FR2500828A1 - Derives de 4-(5)-alkylmercaptoimidazole, procede de preparation de ceux-ci et medicaments les contenant - Google Patents

Abstract

DERIVES DE 4-(5)-ALKYLMERCAPTOIMIDAZOLE DE FORMULE GENERALE I CI-DESSOUS (CF DESSIN DANS BOPI) OU R EST UN GROUPE METYLE OU ETHYLE, ET X UN ATOME DE SOUFRE OU UN GROUPE N-CYANO OU NITROMETHYLENE. PROCEDE DE PREPARATION DE CES DERIVES. APPLICATION EN TANT QUE MEDICAMENTS NOTAMMENT ANTAGONISTES DES RECEPTEURS HISTAMINIQUES H.

Description

La N-cyano-N'-méthyl-N"- 2-Z-(5-méthylimidazol-4-yl) -méthylthio7- éthylj

-guanidine (appelée en abrégé ci-après "cimétidine" est décrite dans le Brevet Allemand 2 344 779

comme antagoniste des récepteurs histaminiques H2.

On connaît des antagonistes de l'histamine depuis 1937 /5. Bovet et A.M. Staub, C.R. Séanc. Soc. Biol. 124, 547

(1937)7. Ces antihistaminiques bloquent de nombreuses acti-

vités de l'histamine comme par exemple l'activité broncho-

constrictrice, l'activité d'augmentation de la perméabilité vasculaire ou l'action de contraction sur l'iléon de cobaye isolé. En thérapeutique, on utilise surtout ces substances

pour affaiblir l'action de l'histamine libérée dans l'orga-

nisme lors de réactions allergiques.

Les récepteurs responsables de l'action de l'hista-

mine, qui peuvent être inhibés par les antihistaminiques dé-

couverts par Bovet et Staub, se trouvent principalement dans

la musculature lisse. Ash et Schild LBrit. J. Pharmac.

Chemoth. 27, 427 (1966)7 les ont appelés "récepteurs Hi".

Toutefois, il existe parallèlement également des effets de

l'histamine qui ne peuvent pas être bloqués par ces anti-

histaminiques classiques. Il s'agit surtout de l'action de stimulation cardiaque et de la sécrétion gastrique,ainsi que de l'action d'inhibition exercée sur la contraction stimulée

électriquement de l'utérus de ratte.

Les substances qui bloquent ces actions de l'histamine sont appelées antagonistes des récepteurs histaminiques H2 LJ.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, C.R. Gannelin et E.M. Parsons, Nature 236, 385 (1972)7. Le mode d'action de

ces composés obéit à un principe pharmacologique nouveau.

Le Brevet Allemand 2 344 779 mentionné précédemment décrit la cimétidine comme antagoniste de l'irritation de

l'oreillette droite du coeur de cobaye, causée par l'hista-

mine.

La présente invention a pour but de pourvoir à de nou-

veaux dérivés C-4-(5) de thiourée, de guanidine et de nitro-

méthylène de l'imidazole substitués par des radicaux alkyl-

thio-,susceptibles d'être utilisés comme antagonistes des

récepteurs H2-histaminiques.

De façon surprenante, la Demanderesse a trouvé à présent, que des composés qui répondent à la formule géné-

rale (I) ci-dessous se distinguent par de meilleures proprié-

tés que la cimétidine connue.

La présente invention a, en conséquence, pour objet des dérivés de 4-(5)alkylmercaptoimidazole répondant à la formule générale I. ci-après:

CH2-S-CH2-CH2-IH-C-IM-CH

t (I)

N 3S-R

H dans laquelle: R1 représente un groupe méthyle ou éthyle; et

X un atome de soufre, un groupe N-cyano ou un groupe nitro-

méthylène,

ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

De préférence, ces composés sont caractérisés par le fait que X représente un atome de soufre et R1 un groupe

méthyle ou éthyle.

D'autres composés préférés sont caractérisés par le fait que X représente un groupe N-cyano-et R1 un groupe

méthyle ou éthyle.

D'autres composés préférés sont caractérisés par le fait que X représente un groupe nitrométhylène et R1 un

groupe méthyle ou éthyle.

