NL8200351A - 4-(5)-alkylmercapto-imidazoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende geneesmiddelen. - Google Patents

Description

/

Ludwig Heumann & Co. GmbH 8500 Nürnberg West-Duitsland 4-(5)-Alkylmercapto-imidazoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende geneesmiddelen.

In het Duitse octrooischrift 2.544.779 wordt het N-cyaan-N'-methyl-N"- ^2- [^(5-methylimidazol-4-yl)-methylthio^ -ethylj· -guanidine (hierna in het kort met Cimetidine aangeduid) als histamine-H2-receptor-antago-nist beschreven.

5 Histamine-antagonisten kent men reeds sinds 1937 (D. Bovet en A.M.

Staub, C.R. Seanc Soc.Biol. 124, 547 £ΐ93τ] ). Deze anti-histaminica blokkeren talrijke histaminewerkingen, zoals bij voorbeeld de bronchoconstric-tieve werking, de vaatpermeabiliteitsverhogende werking of de samentrekkende werking op geïsoleerd cavia-ileum. In de therapie worden deze stof-10 fen vooral toegepast om de werking van het bij allergische reakties in het lichaam vrijgekomen histamine te verzwakken.

De voor de histaminewerking verantwoordelijke recep. toren, die door dë door Bovet en Staub ontdekte anti-histaminica zijn te remmen, bevinden zich overwegend in de gladde spieren. Zij dragen volgens Ash en Schild 15 (Brit. O.Pharmac. Chemoth. 27, 427 £l96é] ) .de naam "H^-receptoren". Er bestaan daarnaast echter ook histaminewerkingen die men niet door de klassieke antihistaminica kan blokkeren. Daartoe behoren in het bijzonder de stimulerende werking op het hart en de maagafscheiding alsmede de remmende werking op de elektrisch gestimuleerde samentrekking van de ratu-20 terus.

Stoffen die deze werkingen van het histamine blokkeren worden als his-tamine-H2“receptor-antagonisten aangeduid (J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, C.R. Ganellin en E.M. Parsons, Nature 236, 385 [l972j ).

De werkingswijze van deze verbindingen berust op een nieuw farmacologisch 25 principe.

Het voornoemde Duitse octrooischrift 2.344.779 beschrijft het cimetidine als antagonist van de door-histamine bewerkte prikkeling van de rech--terboezem van het hart van een cavia'.'

Aan de uitvinding ligt de opgave ten grondslag te voorzien in nieuwe 30 C-4(5)-met alkylthioresten gesubstitueerde thioureum-, guanidine- en nitromethyleenderivaten van het imidazool, die als histamine-H2~receptor- 8200351 v ·' * - 2 - antagonisten kunnen worden toegepast.

Verrassenderwijze werd nu gevonden dat verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad betere eigenschappen bezitten dan het bekende cimetidine.

5 Het onderwerp van de uitvinding wordt derhalve gevormd door 4-(5)-alkylmercapto-imidazool-derivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ een methyl- of ethylgroep en X zwavel, een N-cyaan-groep of een nitromethyleengroep betekenen, alsmede de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.

10 Voorkeursverbindingen worden daardoor gekenmerkt dat X een zwavelatoom en R^ een methyl- of ethylgroep voorstelt.

Verdere voorkeursverbindingen zijn daardoor gekenmerkt dat X een N-cyaangroep en R^ een methyl- of ethylgroep voorstellen.

Andere voorkeursverbindingen zijn daardoor gekenmerkt dat X een nitro-15 methyleengroep en R^ een methyl- of ethylgroep voorstellen.

Verbindingen met bijzondere voorkeur zijn: N-cyaan-N-'-methyl-N"- £ 2-l(5-methylthioimidazol-4-yl)-methylthio) -ethyl j. -guanidine N-methyl-N1-[2-(5-methylthio-imidazol-4-yl)-(4)-methylthio)-ethylj -20 thioureum-dihydrobromide en N-methyl-N'-[ 2-(5-methylthioimidazolyl-4-methylthio)-ethylJ -thionitroaceetamidine.

