,3-dinitro-fenil)-acetamidot kapunk olaj alakjában.
e) A d) pont alattiak szerint nyert vegyület 3,4 g-ját 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 0 °C-on keverés közben 13 ml 1 mólos, tetrahidrofurános boránoldatot csepegtetünk hozzá. 20 °C-on 12 órán át keverjük. Ezt követően vízzel és azután koncentrált sósavval hidrolizáljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. Etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 2,3 g N-[2-(2,3-dinitro-fenill-etill-N-(2-fenil-etil)-N-propil-amint kapunk olaj alakjában,
f) Az e) pont alattiak szerint nyert vegyület 1,5 g-ját 100 ml metanolban oldjuk és 0,2 g palládiumszén hozzáadása után hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése utón a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepereljük. 1,1 g N-|2-(2,3-diamino-fenill4
-etill-N-(2-fenil-etill-N-propilamint kapunk olaj alakjában.
N~l2-(2,3~Diaminofenil)-etil}-N-nietil-N-butilaniin
a) 9,0 g 2,l,3-benzotiadiazol-4-ecetsavat [Zsurnal Obscsej Hiinii 34, 1272 (196411
100 ml diklór-metánban oldunk és 16,8 ml tionil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük és lehűlés után az illékony alkatrészeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot
50 ml diklór-metánban vesszük fel és jéghütés közben 10,5 ml N-metil-butil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához csepegtetjük. Egy óra múlva a reakcióelegyet vízre öntjük és a szerves fázist 1 normál sósavval és 1 normál nátronlúggal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után a maradékot 0,025 mbar nyomáson és 170 °C-on desztilláljuk. 11,2 g N-butil-N-metil-2,l,3-benzotiadiazol-4-acetamidot ka25 púnk olaj alakjában.
b) Az a) pont alattiak szerint nyert vegyület 11,2 g-ját 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ezt az oldatot nitrogénatmoszféra alatt 170 ml 1 mólos tetrahidrofurános boránoldathoz csepegtetjük, hűtés közben. A reakcióelegyet 20 °C-on 20 óráig keverjük. Ezután óvatosan 100 ml 63%-os bróm-hidrogénsavat adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át keverjük és vákuumban alaposan bepároljuk.
A maradékot vízben felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályositjuk. 6,3 g 130 °C olvadáspontú 4-[2-(N-butil-N-metil-amino)-etill-2,l,340 -benzotiadiazol-hidrobromidot kapunk.
cl A b) pont alattiak szerint nyert vegyület 2,0 g-ját 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Hűtés közben 0,7 g litium-alumínium-hidridet adunk hozzá. Két óra múlva a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 1,3 g N—[2—(2,3— -diamino-fenil)-etil]-N-metil-N-butilaniint nye50 rünk.
Analóg módon állítjuk elő az:
N-[2- (2,3-diamino-f enii)—e til J-N-12- (2- tienil )-etil]-N-propilamint, az
N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-[2-(3-tienil)55 -etill-N-propilamint.
1. példa
4-l2-(N-Butil-N-nieLil-amino)-etil]-2,3-dihidro-2-benziiuidazol-tion-hidi'obromid
650 mg N-l2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-metil-N-butilamint és 600 mg N,N’-tiokarbo65 nil-diimidazolt 30 ml tetrahidrofuránban ol-35
HU 201746 Β dunk és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítünk. Lehűlés után alaposan bepároljuk. A maradékot'vízben vesszük fel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, és 33%-os bróm-hidrogénsavat adunk hozzá. Újabb bepárlás után a maradékot izopropanolból átkristályositjuk. 370 mg 4-[2-(N-butil-N-metil-amino )-etil 1-2,3-dihidro-2-benziniidazoltion-hidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 264-266 °C.
2. példa
4-[2-[N-Í2-Fenil-etil)-N-propilamino]-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazoltion-hidrobromid
370 mg N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-(2-fenil-etil)-N-propilaminból és 230 mg N.N’-tiokarbonil-diimidazolból az 1. példában leírt módon 170 mg 4-[2-[N-(2-fenil-etil-N-propilamino]-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazoltion-hidrobromidot nyerünk, melynek olvadáspontja 198-201 °C.