Des composés particulièrement préférés sont:

la N-cyano-N'-méthyl-N"- ï2-LZ(5-méthylthioimnidazol-4-yl) -eéthyl-

thio7-éthyl) -guanidine, la dibromhydrate de N-méthyl-N'-/2-(5méthylthioimidazol-4-yl) -(4-méthylthio)-éthvl7-thiourée, et

la N-méthyl-N'-L2-(5-méthylthio hidazoyl -4-méthylthio)-éthyl'-

thionitroacétamidine.

On oréDare les comDosés conformes à l'invention oar un vrocédé caractérisé en ce aue:

1) on convertit, Dar déshvdratation, le 2-formvlaminoacéto-

nitrile de formule II ci-aDrès:

CN H H

I I H - C - c (II) t

H O

en 2-isccyano.cétonitrile de formule III ci-après: CE? l

H - C - (III)

H 2) on fait réagir ce composé avec un thioalcool répondant à la formule générale IV ci-aDrès:

H-S-R1 (IV)

dans laquelle: R1 a la même signification que dans la formule I, pour obtenir un imidazole substitué en 5, répondant à la formule générale V ciaprès:

(V)

LNj S-R1 I H

3) on transforme l'imidazole ainsi obtenu, à l'aide d'un mé-

lange de paraformaldéhyde et d'un hydracide en un 4-

halogénométhylimidazole qui répond à la formule générale VI ci-après: l; CH2-Hal [l X (VI) N] S-Ri

H

dans laquelle: "Hal" représente un atome de chlore ou de brome, 4) sans isoler l'halogénométhvlimidazole de formule VI. on le fait réaair avec le chlorhvdrate de cvstéamine de formule VII ci-après:

HS-CH 2-CH 2-NH2. HC1 (VII)

2 2 2 (^I

et par alcalinisation subséquente, on obtient une base libre qui répond à la formule générale VIII ci-après: et 5) a) CH2-S-CJH2-CH2-]rH2 Ai S-R1 M (V i1) pour préparer des composés de formule générale I dans lesquels X représente un groupe N-cyano-ou un groupe nitrométhylène, on fait réagir la base libre de formule générale VIII avec un composé répondant à la formule IX ci-après:

H 3C-S

- XC = X (I)

H_3C- dans laquelle: X est un groupe N-cyano-ou un groupe nitrométhylène, pour obtenir un dérivé d'isothiourée répondant à la formule générale X ciaprès: Dû 2 2 CH21-'c-C-SCH3 N SaR i H' (x) dans laquelle R1 et X ont les significations indiquées plus haut,et on fait réagir le dérivé de thiourée de formule générale X, obtenu avec une méthylamine pour obtenir le composé de formule générale I dans lequel X a la signification indiquée plus haut, ou b) pour préparer des composés dans lesquels X représente un atome de soufre, on fait réagir la base libre de formule générale VIII avec l'isothiocyanate de méthvle

nour obtenir le comnosé de formule aénérale I dans le-

cuel X a la sianification ci-dessus.

et on convertit le cas échéant, le composé obtenu er

de ses sels d'un acide pharmaceutiquement accepta-

ble.

Lors de la Première étaDe du orocédé selon l'inven-

tion. on déshvdrate le 2-formvlaminoacétonitrile de formule II:

CN H H

I I -

H - C - C(I)

%o au moyen d'un agent déshydratant tel oue l'oxychlorure de

phosphore et d'une base organique tertiaire telle que la tri-

éthylamine, pour obtenir le 2-isocyanoacétonitrile de formule III: CN !