De verbindingen volgens de uitvinding worden bereid door een werkwijze die daardoor is gekenmerkt dat men 1) 2-formylaminoacetonitril met formule 2 van het formuleblad door de-25 hydratatie in he t 2-isocyanoacetonitril met formule 3 van het formuleblad omzet, 2) deze verbinding met een thio-alcohol met de algemene formule 4 van het formuleblad, waarin de voornoemde betekenissen heeft, in een 5-gesubstitueerd imidazool met de algemene formule 5 van het formuleblad 30 omzet, 3) het aldus gewonnen imidazool met paraformaldehyde/halogeenwaterstof-zuur in een 4-halogeenmethylimidazool met de algemene formule 6 van het formuleblad, waarin Hal chloor of broom betekent, omzet, 4) het halogeenmethylimidazool volgens formule 6 zonder isolering met 35 cysteaminehydrochloride met formule 7 van het formuleblad omzet en door aansluitende alkalisering een vrije base met de algemene formule 8 van het formuleblad verkrijgt, en dat men 8200351 v * ' > - 3 - 5) a) ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, waarin X een N-cyaangroep of een nitromethyleengroep voorsteit, de vrije base met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9 van het formuleblad, waarin X een N-cyaangroep of een nitromethyleengroep 5 is, in een isothioureumderivaat met de algemene formule 10 van het formuleblad, waarin R^ en X de voornoemde betekenissen hebben, omzet en het verkregen thioureumderivaat met de algemene formule 10 met methylamine in de verbinding met de algemene formule 1, waarin X de boven aangegeven betekenissen heeft, omzet of 10 b) ter bereiding van verbindingen, waarin X zwavel betekent, de vrije base met de algemene formule 8 met methylisothiocyanaat in de verbinding met de algemene formule 1, waarin X de voornoemde betekenissen heeft, omzet, en de verkregen verbinding eventueel in een zout met een farmaceutisch 15 aanvaardbaar zuur omzet.

In de eerste trap van de werkwijze van de uitvinding wordt 2-formyl-aminoacetonitril volgens formule 2 met een waterafsplitsend middel, zoals fosforoxydechloride, en een tertiaire organische base, zoals bij voorbeeld triethylamine, in 2-isocyanoacetonitril volgens formule 3 gedehydrateerd.

20 Als oplosmiddelen zijn aprotisehe oplosmiddelen geschikt, waarbij water-vrij dichloormethaan de voorkeur heeft. De omzetting vindt plaats bij temperaturen van (-10) tot (-40)°C, bij voorkeur echter bij (-20)°C. De molverhouding van 2-formylaminoacetonitril:fosforoxychloride:triethylamine bedraagt bij voorkeur 1:1,6:2,5. De reaktietijd bedraagt 0,5 tot 2 uur, 25 bij voorkeur echter 1 uur. In meer detail gaat men zo te werk dat men het 2-formylaminoacetonitril in watervrij dichloormethaan oplost, het triethylamine toevoegt en bij (-20)°C onder roeren het fosforoxychloride indruppelt. Na beëindiging van de reaktie laat men tot (~10)°C opwarmen, zuigt het neergeslagen zout af en roert het filtraat een half uur met een 30 verzadigde kaliumcarbonaatoplossing. Aansluitend wordt geïsoleerd en de organische fase met natriumdiwaterstoffosfaatoplossing gewassen, met na-triumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel bij 0°C onder hoog vacuum afgedampt. De overblijvende olie is volgens NMR zuiver en wordt wegens de geringe thermische stabiliteit daarvan direkt verder verwerkt.