3. példa
4-12-( N-Propil-N-Í2- (2-tienil)-etil]-amino]~ -etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazolon-fumarát
1,40 g N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-(2-(2-tienil)-etil]-N-propilamint és 0,70 g N,N’-karbonil-diimidazolt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és három órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett hevítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet alaposan bepároljuk. A maradékot vízben vesszük fel és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátri-um-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és fumársavat adunk hozzá. Újbóli bepárlás után a maradékot izopropanolból átkristályositjuk. 0,55 g 170-173 °C olvadáspontú 4-|2-lN-propil-N-[2-(2-tienil )-etil]-amino]-etil ]-2,3-dihidro-2-benzimidazolon-fumarátot nyerünk.
4. példa
4-f2-fN,N-Dipropil-amino)-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazoltion-hidrobromid
360 mg N-f2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N,N-dipropilamint 30 ml tetrahidrofuránnal és 360 mg Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazollal 3 órán át visszafolyató hütó alkalmazása mellett hevítünk. Bepárlás után a maradékhoz vizet és metanolt adunk. A csapadékot etanolban oldjuk és bróm-hidrogénsavval hidrobromidjává alakítjuk át. 120 mg 250-255 °C olvadáspontú 4-[2-(N,N-dipropil-amino)-etil|-2,3-dihidiO-2-benziinidazoltion-hidrobromidot nyerünk.
5. példa
4-l2-(N,N-üiproi>ii-aiiiiiio)-etill-2,3-dihidro-2- benzimidazolon - hid robromid
360 mg N-12-(2,3-diamino-fenil)-etilJ-Ν,Ν-dipropilamint 3U ml tetrahidrofuránnal és 300 mg N,N’-karbonil-diimidazollal és 3 órán át visszafolyató hütó alkalmazása mellett hevítünk. Bepárlás után a maradékot vizes alkoholban vesszük fel és brómhidrogénsavat adunk hozzá. Újbóli bepárlás után a maradékot izopropanol-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 90 mg 4-l2-(N,N-dipropil-amino)-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazolon-hidrobromidot nyerünk, melynek olvadáspontja 189-192 °C.
6. példa
4-[ 2-(N-Butil-N-metil-amino )-etill-2,3-dihidro-2-ben zimidazolon - h idrobromid
400 mg N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-metil-N-butilamint és 350 mg N,N’-karbonil-diimidazolból az 1. példában leirt módon 185 mg 4-[2-(N-butil-N-metil-amino)-etil)-2,3-dihidro-2-benzimidazolon-hidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 240-242 UC.
7. példa
4-[2-[N-(2-Fenil-etii)-N-propilamino]-etil]-2,3-dihidro-2- benzimidazolon-fumarát
250 mg N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-(2~fenil~etil)-N-propilaminból és 250 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból a 3. példában leírt módon 147 mg 176-177 °C olvadáspontú 4-[ 2-[N-( 2-fenil-elil)-N-propil-amino]-etil 1-2,3-dihidro-2-benzimidazolon-fumarátot nyerünk.
8. példa
4-[2-[N-Propil-N-[2-(2-tienil)-etil]-amino]-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazoltion-hidrobromid
450 mg N-(2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-(2-tienil)-etil-N-propilamint és 400 mg N,N’-tiokarbonil-diimidazolt az 1. példában leirt módon 260 mg 193-195 °C olvadáspontü 4-12-(N-propil-N-l 2-( 2-tienil )-etilJ-anúno|-etil)-2,3-dihidro-2-benzimidazoltion-hidrobromidot kapunk.
HU 201746 Β
9. példa
4-[2-[N-Propil-N-f2-(3-tieniI)-etil]-amino]-etiI}-2,3-dihidro-2-benzimidazolon-fumarát
450 ing N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-[2-(3-tienil)-etil]-N-propilaminból és 230 mg Ν,Ν’-karbonil-dnmidazolból a 3. példában leírt módon 173 mg 114-117 °C olvadáspontú 4-[2-(N-propil-N-(2-( 3-tienil )-etilJ-amino]-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazolon-fumarátot kapunk.