H-C-NC III

H

Comme solvants, on peut utiliser des solvants apro-

tiques et de préférence le dichlorométhane anhydre. La réac-

tion a lieu à des températures de -10 à -40 C,mais de préfé-

rence à -20 C. Le rapport molaire 2-formylaminoacétonitrile/ oxychlorure de phosphore/triéthylamine est de préférence de 1:1, 6:2, 5. La durée de la réaction est de 0,5 à 2 heures mais de préférence de 1 heure. De façon plus détaillée, on dissout le 2-formylaminoacétonitrile dans du dichlorométhane anhydre, on ajoute la triéthylamine et on ajoute l'oxychlorure de phosphore qoutte à qoutte, à -20 C sous aqitation. Après la fin de la réaction, on laisse revenir à -10 C, on élimine le sel précipité par filtration à la trompe et on agite le filtrat 1/2 heure avec une solution saturée de carbonate de potassium. Ensuite, on sépare et on lave la phase organique avec une solution de phosphate monosodique, on sèche sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant à 0 C sous vide poussé. L'huile restante est pure d'après le spectre RMN et étant donné sa faible stabilité thermique, on en poursuit

immédiatement sa transformation.

Lors de la deuxième étape, on fait réagir le 2-iso-

cyanoacétonitrile, obtenu sous la forme d'une huile extrême-

ment facile à décomposer, avec le thioalcool de formule IV,

en présence de triéthylamine comme catalyseur dans un sol-

vant aprotique tel que le dichlorométhane, introduisant ainsi un groupe thioéther en position 5 du noyau imidazole, pour obtenir un imidazole substitué en 5, de formule V ci-après:

(y-

( X tV) S-Rt- H Le rapport molaire 2-isocyanoacétonitrile/thioalcool/ triéthylamine est ici de 1:1:1, la température de réaction de 10 à 30 C mais de préférence de 20 C, la durée de réaction

de 1 à 3 heures, mais de préférence de 2 heures.

De façon plus détaillée,on dissout le 2 -isocyanoacéto-

nitrile dans du dichlorométhane qlacé, on ajoute le thio-

alcool et on ajoute la triéthvlamine. On aqite pendant un

temps relativement lonq, par exemple 5 heures, à la tempé-

rature ambiante, on chasse le solvant sous vide et on cris-

tallise l'huile restante dans un mélange 1:1 de dichloro-

éthane et de cyclohexane.

Lors de la troisième étpae, on réalise l'halogéno-

méthylation en position 4-(5) de l'imidazole substitué en

4-(5)- au moyen de paraformaldéhyde dans un hydracide con-

centré. Le rapport molaire imidazole/paraformaldéhyde est de 1:1,5, la température de réaction est de +10 à -1lC, de préférence de 0 C, la durée de la réaction est de 2 à 8 heures,

mais de préférence de 4 heures.

De façon plus détaillée, on dissout l'imidazole dans un hydracide concentré, on sature la solution à 0 C, avec de l'hydracide gazeux, on ajoute le paraformaldéhyde et on agite pendant 4 heures à 0 C. D'après le spectre RMN, la réaction est alors achevée quantitativement. Les composés halogénométhylés de formule VI ci-après, sont si réactifs

qu'on ne les isole pas.

lX CH2-Hal VI

JI S-R1

H C'est pourquoi on utilise directement les solutions de 4halogénométhylimidazole substitué en 5, dans un hydracide,

pour la synthèse réalisée au cours de l'étape suivante.

Lors de la quatrième étape, on transforme ladite solu-

tion de 4-halogénométhylimidazole substitué en 5, dans un hydracide, à l'aide de chlorhydrate de cystéamine de formule

VII et alcalinisation subséquente, en l'amine libre de for-

mule générale VIII ci-après:

CH 2-S-CH 2-CH2-]NH2

IlX S_ (VIII) H On utilise comme solvant l'hydracide dans lequel on a

déjà préparé le composé de formule VI de l'étape précédente.

La température est de 0 à +40 C mais de préférence de +20 C,

la durée de réaction est de 0,5 à 2 heures, mais de préfé-

rence de 1 heure.

Le rapport molaire entre le 4-halogénométhylimidazole substitué en 5 et le chlorhydrate de cystéamine est compris

entre 1:1 et 1:3, et il est de préférence de 1:2.

De façon plus détaillée, on ajoute le chlorhydrate de

cystéamine sous forme solide à la solution de 4-halogèn-

imidazole substitué en 5 dans un hydracide et on agite pen-

dant 1 heure à la température ambiante. On chasse ensuite la totalité de l'acide à +400C sous vide poussé, on dissout le résidu semi-solide dans de l'eau et on alcalinise à l'aide d'une solution de.carbonate de potassium. On extrait la base libre par l'acétate d'éthyle et on purifie à l'aide de

charbon actif. Une fois le solvant chassé, il reste la subs-

tance pure sous forme d'huile.