35 In de laatste trap wordt het, als bijzonder gemakkelijk te ontleden olie, .verkregen 2-isocyanoacetonitril in een aprotisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan, met de thioalcohol volgens formule 4 en triethylamine 8200351 ·' - 4 - als katalysator in reaktie gebracht, waarbij in de imidazoolring op plaats 5 een thioëthergroep wordt ingevoerd en een 5-gesubstitueerd imidazool met formule 5 wordt verkregen,

De molverhouding van 2riaocyanoacetonitril : thioalcohol : triëthyl-5 amine bedraagt hier 1:1:1, de reaktietemperatuur 10-30°C, bij voorkeur echter 20°C, terwijl de reaktietijd ongeveer 1 tot 3 uren, bij voorkeur echter 2 uren is.

In meer detail wordt het 2-isocyanoacetonitril in ijskoud dichloor-methaan opgelost, de thioalcohol toegevoegd en het triëthylamine inge-10 mengd. Men roert gedurende langere tijd, bij voorkeur 5 uren, bij kamertemperatuur, dampt het oplosmiddel onder vacuum af en kristalliseert de achterblijvende olie uit een mengsel van dichlooretheen en cyclohe-xaan =1:1 uit.

In de derde trap wordt het 4-(5)-gesubstitueerde imidazool op plaats 15 4-(5) met paraformaldehyde in geconcentreerd halogeenwaterstofzuur halo geen gemethyleerd. De molverhouding van imidazool : paraformaldehyde bedraagt 1:1,5, de reaktietemperatuur ligt bij (+10) tot (-10)UC, bij voorkeur bij 0°C, de reaktietijd bedraagt 2-8 uren, bij voorkeur echter 4 uren.

20 In meer detail wordt het imidazool in geconcentreerd halogeenwaterstofzuur opgelost en de oplossing bij 0°C met gasvormig halogeenwaterstof verzadigd, het paraformaldehyde toegevoegd waarna er 4 uren bij 0°C wordt geroerd. Volgens het NMR-spectrum is de reaktie dan kwantitatief verlopen. De halogeenmethylverbindingen volgens formule 6 zijn echter zo 25 reaktief dat zij niet worden geïsoleerd.

Men zet derhalve de halogeenzure oplossingen van het 5-gesubstitueerde 4-halogeenmethylimidazool direkt voor de synthese van de volgende trap in:

In de vierde trap wordt de boven verkregen halogeenzure oplossing van 30 het 5-gesubstitueerde-4-halogeenmethylimidazool met cysteaminehydrochlo-ride met formule 7 en aansluitende alkalisering in het vrije amine met de algemene formule 8 omgezet.

Als oplosmiddel dient het halogeenwaterstofzuur, waarin reeds in de voortrap de verbinding met formule 6 is bereid. De temperatuur ligt bij 35 0 tot (+40)°C, bij voorkeur echter bij (+20)°C, de reaktietijd bedraagt ongeveer 0,5, tot 2 uren, bij voorkeur echter 1 uur. De molverhouding van 5-gesubstitueerd 4-halogeenmethylimidazool : cysteaminehydrochloride 8200351 - 5 - ' ^ Λ * * bedraagt 1:1-1:3, In hoofdzaak echter 112-

In meer detail gaat men zodanig te werk dat men het cysteaminehydro-chloride in vaste vorm aan de halogeenzure oplossing van het 5-gesubsti-tueerde 4-halogeenimidazool toevoegt en 1 uur bij kamerpemperatuur roert.

5 Aansluitend dampt men het totale zuur bij (+40)°C onder hoog vacuum af, lost de halfvaste rest in water op en maakt met kaliumcarbonaatoplossing alkalisch. De vrije base wordt met ethylacetaat geëxtraheerd en met aktie-ve kool gezuiverd. Na afvoer van het oplosmiddel blijft de zuivere substantie als olie achter.