10. példa
4-[2-ÍN-Propil-tf-f2-(3-tienil)-etil]-aminoJ-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazoltion-fumarát
900 mg N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-[2-(3-tienil)-etil]-N-propilaminból és 500 mg Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazolból a 3. példában leírt módon 455 mg 207-209 °C olvadáspontú 4-[2-[N-propil-N-[2-(3-tienil)-etil)-amino]-etil)-2,3-dihidro-2-benzimidazoltion-fumarátot nyerünk.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű -ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző,
    5 és adott esetben fenil- vagy tienilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    X jelentése oxigénatom vagy kén10 atom benzimidazol-származékok, valamint ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R* és R2 jelentése a fenti - vegyületet vala15 mely szénsav- vagy tioszénsav-származékkal ciklizálunk, és kívánt esetben ezután a nyert vegyület savaddíciós sóját képezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[2-(N,N-dipropil-amino)-etil]-2,3-dihidro-220 -benzimidazol-tion,
    4-(2-(N,N-dipropil-amino)-etill-2,3-dihidro-2-benzimidazolon,
    4-[2-N-butil-N-nietil-amino)-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazolon,
    25 4-[2-[N-(2-fenil-etil)-N-propil-amino)-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazolon, 4-[2-[N-propil-N-[2-(2-tienil)-etil]-aminol-etil]-2,3-dihidro- 2- benzimidazol-tion,
    4-(2-( N-butil-N- metil-aminol-etilJ-2,3-dihidro30 -2-benzimidazol-tion,
    4-[2-[N-(2-fenil-etil)-N-propil-aminol-etill-2,3-dihidro-2-benzimidazolol-tion,
    4-[2-[N-propil-N-[2-(2-tienil)-etil]-aminol]-2,3-dihidiO-2-benzimidazolon,
    35 4-[2-[N-propil-N-(2- (3-tienil )-etil-amino] ]-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazolon vagy 4-[2-[N-propil-N-[ 2- (3-tienil )-etil-amino]]-etil]-2,3-dihidro-2-benzimidazol-tion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő lően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános
    45 képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerek készítésénél szokásos adalékanyagokkal kombinálunk.
HU884447A 1987-08-25 1988-08-24 Process for producing new benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU201746B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU884447A HU201746B (en) 1987-08-25 1988-08-24 Process for producing new benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873728695 DE3728695A1 (de) 1987-08-25 1987-08-25 Neue benzimidazol-derivate
HU884447A HU201746B (en) 1987-08-25 1988-08-24 Process for producing new benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49589A HUT49589A (en) 1989-10-30
HU201746B true HU201746B (en) 1990-12-28

Family

ID=6334659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884447A HU201746B (en) 1987-08-25 1988-08-24 Process for producing new benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4925854A (hu)
EP (1) EP0304789B1 (hu)
JP (1) JP2818170B2 (hu)
AT (1) ATE86982T1 (hu)
AU (1) AU615939B2 (hu)
CA (1) CA1330440C (hu)
DD (1) DD274215A5 (hu)
DE (2) DE3728695A1 (hu)
DK (1) DK169701B1 (hu)
ES (1) ES2054752T3 (hu)
FI (1) FI99013C (hu)
HU (1) HU201746B (hu)
IE (1) IE63283B1 (hu)
IL (1) IL87561A (hu)
NO (1) NO170852C (hu)
PT (1) PT88326B (hu)
ZA (1) ZA886336B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE914003A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Astra Pharma Prod Biologically Active Amines
US5371102A (en) * 1992-03-11 1994-12-06 University Of Hawaii Compositions and methods of inhibiting thyroid activity
CZ104795A3 (en) 1994-04-29 1996-02-14 Lilly Co Eli Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
US5565454A (en) * 1995-05-31 1996-10-15 Ergo Science, Incorporated Method for preventing intervention-associated stenosis and other symptoms associated with stenosis of blood vessels following non-bypass, invasive interventions
TW356468B (en) * 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