On peut également exécuter les étapes 3 et 4 sous pres-

sion,en une seule étape, le rapport molaire imidazole/para-

formaldéhyde/chlorhydrate de cystéamine étant de 1:1,3:1 et les températures de réaction étant de 80 à 120 C, mais de préférence de 100 C. La durée de la réaction est de 3 à 10 heures, mais de préférence de 5 heures, la pression est de

0,5 à 3 bars selon les conditions opératoires.

De façon plus détaillée, on dissout l'imidazole dans un hydracide concentré, on ajoute le paraformaldéhyde et le chlorhydrate de cystéamine et on chauffe à 100 C pendant

5 heures à l'autoclave; il s'établit une pression de 2 bars.

Après refroidissement, on chasse la totalité de l'acide à +40 C sous vide poussé, on dissout le résidu semi-solide dans

de l'eau et on alcalinise au moyen de carbonate de potassium.

On extrait la base libre par l'acétate d'éthyle et on purifie à l'aide de charbon actif. Une fois le solvant chassé, il

reste la substance pure sous forme d'huile.

Lors de la cinquième étape, pour préparer des composés dans lesquels X représente un groupe N-cyano-ou nitrométhylène,

on fait réagir le groupe amine du composé de formule géné-

rale VIII avec le composé de formule IX pour obtenir un déri-

vé d'isothiourée de formule général]=X ci-après:

1 2 S -CH2 -....-C-S-CH

H (-x)

N

Le rapport molaire des deux réactifs est de 1:1, on utilise comme solvant un alcool, tel que l'éthanol par exemple, la température de réaction est de +10 à +30 C, mais de préférence de +20 C, la durée de réaction est de 2 à 6

heures, mais de préférence de 4 heures.

De façon plus détaillée, on dissout chacun des deux constituants dans de l'éthanol, on réunit les solutions et on laisse reposer 4 heures à la température ambiante. On filtre ensuite et on chasse le solvant sous vide. On peut cristalliser l'huile restante dans un solvant polaire, tel

que l'acétonitrile par exemple.

Lors d'une autre étape de cette variante du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir le dérivé d'isothiourée de formule X avec la méthylamine pour obtenir le composé de formule I conforme à l'invention dans lequel

X représente un groupe N-cyano-ou nitrométhylène.

Comme milieu réactionnel, on utilîse ici à nouveau un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol ou encore l'acétonitrile, la température de réaction est de 0 à +40'C mais de préférence de +200C, la durée de réaction est de

3 à 10 heures, mais de préférence de 5 heures.

De façon plus détaillée, on dissout le dérivé d'iso-

thiourée de formule X dans de l'acétonitrile et on ajoute une solution à 30 % de méthylamine dans l'acétonitrile. Au bout de 5 heures de repos à la température ambiante, on filtre, on chasse le solvant sous vide, on dissout à nouveau dans l'acétonitrile, on purifie à l'aide de charbon actif et on cristallise. Dans l'autre variante de la cinquième étape du procédé conforme à la présente invention, pour préparer des composés selon l'invention dans lesquels X représente un atome de soufre, on fait réagir le groupe amine du composé de formule générale VIII sur l'isothiocyanate de méthyle,de sorte que

l'on obtient le composé de la formule générale I dans le-

quel X a la signification indiquée.

En général, par exemple, on chauffe les deux constituants

au reflux pendant 2 heures dans l'éthanol. Ensuite, on con-

centre la solution et on convertit l'huile restante, au moyen

d'acide bromhydrique, en sel correspondant.

Tous les dérivés de thiourée, de guanidine et de nitro-

méthylène des imidczoles substitués en 5, conformes à la pré-

sente invention,ont été identifiés par analyses IR, RMN et élémentaire. Les composés conformes à la présente invention forment, avec des acides minéraux comme avec des acides organiques, des sels parfaitement acceptables, tels que des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, embonates, etc. Par exemple, les sels d'acides monocarboxyliques et dicarboxyliques aliphatiques conviennent particulièrement bien. On citera comme exemples

les acétates, maléates ou fumarates.

Tous les composés de formule générale I peuvent être présents soius forme tautomère et former, par constitution de ponts hydrogène intramoléculaires, différents conformères. Il

est entendu que la formule I inclut tous les composés tauto-

mères et conformères.

L'activité des antagonistes de récepteurs histaminiques H2 peut être démontrée par des essais classiques, par exemple par le pouvoir que possède un composé de formule générale I

d'inhiber la réponse chronotrope positive induite par l'his-

tamine dans l'atrium droitde cobaye en pulsation spontanée.

L'essai sur l'atrium de cobaye, modifié selon Black et coll., Agents and Actions 3, 133 (1973), est réalisé comme suit: On tue par un coup sur la nuque des cobayes mâles de race mélangée pesant 300 à 400 g et on les saigne. Après

avoir ouvert le thorax, on prélève le coeur et onLle met im-

médiatement dans une solution de McEwens à 32,5 C traversée par des bulles d'oxygène. On prépare les oreillettes droites et on les fixe, dans un bain d'organes d'une capacité de 60 ml, à une tige de flexion HSE (type K30, Hugo Sachs Elektronik), avec un lest d'environ 1 g. Comme liquide de bain, on utilise une solution de IlcEwens tempérée à 32,5 C que l'on renouvelle de façon continue penant le temps d'équilibrage de 30 mn. Les impulsions enregistrées isométriquement sont amenées, après amplification électrique (préamplificateur Hellige TF 19), à !1 un appareil de mesure de la fréquence cardiaque ("Recomed

Hellige") qui enregistre la fréquence de pulsation par l'in-

termédiaire d'un appareil enregistreur direct ("Helcoscriptor

He-17"). Chaque préparation d'organe sert à un seul essai.

Tout d'abord, on relève par une technique cumulative une courbe étalon d'histamine (concentration du bain 1 x 107 à 1 x 105 mol/l). Après avoir rincé soigneusement (30 à 40 mn)

et une fois que la fréquence est revenue à la situation ini-

tiale, on introduit la substance à étudier à des concentra-

-6 -5 -4

tions de 1 x 10 6, 1 x 10 5 1 x 10 mol/1. Au bout d'un temps d'action de 10 mn, on stimule au moyen d'histamine

à des concentrations croissantes en progression géométrique.

La détermination des valeurs pA2 s'effectue par référence aux représentations graphiques. Avec la substance à l'essai, on effectue deux déterminations à chacune des concentrations mentionnées. Le Tableau I donne la comparaison des constantes de

dissociation apparentes KB ainsi que des valeurs pA2 corres-

pondantes de la cimétidine et du composé de l'exemple 1.

TABLEAU I

Composé Activité antagoniste

KBM PA2

cimétidine 0,79 x 10-6 6,1

N"2-/(5-thio-

mnéthylimidazol-4-yl) -mnthylthio7-

éthylI -guanidine (exemple 1) 2,51 x 10-7 6,6 On calcule la constante de dissociation KB d'après l'équation KB = B/(x-1) dans laquelle x est le rapport entre

les concentrations d'histamine qui sont nécessaires pour ob-

tenir des réactions semi-maximales d'une part en présence, et d'autre part en l'absencE de différentes concentrations B de l'antagoniste. La valeur pA2 est le logarithme décimal de

KB (pA2 = -log KB).

L'invention a également pour objet un médicament, en particulier un antagoniste des récepteurs histaminiques H2, qui contient au moins un composé de formule I, en même temus

qu'un diluant ou un véhicule non toxique et Dharmaceutiaue-

ment admissible.

Les composés conformes à la présente invention peuvent être administrés par voie orale, topique ou parentérale ou sous forme de suppositoires. Le mode d'administration préféré est la voie orale. On peut les administrer sous forme de base ou de sels physiologiquement acceptables. En général, pour préparer un médicament, on les mélange à un véhicule

ou à un diluant pharmaceutiquement acceptable.

Si nécessaire, les composés conformes à la présente invention peuvent également être administrés en association

avec d'autres substances actives, par exemple des antihis-

taminiques classiques.

Pour l'administration orale, le médicament peut être le plus avantageusement présenté sous forme de gélules ou de comprimés, ceux-ci pouvant aussi être des comprimés à libération retardée. Enfin, les médicaments peuvent également

être présentés sous forme de comprimés dragéifiés ou de sirop.

Des préparations topiques appropriées sont par exemple des

pommades, des lotions, des crèmes, des poudres ou des aéro-

sols. Une dose journalière appropriée par voie orale peut être par exemple de l'ordre de 100 mg à 1,2 g par jour, sous forme de doses unitaires contenant chacune 20 à 200 mg. Une posologie appropriée, pour les comprimés à libération retardée,

est de 2 à 3 prises par jour.

L'administration par voie parentérale peut s'effectuer par des injections échelonnées ou par perfusion continue. Les solutions injectables peuvent contenir 10 à 100 mg/ml de

substance active.

Pour les applications topiques, on peut utiliser des

aérosols, des pommades, des crèmes, des poudres ou des lotions.

Ces préparations peuvent contenir une quantité efficace de substance active de l'ordre de 1,5 à 2 % en poids par rapport

au poids total de la composition.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention com-

prend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la

description qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément

de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples

de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.

Il doit être bien entendu. toutefois. aue ces exemples

de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustra-

tion de l'objet de l'inention, dont ils ne constituent en

aucune manière une limitation.

Exemple 1: Préparation de la N-cyano-N'-méthyl-N"- 2-

/(5-méthylthioimidazol-4-yl)-méthylthio7-éthylJ -guanidine 1) Isocyanoacétonitrile On dissout 0,5 mole de 2-formylaminoacétonitrile dans

500 ml d e d i c h 1 o r o m e t h a n e, o n a j o u -

t e 1,25 m o 1 e d e t r i e t h y l a m i n e e t o n r e f r o i d i t 1 e mélange à -30 C. On ajoute goutte à goutte sous agitation vigoureuse une solution de

0,8 mole d'oxychlorure de phosphore dans 150 ml de dichloro-

méthane de façon telle que la température ne dépasse pas -25 C. Ensuite, on laisse remonter la température à -10 C en l'espace de 1/2 heure et on filtre à la trompe pour éliminer le sel précipité. On ajoute avec précaution au filtrat, sous agitation énergique, une solution de 170 g de carbonate de potassium dans 500 ml d'eau et on agite 1/2 heure

entre +25 et +30 C, puis on sépare dans un entonnoir à décan-

tation et on lave à deux reprises la phase organique avec chaque fois 100 ml de solution de phosphate monosodique. Apres séchage sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant par centrifugation entre +20 et +22 C sous un vide de trompe à eau. Le composé indiqué dans le titre est récupéré sous la forme d'une huile brun-rouge qui est pure d'après le spectre RMN. 2) 5-méthylthioimidazole On dissout le 2-isocyanoacétonitrile obtenu selon 1 dans 500 ml de chlorure de méthylène glacé, on introduit, tout en refroidissant, 24 g de méthylmercaptan gazeux et on ajoute 25 g de triéthylamine. On agite tout d'abord pendant 1 heure à 0 C puis encore 2 heures à la température ambiante, on chasse complètement le solvant et on recristallise le résidu noir semi-solide dans un mélange 1:1 de dichloroéthane/ cyclohexane. On obtient des cristaux jaune clair, dont le

point de fusion est de 87 C.

* 3) 5-méthylthio-4-/(2-aminoéthyl)-thiométhyl/-imidazole On chauffe à 100 C pendant 5 heures dans un autoclave 0,03 mole de 5- méthylthioimidazole, 0,03 mole de chlorhydrate de cystéamine, 0,04 mole de Paraformaldéhyde et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, tandis que la pression s'élève à 2 bars. Après refroidissement, on chasse l'acide chlorhydrique sous vide à +40 C et on dissout le résidu semi-solide dans ml d'eau. Par addition de 30 ml de solution saturée de

carbonate de potassium, il se sépare une huile que l'on ex-

trait par de l'acétate d'éthyle et que l'on purifie à l'aide de charbon actif. Une fois le solvant chassé, il reste la base libre sous forme d'huile incolore qui est pure d'après

le spectre RMN.

4) N-cyano-N'-méthyl-N"- 12/(5-méthylthioimidazol-4-yl)-

méthylthio7-éthylj -guanidine

On dissout 0,017 mole de 5-méthylthio-4-/<2-aminoéthyl)-

thiométhyl7-imidazole en même temps que 0,017 mole de cyano-

dithioimidocarbonate de diméthyle dans 100 ml d'éthanol, et on agite durant 4 heures à la température ambiante tout en faisant barboter de l'azote. On ajoute ensuite 100 ml de

solution à 50 % de méthylamine dans l'éthanol,et on aqite Den-

dant 2 1/2 heures de plus,tout en faisant barboter de l'azote.

Ensuite, on chasse la totalité du solvant à +40 C sous vide et on recristallise le résidu semi-solide à deux reprises, dans l'acétonitrile. On obtient des aiguilles incolores dont

le point de fusion est de 138,9 à 140,1 C.

C H N S (8,

C10 16N6S2 (284,4)

calculé: C = 42,23 %, H = 5,67 %, N = 29,55 %, S = 22,55 %

trouvé: C = 42,18 %, H = 5,66 %, N = 29,64 %, S = 22,62 %.

Exemple 2: Préparation du dibromhydrate de N-méthyl-N'-

/2-(5-méthylthioimidazol-4-yl)-(4)-méthylthio)-éthyl/-thio- urée

On dissout 2,7 g (0,01 mole) de dichlorohydrate de 5-

méthylthio-4-/(2-aminoéthyl)-thiométhyl7-imidazole obtenu selon l'exemple 1, 3), dans 50 ml d'eau et l'on ajoute à cette solution 1,4 g (0,01 mole) de carbonate de potassium, sous agitation et à la température ambiante. Une fois que le dégagement de CO2 s'est arrêté, on ajoute 0,7 g (0,01 mole) d'isothiocyanate de méthyle dissous dans 3 ml d'éthanol et on chauffe le mélange durant 2 heures au reflux. Ensuite, on concentre la solution par évaporation, et l'on convertit l'huile jaune-pâle résiduelle en dibromhydrate au moyen d'acide bromhydrique. On recristallise dans l'isopropanol;

point de fusion 137,3 à 139,1 C.

C9 H18 r2N4S3(438,28) calculé: C: 39,10 %, H = 5,84 %

trouvé: C = 39,18 %, H = 5,95 %.

Exemple 3:

1) S-méthyl-N'-/2-(5-méthylthioimidazolyl-4-méthylthio)-

éthyl/-thionitroacétamidine

On ajoute en atmosphère d'azote, 5,6 g de dichlor -

hydrate de 5-méthylthio-4-Z(2-aminoéthyl)-thiométhyl7-

imidazole à une solution de 3,4 g de 1-nitro-2,2-bis-méthyl-

mercaptoéthylène et de 8,4 ml de triéthylamine dans 60 ml

d'éthanol. On chauffe durant 12 heures au reflux, on con-

centre jusqu'à siccité, on extrait tout d'abord à l'éther, on reprend par de l'eau et on extrait à plusieurs reDrises Dar le dichlorométhane. On concentre iusau'à siccité les

Dhases dichlorométhaniacrues réunies et on sublime le résidu.

Rendement: 2 g. Point de fusion: 123 à 124,5 C.

2) N-méthyl-N'-/2-(5-méthylthioimidazolyl-4-méthylthio)-

éthy17-nitroacétamidine

On agite à la. température ambiante 3,0 g de S-méthyl-N'-

L2-(5-méthylthioimidazolyl-4-méthylthio)-éthyl7-thionitro-

acétamide dans 50 ml d'éthanol et on introduit de la méthyl-

amine dans cette suspension. Apres une heure d'introduction, on obtient une solution limDide. On laisse reposer la solu- tion pendant une nuit, puis on y ajoute du n-pentane. Le produit désiré précipite, on le filtre à la trompe et on le recristallise dans de l'éthanol. Point de fusion: 158 à

162 C.

CHNO41

H17N50 2S2 (303,41)

calculé: C = 39,59 %, H = 5,65 %, N = 23,08 %, O = 10,55 %

S = 21,13 %

trouvé: C = 39,62 %, H = 5,67 %, N = 23,20 %, O = 10,60 %

S = 21,04 %

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire,

toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du tech- nicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la por-

tée, de la présente ivention.

Claims (5)

REVENDICATIONS

1) Dérivés de 4- (5)-alkylmercaptoimidazole,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après: CH2-S-CH2-CH2-1UqH-C-J,-]-CH 1e---- 2 2 2 "3

1 (1)

I H dans laquelle: R1 représente un groupe méthyle ou éthyle, et

X un atome de soufre, un groupe N-cyano ou un groupe nitro-

méthylène,

ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

2) Dérivés selon la Revendication 1, caractérisés en

ce que X représente un atome de soufre et R1 un groupe méthyle

ou éthyle.

3) Dérivés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que X représente un groupe N-cyano-et R1 un groupe méthyle

ou éthyle.

4) Dérivés selon la Revendication 1, caractérisés er ce que X représente un groupe nitrométhylène et R1 un groupe

méthyle ou éthyle.

) Procédé de préparation de dérivés selon la Revendi- cation 1, caractérisé en ce que:

a) on convertit, par déshydratation, le 2-formylaminoacéto-

nitrile de formule II ci-après:

CN H H

' C/ (II)

H-C-N-C

H %O

en 2-isocyanoacétonitrile de formule III ci-après: CN

H - C - NC (I)

H

b) on fait réagir ce composé avec un thioalcool répondant à la formule générale IV ci-après:

H-S-R1 (IV)

dans laquelle R1 a la même signification que dans la for-

mule I, pour obtenir un imidazole substitué en 5, répon- dant à la formule V ci-après: (V)

V S-R1

H

c) on transforme l'imidazole ainsi obtenu, à l'aide d'un mé-

lange de paraformaldéhyde et d'un hydracide en un 4-halogé-

nométhylimidazole qui répond à la formule générale VI ci-

apres: CH2-Hal (VI) H dans laquelle: "Hal" représente un atome de chlore ou de brome, d) sans isoler l'halogénométhylimidazole de formule VI, on

le fait réagir avec le chlorhydrate de cystéamine de for-

mule VII ci-après: HS-CH2-CH2-NH2.HC1l (VII) et par alcalinisation subséquente, on obtient une base libre qui répond à la formule générale VIII ci-après:

CH2-S-C}]2-CH2-I1H2

I (VIi) S-R1 H et e) el - pour préparer des composés de formule aénérale I 1 9 dans lesquels X représente un groupe N-cyano-ou un groupe nitrométhylène, on fait réagir la base libre de formule générale VIII avec un composé répondant à la formule IX ci-après: H3 C - y HC- X (Ix) dans laquelle: X est un groupe N-cyano-ou un groupe nitrométhylène, pour obtenir un dérivé d'isothiourée répondant à la formule générale X ciaprès: H !

CH2-S-CH2-CH -WCS S-CH

1 z 2, 3

1 1 X (X)

1 5 \ 1;]/'-S-R1

H

dans laquelle R1 et X ont les significations indi-

quées plus haut,et on fait réagir le dérivé de thio-

urée de formule générale X obtenu avec une méthyl-

amine pour obtenir le composé de formule générale I dans lequel X a la signification indiquée plus haut, ou e2 - pour préparer des composés dans lesquels X représente un atome de soufre, on fait réagir la base libre de formule générale VIII avec l'isothiocyanate de méthyle, pour obtenir le composé de formule générale I dans lequel X a la signification ci-dessus, et on convertit le cas échéant, le composé obtenu en l'un

de ses sels d'un acide pharmaceutiquement acceptable.

6) Médicament, en particulier antagoniste des récepteurs histaminiques H2, caractérisé en ce qu'en même temps que des

adjuvants et véhicules usuels, il contient au moins un com-

posé selon la Revendication 1.