10 Trappen 3 en 4 kan men ook in één reactor onder druk uitvoeren, waarbij de molverhoudingen van imidazool : paraformaldehyde : cysteaminehy-drochloride 1:1,3:1 bedragen en de reaktietemperaturen bij 80-120°C, bij voorkeur echter bij 100°C liggen. De reaktieduur bedraagt ongeveer 3-10 uren, bij voorkeur echter 5 uren; de druk ligt al naar gelang van de 15 proefomstandigheden bij 0,5 tot 3 bar.

In meer detail wordt het imidazool in. geconcentreerd halögeenwater-stofzuur opgelost, worden paraformaldehyde en cysteaminehydrochloride toegevoegd en wordt in een autoclaaf 5 uren lang op 100°C verhit, waarbij zich een druk van 2 bar instelt. Na afkoelen dampt men het totale zuur 20 bij (+40)°C onder hoog vacuum af, lost het halfvaste residu in water op en maakt met kaliumcarbonaat alkalisch. De vrije base wordt met ethylacetaat geëxtraheerd en met aktieve kool gezuiverd. Na afvoer van het oplosmiddel blijft de zuivere substantie weer als een olie achter.

In de vijfde trap wordt ter bereiding van verbindingen, waarbij X de 25 betekenis van N-cyaan of nitromethyleen heeft, de aminogroep van de verbinding met de algemene formule 8 met de verbinding met de formule 9 tot een isothioureumderivaat met de algemene formule 10 omgezet.

De molverhouding van de beide reaktiecomponenten bedraagt 1:1, als oplosmiddel dient een alcohol, zoals bij voorbeeld ethanol, de reaktietem-30 peratuur bedraagt (+10) tot (+30)°C, bij voorkeur echter (+20)°C, de re-aktietijd ligt bij 2-6 uren, bij voorkeur echter bij 4 uren.

*In meer detail gaat men zodanig te werk dat men beide componenten steeds in ethanol oplost, de oplossingen combineert en 4 uren bij ‘kamer-r temperatuur laat staan. Aansluitend wordt gefiltreerd en het oplosmiddel 35 onder vacuum afgedampt. De achterblijvende olie kan uit een polair oplosmiddel, zoals bij voorbeeld acetonitril, worden Ciitgekristalliseerd.

In een verdere trap van deze andere uitvoeringsvorm van de werkwijze 8200351 - 6 - volgens de uitvinding wordt het isothioureumderivaat X met methylamine in de verbinding met formule 1 volgens de uitvinding, waarin X een N cyaan- of nitromethyleengroep betekent, omgezet.

Als reaktiemedium dient hier weer een polair oplosmiddel, zoals metha-5 nol, ethanol of ook acetonitril, de reaktietemperatuur ligt bij 0 tot £+40)°C, bij voorkeur echter bij (+20)°C, de reaktietijd loopt van 3 tot 10 uren, is bij voorkeur echter 5 uren.

In meer detail lost men het isothio-ureumderivaat X in acetonitril op en voegt een 30%'s oplossing van methylamine in acetonitril toe. Na 5 10 uren staan bij kamertemperatuur wordt gefiltreerd, het oplosmiddel onder vacuum verdampt, opnieuw in acetonitril opgelost, met aktieve kool gezuiverd en gekristalliseerd.

Bij de andere uitvoering van de vijfde trap van de werkwijze van de uitvinding zet men ter bereiding van verbindingen volgens de uitvinding 15 waarbij X de betekenis van zwavel heeft, de aminogroep van de verbinding met de algemene formule 8 met methylisocyanaat om, waardoor de verbinding met de algemene formule 1 met de aangegeven betekenis voor X wordt verkregen.

In het algemeen gaat men bij voorbeeld zodanig te werk dat men de 20 beide componenten in ethanol 2 uren onder terugvloeikoeling kookt. Aansluitend wordt de reaktieoplossing ingedampt en de achterbiljvende.-.ollé-met waterstofbromide in het overeenkomstige zout omgezet.

Alle thioureum-, guanidine- en nitromethyleenderivaten van de 5-gesub-stitueerde imidazolen volgens de uitvinding werden door IR-, NMR- alsmede 25 elementairanalyse geïdentificeerd.

De verbindingen volgens de uitvinding vormen met anorganische alsmede met organische zuren fysiologisch aanvaardbare zouten, zoals bij voorbeeld hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, embonaten enz. Bijzonder goed geschikt zijn zouten van alifatische mono- of dicarbonzuren. Als 30 voorbeelden worden acetaten, maleaten of ook fumaraten genoemd.

Alle verbindingen met de algemene formule 1 kunnen in tautomere vorm aanwezig zijn en door de vorming van intramoleculaire waterstofbruggen verschillende geometrische isomeren vormen. Formule 1 omvat derhalve alle tautomere en conforme verbindingen.

35 De aktiviteit van de histamine-l^-receptor-antagonisten kan door standaardproeven worden gedemonstreerd, bij voorbeeld door het vermogen van een verbinding volgens de algemene formule 1 het door histamine ge- 8200351 .-7- induceerde positieve chronotrope reageren in de spontaan kloppende rechter atrium van cavia's te remmen.

De cavia-atriumproef wordt, gemodificeerd volgens Black et al, Agents and Actions 3,133 (1973), als volgt uitgevoerd: 5 Mannetjescavia's van gemengd ras met een gewicht van 300 tot 400 g werden met een nekslag gedood en leeggebloed. Na opening van de borstkas werd het hart weggenomen en direkt in een met O2 doorborrelde Mc Ewens-oplossing van 32,5°C gebracht. De rechterboezems werden geprepareerd en in een 60 ml bevattend orgaanbad aan een HSE-doorbuigstaaf (type K 30, 10 Fa. Hugo Sachs, Electronik) met ca. 1 g voorbelasting bevestigd. Als bad-vloeistof diende een tot 32,5°C getempereerde Mc Ewens-oplossing, die gedurende de 30 minuten evenwichtstijd continu werd verwisseld. De isome-trisch geregistreerde pulsen werden na elektrische versterking (Hellige-voorversterker TF 19) toegevoerd aan een hartfrequentiemeter (Heilige 15 Recomed), die de slagfrequentie via een direkte registratiepen (Helco-scriptor He-17) optekende. Elk orgaanpreparaat werd slechts voor één proef toegepast. Eerst werd een histamine-standaardkromme (1 x 10"^ tot 1 x 10~^ mol/1 badconcentratie) volgens een cumulatieve techniek opgetekend. Na een grondige spoeling(30 tot 40 minuten) en terugkeer van de 20 frequentie naar de uitgangstoestand werd de te onderzoeken substantie in concentraties van 1 x 10”^, 1 x 10”^, 1 x 10"^ mol/1 aangebracht. Na 10 minuten inwerkingstijd werd met histamine in geometrisch oplopende concentraties gestimuleerd. De bepaling van de pA2~waarden vond plaats aan de hand van grafische voorstellingen. Met de proefsubstantie werden steeds 25 2 bepalingen bij de genoemde concentraties uitgevoerd.

Tabel A toont een vergelijking van de schijnbare dissociatieconstante Kg alsmede de daarbij behorende pA2~waarden van cimetidine en de verbinding volgens voorbeeld I.

TABEL A.

Verbinding Antagonistische Aktiviteit __^2_

Cimetidine 0,79 x 10"^ 6,1 N-cyaan-N'-methyl-N"- [2- T5-thio- methyl-imidazol-4-yl)-methylthio} - η ethyl} -guanidine (voorbeeld I) 2,51 x 10"7 6,6

De dissociatieconstante Kg wordt volgens de vergelijking Kg=B/(x-l) 8200351 - 8 - berekend» waarbij x de verhouding van de concentraties van histamine is, welke voor het tot stand brengen van half-maximale reakties in aanwezigheid of afwezigheid van verschillende concentraties B van de antagonist noodzakelijk is. De pA2~waarde is de negatieve 10-logaritme van Kg (pA2= 5 -log Kg).

Een verder onderwerp van de uitvinding is een geneesmiddel, in het bijzonder een-histamine-h^-receptor-antagonist, dat ten minste een verbinding volgens conclusie 1 tezamen met een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of dragermateriaal bevat.

10 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal, uitwendig of paren-teraal of in de vorm van zetpillen worden toegediend. De voorkeurstoedie-ningswijze is de perorale toedoening. Zij kunnen in de vorm zijn van de base of als fysiologisch aanvaardbare zouten worden toegediend. Ter bereiding van een geneesmiddel worden deze in het algemeen gemengd met een 15 farmaceutisch aanvaardbare drager of aanvaardbaar verdunningsmiddel'.

Zo nodig kunnen de verbindingen volgens de uitvinding ook in combinatie met andere aktieve stoffen, bij voorbeeld gebruikelijke anti-histaminica worden toegediend.

Voor de orale toediening kan het geneesmiddel het best in de vorm van 20 capsules of tabletten aanwezig zijn, waarbij ook tabletten met vertraagde werking zijn betrokken. De geneesmiddelen kunnen tenslotte ook in de vorm van dragé's of siropen aanwezig zijn. Geschikte uitwendige preparaten zijn bij voorbeeld zalven, lotions, crème's, poeders of spray's.

Een geschikte dagelijkse dosis via orale weg kan bij voorbeeld 100 mg 25 tot 1,2 g/dag zijn en wel in de vorm van doseringseenheden die per eenheid 20 tot 200 mg bevatten.. Een geschikt toedieningsschema bij gebruik van een tablet met vertraagde afgifte is 2 tot 3 maal per dag.

De parenterale toediening kan met tussenpozen door injekties of continu als infuus plaats vinden. Injekteerbare oplossingen kunnen 10-100 mg ak-30 tieve stof per ml bevatten.

Voor uitwendige toediening kunnen spray's, zalven, crème's, poeders of lotions worden toegepast. Deze preparaten kunnen een werkzame hoeveelheid van de substantie, bij voorbeeld in grootteorde van 1,5 tot 2 gew.%, betrokken op totale samenstelling, bevatten.

35 De uitvinding wordt nu door de volgende voorbeelden nader toegelicht.

VOORBEELD I.

Bereiding van N-cyaan-N'-methyl-N"-{ 2-£ (5-methylthio-imidazol-4-yl)- 8200351 - 9 - methylthio^j -ethyl} guanidine.

1. Isocyanoacetonitril.

0,5 mol 2-formylamylacetonitril wordt in 500 ml dichloormethaan opge-lost, 1,25 mol triëthylamine toegevoegd en het mengsel tot l*-30)OC afge-5 koeld. Onder krachtig roeren wordt een oplossing van 0,8 mol fosforoxy-chloride in 150 ml dichloormethaan zodanig ingedruppeld dat de temperatuur niet boven (-25)°C stijgt. Aansluitend laat men binnen een half uur de temperatuur op (~10)°C komen en zuigt het neergeslagen zout af. Het filtraat wordt voorzichtig onder krachtig roeren gemengd met een oplos-10 sing van 170 g kaliumcarbonaat in 500 ml water en een half uur bij (+25) tot (+30)°C geroerd. Daarna wordt in de scheitrechter geïsoleerd en de organische fase twee maal met steeds 100 ml natriumdiwaterstoffosfaat oplossing gewassen. Na drogen via natriumsulfaat wordt het oplosmiddel bij (+20) tot (+22)°C in een waterstraalvacuum onder rotatie verwijderd.

15 De titelverbinding blijft achter als een roodbruine olie, die volgens NMR-spectrum zuiver is.

2. 5-Methylthio-imidazool.

Het onder punt 1 verkregen 2-isocyanoacetonitril wordt in 500 ml ijskoud methyleenchloride opgelost, 24 g gasvormig methylmercaptan onder 20 koeling ingevoerd en 25 g triëthylamine toegevoegd. Men roert eerst 1 uur bij 0°C, dan nog 2 uren bij kamertemperatuur, dampt het oplosmiddel volledig af en kristalliseert het halfvaste, zwarte residu uit dichloorethaan/ cyclohexaan 1:1 uit. Helgele kristallen met een smeltpunt van 87°C worden verkregen.

25 3. 5-Methylthio-4- C(2-aminoethyl)-thiomethyl3 -imidazool.

0,03 mol 5-thiomethylimiGlazool, 0,03 mol cysteaminehydrochloride, 0,04 mol paraformaldehyde en 20 ml geconcentreerd zoutzuur worden onder roeren in een drukvat 5 uren lang op 1Q0°C verhit, waarbij de druk tot 2 bar stijgt. Na het afkoelen dampt men het zoutzuur onder vacuum bij (+40)°C 30 af en lost het halfvaste residu in 100 ml water op. Na toevoeging van 30 ml verzadigde kaliumcarbonaatoplossing scheidt zich een olie af, die met ethylacetaat wordt geëxtraheerd en met aktieve kool gezuiverd. Na afvoer van het oplosmiddel blijft de vrije base als een kleurloze olie achter, die volgens NMR zuiver is.

35 4. N-cyaan-N'-methyl-N"- (2-£ (5-methylthioimidazol-4-yl)-methylthio] - • ethyl] -guanidine.

0,017 Mol 5-methylthio-4-£(2-aminoëthyl)-thiomethylJ -imidazool worden 8200351 - 10 - tezamen met 0,017 mol dimethylcyaandithio-imidocarbonaat in 100 ml ethanol opgelost en 4 uren onder stikstofdoorleiding bij kamertemperatuur geroerd. Daarna voegt men 100 ml 50¾'s ethanolische methylamineoplossing toe en roert verder 2¼ uren onder stikstofdoorleiding. Tenslotte wordt het totale 5 oplosmiddel bij (+40)°C onder vacuum afgedampt en het halfvaste residu tweemaal uit acetonitril omgekristalliseerd. Men verkrijgt kleurloze naalden met een smeltpunt van 138,9 tot 140,1°C.

C1QH16N6S2

Ber. C = 42,23¾. H = 5,67¾. N = 29,55¾. S = 22,55¾ 10 Ge- . C = 42,18¾. H = 5,66¾. N = 29,64¾. S = 22,62¾.

Voorbeeld II.

Bereiding van N-methyl-N'-[ 2-(5-methylthio-imidazol-4-yl)-(4)-methyl-thio)-ethyl J -thioureum-dihydrobr'omide.

277 g (0,01 mol) volgens voorbeeld I, 3, verkregen 5-methylthio-4-[(2-aminoëthyl)-thiomethylJ -imidazool-dihydrochloride worden in 50 ml 15 water opgelost en onder roeren bij kamertemperatuur wordt 1,4 g (0,01 mol) kaliumcarbonaat toegevoegd. Na het afnemen van de C^-ontwikkeling voegt men 0,7 g (0,01 mol) methylisothiocyanaat toe, opgelost in 3 ml ethanol en verwarmt het mengsel 2 uren onder terugvloeikoeling. Tenslotte wordt, de reaktieoplossing ingedampt en de achterblijvende zwak gele olie met 20 broomwaterstofzuur in het dihydrobromide omgezet.

Herkristallisatie uit isopropanol.

Smeltpunt 137,3-139,1°C.

C9H18Br2N4S3 (438’28)

Ber. C = 39,10/0, H = 5,84¾ 25 Ge . C = 39,18¾. H = 5,95¾.

Voorbeeld III.

1. S-Methyl-N'-C 2-(5-methylthioimidazolyl-4-methylthio)-ethylJ -thioni-troaceetamidine.

Aan een oplossing van 3,4 g l-nitro-2,2-bismethylmercapto-ethyleen in 8,4 ml triëthylamine in 60 ml ethanol worden 5,6 g 5-methylthio- 4-[(2-50 amino-ethyD-thiomethyl] -imidazool-dihydrochloride onder stikstof toegevoegd. Men verhit 12 uren onder terugvloeikoeling, dampt in tot droge toestand, extraheert vervolgens met ether, wrijft in water aan en extraheert meerdere malen met dichloormethaan. De gecombineerde dichloorme-thaanfasen worden droog geconcentreerd en het residu gesublimeerd.

8200351 - 11 -

Opbrengst: 2 g.

Smeltpunt: 123 - 124,5°C.

2. N-Methyl-N'- [2-(5-methylthioimidazolyl-4-methylthio)*-ethylJ -nitro-aceetamidine.

5 3,0 g S-methyl-N'-Γ 2-(5-methylthio-imidazolyl-4-methylthia)-ethyl3 - thio-nitroaceetamidine worden in 50 ml methanol bij kamertemperatuur geroerd en in deze suspensie wordt methylamine ingevoerd. Na 1 uur invoeren is een heldere oplossing ontstaan. Deze oplossing blijft gedurende de nacht staan waarna n-pentaan wordt toegevoegd. Het gewenste produkt 10 slaat neer, wordt afgezogen en uit ethanol omgekristalliseerd.

Smeltpunt 158-162°C.

C10H17N5°2S2 (303,41)

Ber. C = 39,59%, H = 5,65%, N = 23,08%, 0 = 10,55%, S = 21,13%

Ge . C = 39,62%, H.= 5,67%, N = 23,20%, 0 = 10,60%, S = 21,04%.

% 8200351

Claims (2)

1. 5. Werkwijze ter bereiding van 4-(5)-alkylmercapto-imidazoolderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 15 1) 2-formylaminoacetonitril met formule 2 door dehydratering in een 2-isocyanoacetonitril met formule 3 omzet, 2. deze verbinding met een thioalcohol met de algemene formule 4, waarin R^ de aangegeven betekenissen heeft, in een 5-gesubstitueerd imi-dazool met de algemene formule 5 omzet, 20 3) het aldus gewonnen imidazool met paraformaldehyde/halogeenwater- stofzuur in een 4-halogeenmethylimidazool met de algemene formule 6, waarin Hal chloor of broom betekent, omzet, 4. het halogeenmethylimidazool volgens formule 6 zonder isolering met cysteaminehydrochloride met formule 7 omzet en door aansluitende al- 25 kalisering een vrije base met de.,algemene formule 8 verkrijgt en dat men 5. a) ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, waarin X een N-cyaangroep of een nitromethyleengroep voorstelt, de vrije base met de algemene formule 8 met een verbinding met formule 9, waarin X een N-cyaangroep of een nitromethyleengroep is, in een isothioureum- 30 derivaat met de algemene formule 10, waarin R^ en X de voornoemde betekenissen hebben, omzet en het verkregen thioureumderivaat met de algemene formule 10 met methylamine in de verbinding met de algemene formule 1, waarin X de voornoemde betekenissen heeft, omzet of b) ter bereiding van verbindingen, waarbij X zwavel betekent, 35 de vrije base met de algemene formule 8 met methylisothiocyanaat in de 8200351 - 13 - verbinding met de algemene formule 1, waarin X de voornoemde betekenissen heeft, omzet, en de aldus verkregen verbinding eventueel met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur in een zout daarvan omzet.
2. 6. Geneesmiddelen, in het bijzonder histamine-l^-receptor-antagonis-5 ten, met het kenmerk, dat deze behalve gebruikelijke hulp- en dragerstof-fen ten minste een verbinding volgens conclusie 1 bevatten. 8200351