GB9526511D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Astra Pharma Prod Pharmaceutically active compounds
WO2004032861A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
US9522111B2 (en) 2011-12-16 2016-12-20 Colgate-Palmolive Company Color changing compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813409A (en) * 1972-07-31 1974-05-28 Squibb & Sons Inc Benzimidazolinone compounds
DE3042481A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4367337A (en) * 1981-01-05 1983-01-04 The Sherwin-Williams Company Process for conversion of benzimidazolones to benzotriazoles
US4958026A (en) * 1984-08-15 1990-09-18 Schering Aktiengesllschaft Novel dopamine derivatives, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
US4554287A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
IL87561A0 (en) 1989-01-31
PT88326B (pt) 1995-03-31
EP0304789A2 (de) 1989-03-01
NO883776D0 (no) 1988-08-24
DK474288A (da) 1989-02-26
CA1330440C (en) 1994-06-28
NO170852B (no) 1992-09-07
DE3879322D1 (de) 1993-04-22
JP2818170B2 (ja) 1998-10-30
EP0304789B1 (de) 1993-03-17
DE3728695A1 (de) 1989-03-09
PT88326A (pt) 1989-06-30
FI99013C (fi) 1997-09-25
FI99013B (fi) 1997-06-13
ZA886336B (en) 1989-04-26
IE63283B1 (en) 1995-04-05
FI883930A (fi) 1989-02-26
AU615939B2 (en) 1991-10-17
AU2149888A (en) 1989-03-02
DK169701B1 (da) 1995-01-16
JPS6468359A (en) 1989-03-14
NO170852C (no) 1992-12-16
ATE86982T1 (de) 1993-04-15
EP0304789A3 (en) 1989-10-04
DD274215A5 (de) 1989-12-13
DK474288D0 (da) 1988-08-25
FI883930A0 (fi) 1988-08-25
HUT49589A (en) 1989-10-30
ES2054752T3 (es) 1994-08-16
IE882552L (en) 1989-02-25
NO883776L (no) 1989-02-27
US4925854A (en) 1990-05-15
IL87561A (en) 1993-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1467974B1 (fr) Derives de benzimidazole et leur utilisation comme antagonistes de gnrh
EP1115719B1 (fr) Derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0557171B1 (fr) Azaindoles, procédés de préparation et médicaments les contenant
Turner et al. Antihypertensive thiadiazoles. 2. Vasodilator activity of some 2-aryl-5-guanidino-1, 3, 4-thiadiazoles
KR100228813B1 (ko) 티아졸의 분지쇄 알킬아미노유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물
EP0463969B1 (fr) Nouveau composés de l'acide 4-amino butyrique leur procédé de préparation et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent
CA2163028C (en) New thiazolidinediones and pharmaceutical agents containing them
CA2565293C (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JPS6154792B2 (hu)
EP0478446A1 (fr) Nouvelles amines alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU201746B (en) Process for producing new benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0286515B1 (fr) Nouvelles amines tricycliques dérivées du tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, et du tétrahydro-6,7,8,9 5H-benzocyclohepta [2,3b] dihydro-2,3 furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
LU85725A1 (fr) Nouvelles 8alpha-acylaminoergolines,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0117961B1 (fr) Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP1144408B1 (fr) N-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zines-2-amines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0374054B1 (fr) Composés dérivés de l'indane, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1100968A (fr) Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees
EP1143971B1 (fr) 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
US5194450A (en) Anti-hypertensive sulfonanilides
CA1113481A (fr) Procede d'obtention de nouvelles aryltrifluoroethylamines
FR2500828A1 (fr) Derives de 4-(5)-alkylmercaptoimidazole, procede de preparation de ceux-ci et medicaments les contenant
BE632562A (hu)
FR2669335A1 (fr) Nouvelles hetero-imidazodiazepines et leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2791677A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide lipoique, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee