FI78085C - Foerfarande foer framstaellning av 3'-substituerade 5'-(2-amino-4-pyridyl)-1',2',4'-triazoler. - Google Patents

Description

78085

Menetelmä 3'-substituoitujen 51 -(2-amino-4-pyridyyli)-1',2',4'-triatsolien valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien 3'-substituoitu-5 jen 5'-(2-amino-4-pyridyyli)-1',21,41-triatsolien ja nii den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla on kaava 10 X s

Y ^ N'' NRR' I

H

jossa Y on hydroksimetyyli tai metyyli, R on alkyyli ja 15 R' on vety, metyyli tai etyyli.

Yhdisteet ovat I^-histamiinireseptorin antagonisteja ja siten käyttökelpoisia vatsan eritystoiminnan säätelyssä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet 3'-20 substituoidut 5'-(2-amino-4-pyridyyli)-1',2',4'-triatso-lit toimivat eritystoiminnan vastaisina aineina ja ovat siksi käyttökelpoisia ruoansulatuskanavan haavaumien ja muiden vatsan liikahappoisuuden aiheuttamien tai pahentamien tautitilojen hoidossa.

25 Eräs histamiinin tunnettuja fysiologisia vaiku tuksia on vatsahapon erityksen kiihdyttäminen. On esitetty, että erityinen histamiinireseptori, I^-histamiini-reseptori, toimii välittäjänä histamiinin kiihdyttävässä toiminnassa ^Black et ai., Nature 236 (1972), s. 385^.

30 Sen vuoksi on laajalti etsitty aineita, jotka salpaavat ^-reseptoria ja siten estävät vatsahapon erityksen.

Durant'n et ai. (US-patenttijulkaisut 3 905 984 ja 4 027 026) mukaan pyridyylisubstituoidut tioalkyyli-ja oksialkyylitioureat ja oksialkyyliurea toimivat hista-35 miinivaikutuksen ja I^-histamiinireseptorien estäjinä. Durant'n et ai. (US-patenttijulkaisut 4 022 797 ja 4 024 271) mukaan tioalkyyliaminoalkyyli- ja oksialkyyli- 2 78085 guanidiinit ovat samoin histamiinivaikutuksen inhibiit-toreita. Jokin aikaa sitten Lipinski (US-patenttijulkaisu 4 276 297) on esittänyt, että sarja uusia 5'-(4-py-ridyyli)-121,4'-triatsolijohdannaisia toimii H2~hista-5 miinireseptorin estäjinä, ja nämä aineet ovat siten käyttökelpoisia haavaumien vastaisina aineina.

Edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on metyyli tai hydroksimetyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnus-10 omaista se, että yhdiste, jolla on kaava /=\ il i ^-4 iv 15 \

H

jossa X on halogeeni, saatetaan kosketukseen vesipitoi-20 sen alkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava HNRR’ ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on metyyli tai hydroksimetyyli, voidaan valmistaa kaavion 25 I mukaisella reaktiosarjalla. Kaaviossa I käytettyä kahden heterosyklisen renkaan numerointitapaa noudatetaan koko tämän hakemuksen selityksessä.

3 78085

Kaavio I

5 f/ ^ N SC—(f N + Y"C\ NHNH2

X

10 Φ

N-n-C N

λΤη

15 Y N X

H

HNRR' 20 ^

N-π-(* IN

jpPH

25 ^\ZN^ \ Y I NRR'

H

Kaaviossa I 2-halogeeni-isonikotiininitriiliä 30 käsitellään alkalimetallialkoksidilla, kuten natrium-metoksidilla alkoholiliuottimessa, kuten metanolissa, lämpötilassa 15 - 35°C, ja annetaan sitten reagoida suunnilleen ekvivalenttisen moolimäärän kanssa sopivaa karb-oksyylihappohydratsiinia sopivassa liuottimessa, edulli-35 sesti metanolissa refluksoiden 20 tuntia. Mikäli välttämätöntä, kuten 3-hydroksimetyylijohdannaisen ollessa kyseessä, pH pidetään refluksoinnin aikana arvossa 9-10 4 78085 lisäämällä laimeata emästä, esimerkiksi aikalimetalli-hydroksidia, edullisesti natriumhydroksidia. Saatavassa yhdisteessä (kaavan IV mukaisessa välituotteessa) 3-ase-massa oleva substituentti määräytyy synteesissä käytet-5 tävän happohydratsiinin mukaan. Siten käytetään esimer kiksi etikkahappohydratsiinia valmistettaessa 3'-metyy-li-5'-(2-halogeeni-4-pyridyyli)-1',2',4'-triätsoiia ja glykolihappohydratsiinia valmistettaessa 3'-hydroksi-metyyli-5'-(2-halogeeni-4-pyridyyli)-1',2',4'-triatso-10 lia.

Kaavan IV mukainen halogeenivälituote muutetaan kaavan I mukaiseksi aminojohdannaiseksi kuumentamalla sopivan alkyyliamiinivesiliuoksen kanssa lämpötilassa noin 160 - 180°C noin 20 tuntia. Esimerkiksi edulliset yhdis-15 teet, joiden kaava on I, jossa R on etyyli ja R' on vety, voidaan valmistaa kaavan IV mukaisesta halogeenivä-lituotteesta ja etyyliamiinin vesiliuoksesta lämpötilassa noin 160 - 180°C 16 - 18 tunnin kuluessa.

Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden farma-20 seuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistus sisältyy myös keksintöön. Suolat on helppo valmistaa käsittelemällä vapaata emästä sopivalla mineraaliha-polla tai orgaanisella hapolla joko vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Kiinteä suola voi-25 daan sitten eristää saostamalla tai haihduttamalla liuotin. Keksinnön mukaisesti valmistettuihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat muiden muassa hyd-rokloridi, sulfaatti, bisulfaatti, metaanisulfonaatti, tolueenisulfonaatti, nitraatti, fosfaatti, asetaatti, 30 laktaatti, maleaatti, fumaraatti, sitraatti, tartraatti, sukkinaatti, glukonaatti ja sen kaltaiset. Edullisia ovat hydrokloridisuolat. Haluttaessa vapaana emäksenä olevat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muodostaa happoadditiosuoloistaan käsittelemällä sopivalla emäk-35 sellä ja uuttamalla sen jälkeen vapaa emäs sopivalla orgaanisella liuottimena.

5 78085

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat aktiivisia eritystoiminnan vastaisia aineita ja histamiini-H^-antagonisteja, ja niillä on siten terapeuttista ar-5 voa vatsan liikahappoisuuden ja rouansulatuskanavan haavautumien hoidossa. Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa käsitteellä "vatsan liikahappoisuuden hoito" tarkoitetaan myös ruoansulatuskanavan haavautumien ja muiden vatsahapon erityksen aiheuttamien tai pahenta-10 mien tilojen hoitoa.

Yhdisteet voidaan antaa hoidettavalle potilaalle erilaisilla tavaomaisilla antotavoilla, joihin kuuluvat antaminen suun kautta, laskimonsisäisesti ja paren-teraalisesti. Yhdisteet annetaan edullisesti suun kaut-15 ta. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan yhtenä tai useampana annoksena, noin 2-20 mg/kg hoidettavan potilaan painoa kohti päivässä, edullisesti noin 500 - 2000 mg päivässä. Jos yhdisteitä halutaan antaa parenteraalises-ti tai laskimonsisäisesti, niitä voidaan antaa annoksi-20 na noin 1-20 mg/kg päivässä. Annostelussa tapahtuu kuitenkin hieman vaihtelua riippuen hoidettavan potilaan tilasta ja annettavasta yhdisteestä.

Yhdistettä voidaan antaa joko yksinään tai yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kanto- ja 25 laimennusaineisiin. Sopivia farmaseuttisia kantoaineita ovat inertit laimennusaineet tai täyteaineet, steriilit vesiliuokset ja monet orgaaniset liuottimet.

Farmaseuttiset valmisteet, jotka muodostetaan yhdistämällä uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä tai nii-30 den suoloja ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita, voidaan antaa erilaisina annosmuotoina, kuten tabletteina, jauheina, kapseleina, pastilleina, siirappeina ja vastaavina. Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat haluttaessa sisältää lisäaineita, kuten makuaineita, 35 sideaineita, täyteaineita ja sen kaltaisia.

6 78085

Suun kautta annettaessa voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten nat-riumsitraattia yhdessä erilaisten hajottavien aineiden, kuten tärkkelyksen, algiinihapon ja tiettyjen komplek-5 sisten silikaattien, sekä sideaineiden, kuten polyvinyy- lipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasiakumin kanssa. Lisäksi liukastavat aineet, kuten magnesiumstea-raatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein käyttökelpoisia tablettien valmistuksessa. Saman tyyppi-10 siä kiinteitä koostumuksia voidaan käyttää myös pehmeiden tai kovien gelatiinikapseleiden täytteinä. Tähän tarkoitukseen edullisia aineita ovat laktoosi ja suurimole-kyyliset polyetyleeniglykolit. Kun halutaan antaa suun kautta vesisuspensioita tai -liuoksia, niiden varsinai-15 nen vaikuttava aineosa voidaan yhdistää erilaisiin makeuttaviin tai makua antaviin aineisiin, väriaineisiin, ja haluttaessa emulgoiviin tai suspendoiviin aineisiin, sekä laimennusaineisiin, kuten veteen, etanoliin, propy-leeniglykoliin, glyseriiniin tai niiden yhdistelmiin.

20 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet anne taan edullisesti suun kautta yksikköannosmuotoina, so. yhtenä erillisenä annoksena, joka sisältää asianmukaisen määrän aktiivista aineosaa yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään kanto- tai laimennusaineeseen. Esimerkke-25 jä tällaisista yksikköannomuodoista ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät noin 10 - 500 mg aktiivista aineosaa (kaavan I mukaista yhdistettä), joka muodostaa noin 50 - 90 % yksikköannoksen koko painosta.

Annettaessa parenteraalisesti voidaan käyttää kaa-30 van I mukaisten yhdisteiden liuoksia steriileissä vesi-liuoksissa, esimerkiksi propyleeniglykolin, natriumklo-ridin, dekstroosin tai natriumbikarbonaatin vesiliuoksissa. Tällaiset liuokset on edullista puskuroida tarvittaessa ja tehdä ensin isotonisiksi riittävällä määrällä 35 keittosuolaa tai glukoosia. Parenteraaliseen antoon sopivan steriilin nestemäisen väliaineen valmistus on alan asiantuntijoiden hyvin tuntema.

7 78085

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus eritystä vähentävinä aineina ja histamiini-H2“antagonisteina voidaan määrittää tavanomaisilla farmakologisilla kokeilla, esimerkiksi 5 1) mittaamalla niiden kyky vastustaa histamiinivaikutuk- sia, joita ei ole salvattu antihistamiinilla, kuten me-pyrämiinilla, 2) mittaamalla niiden kyky estää vatsahapon eritystä Heidenhaim-pussikoirien (pouch dog = mahd. opossumi; 10 sananmukaisesti pussikoira), joille oli ennen koetta an nettu pentagastriinia vatsahapon erityksen edistämiseksi, vatsoissa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden eritystoimintaa vähentävä aktiivisuus määritettiin yön 15 ajaksi kiinni sidotuilla, tajuissaan olevilla Heiden- haim-pussikoirilla. Hapon eritystä stimuloitiin penta-gastriinilla (Peptavlon-Ayerst) tiputtamalla sitä jatkuvasti ulompaan säärilaskimoon annoksena, jonka oli aiemmin määritetty aikaansaavan lähes suurin mahdollinen ha-20 pon eritys vatsassa. Vatsanestettä kerättiin 30 min:n välein pentagastriinitiputuksen aloittamisesta lähtien, ja näytteen määrä mitattiin 0,1 ml:n tarkkuudella. Kustakin koirasta otettiin 10 näytettä kokeen aikana. Hapon konsentraatio määritettiin titraamalla 1,0 ml vatsa-25 nestettä pH-arvoon 7,4 0,1-n natriumhydroksidillä käyt täen Autoburette-burettia ja lasielektrodilla varustettua pH-mittaria (Radiometer). Lääkettä tai kantoainetta annettiin laskimonsisäisesti 90 min pentagastriinitiputuksen aloittamisesta lähtien annoksena 1 mg/kg. Vatsa-30 hapon eritystä vähentävä vaikutus laskettiin vertaamalla pienintä hapon eritystä lääkeen annon jälkeen keskimääräiseen hapon eritykseen välittömästi ennen lääkkeen antoa.

Saadut tulokset olivat seuraavat: 35 Esimerkkien 2, 3 ja 7 mukaiset yhdisteet sai vat aikaan yli 50 %:n vähenemisen vatsahapon erityksessä koirilla annoksella, joka oli 10 mg/kg tai pienempi.

78085

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden histamiini-H2:n vastainen aktiivisuus mitattiin seuraa-valla menetelmällä:

Marsut tapettiin nopeasti päähän kohdistuval-5 la iskulla, sydän poistettiin ja oikea eteinen irrotet tiin. Eteiset suspendoitiin isometrisesti kudoskylpyyn (10 ml), jonka lämpötila oli säädetty 32 ± 2°C:seen, ja joka sisälsi hapetettua (95 % Oj ja 5 % C02) Krebs-Henseleit-puskuria (pH 7,4), ja niiden annettiin stabi-10 loitua noin tunnin ajan, jona aikana haudetta huuhdeltiin useita kertoja. Kunkin eteisen supistuksia seurattiin voimansiirtojärjestelmällä, joka oli liitetty sydämen lyöntinopeusmittariin ja Grass-monikäyräpiirturiin. Kunoli saatu annos-vaste-käyrä histamiinille, eteiset 15 sisältävää haudetta huuhdeltiin useaan kertaan tuoreella puskurilla, ja eteiset saatettiin takaisin peruslyönti-nopeuteensa. Kun peruslyöntinopeus oli saavutettu, lisättiin tutkittavia yhdisteitä valitut loppukonsentraatiot, ja histamiiniannos-vaste-käyrä määritettiin uudelleen 20 antagonistin läsnäollessa.

Tulokset ilmoitetaan annossuhteina; histamiini-konsentraatioiden, jotka tarvittiin saamaan aikaan 50 % maksimistimulaatiosta sekä antagonistin läsnäollessa että sen puuttuessa, suhteina, ja H2-reseptorin antago-25 nistinen näennäinen dissosiaatiovakio, PA2, määritetään.

Tulokset ovat seuraavat:

Esimerkkien 2 ja 3 mukaisilla yhdisteillä saatiin pÄ2~arvot = 6,0.

Esimerkkien 5 ja 7 mukaisilla yhdisteillä saa-30 tiin pA2~arvot 5,0 - 6,0.

Julkaisussa Grechiskin et ai., Farmacol. Toksi-kol. 29 (1976), ss. 556 - 560 kuvataan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan eroavat tässä hakemuksessa kuvatuista siinä, että niissä triatsolirenkaaseen liittyneen subs-35 tituoidun pyridyylirenkaan tilalla on aminoetyylisivu- ketju. Julkaisussa esitetään kuitenkin tuloksia, jotka on saatu histamiinin tyyppisen aktiivisuuden määrittämi- 9 78085 sessä. Taulukon 1 "H2 recept"iillä merkityssä sarakkeessa esitetään yhdisteiden suhteellinen aktiivisuus käyttäen logaritmista asteikkoa. Siten, verrattaessa amino-yhdiste IEM 759 metyyliyhdisteeseen IEM 813 ja hydroksi-5 metyyliyhdisteeseen IEM 836 in vitro-kudokseen sitoutu misen suhteen (guinea pig atrium PD 2) käyttäen logarit-mistä asteikkoa saadaan seuraavat tulokset: 5.83 - (< 3,50) = > 2,33, ja 5.83 - (< 3,50) = > 2,33, vastaavasti.

10 Metyyli- ja hydroksimetyylianalogit ovat näin 2 33 ollen vähintään 213 kertaa (10 ' ) vähemmän aktiivisia histamiini-f^-reseptoreita kuin aminoanalogi. Tulosten perusteella voidaan olettaa, että aminosubstituentti aikaansaa merkittävän eron yhdisteen affiniteetin suhteen 15 ^-reseptoreille verrattuna yhdisteisiin, joissa on metyyli- tai hydroksimetyylisubstituentti.

Verrattaessa GB-patenttijulkaisussa 2 053 910 A, joka vastaa US-patenttijulkaisua 4 276 297, ja tässä hakemuksessa esitettyjen yhdisteiden aktiivisuustietoja 20 toisiinsa yhdisteiden sitoutuminen histamiini-H2~resep-toreihin on seuraavanlainen: 2-amino-5-^2-(N-monoetyyliamino)-4-pyridyyli7-l,2,4-triatsoli (GB 2 053 910 A, esimerkki XX): pA2 = 6,68. Esillä olevan keksinnön mukainen 3-metyylianalogi: 25 pA2 = 5,38.

Tämän keksinnön mukaisen 3-metyyliyhdisteen ja GB-patenttijulkaisun mukaisen 3-aminoyhdisteen välinen aktiivisuusero on näin ollen logaritmisessa asteikossa 0,38, joka vastaa tekijää 2.

30 Tämän keksinnön mukaisen 3-hydroksimetyyliyhdis- teen ja GB-patenttijulkaisun mukaisen aminoyhdisteen välinen aktiivisuusero on 1,30 (log), joka vastaa tekijää 20.

Ottaen huomioon, että Grechishkin et ai.'n tulok-35 set osoittavat, että metyylitriatsolijohdannaisten affi niteetti histamiini-H2-reseptorin suhteen on paljon pienempi kuin aminotriatsolijohdannaisen, ja että tulosten 10 78085 perusteella olisi ilmeistä, että metyylisubstituentin, päinvastoin kuin aminosubstituentin, läsnäolo yhdisteessä ei aiheuta aktiivisuutta, em. vertailutulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetulla metyyli-5 triatsolijohdannaisella on odottamaton ylivoimainen ak tiivisuus siihen nähden, mitä voisi olettaa, kun aminon tilalla on metyyli, nimittäin, että aktiivisuus heikkeni-si huomattavasti.

Hydroksimetyylijohdannaisen yllättävä aktiivi-10 suus ei ole yhtä korostunut kuin metyylijohdannaisen, mutta on kuitenkin ylivoimainen siihen nähden, mitä olisi odotettavissa kun aminon tilalla on hydroksimetyyli.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

15 Esimerkki 1 3'-metyyli-5'-(2-kloori-4-pyridyyli)-1',2',4 * -triatsoli Tämä esimerkki kuvaa kaavan IV mukaisen välituotteen valmistusta.

20 6,9 g (49,8 mmol) 2-kloori-isonikotiininitriiliä sekoitettiin natriummetoksidin (5,2 mmol) ^joka oli valmistettu natriumista (120,2 mgj] kanssa metanolissa (100 ml). Kun oli sekoitettu 1 h 25°C:ssa, lisättiin 3,7 g (49,9 mmol) etikkahappohydratsidia, jolloin 25 saatiin muutaman minuutin kuluttua kirkas liuos. Reak-tioseosta refluksoitiin 20 h, minkä ajan kuluttua alkoi muodostua sakkaa. Refluksointia jatkettiin vielä 120 h, minä aikana reaktiossa muodostunut sakka liukeni. Reak-tioseos jäähdytettiin ja ensin muodostunut saostuma 30 erotettiin suodattamalla. Emäliuokset väkevöitiin alipaineessa, jolloin muodostui toinen sakka. Se kerättiin suodattamalla, ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 g (19 %) 3'-metyyli-5'-(2-kloori-4-pyridyyli)-1‘,2',4'-triatsolia, sp. 215-218°C.

35 Alkuaineanalyysi, CgH^ClN^:

Laskettu: C, 49,37; H, 3,63; N, 28,79; Cl, 18,22 Saatu: C, 49,22; H, 3,84; N, 28,35; Cl, 17,74.

n 78085

Esimerkki 2 3'-metyyli-51-(2-metyyliamino-4-pyridyyli)- 11,21,41-triatsoli 5,3 g (27,23 mmol) 31-metyyli-5(2-kloori-4-pyri-5 dyyli)-1',2',4'-triatsolia (valmistus esimerkissä 1) yhdistettiin 40-% : iseen metyyliamiinin vesiliuokseen (50 ml) ruostumattomasta teräksestä valmistetussa reaktioas-tiassa (150 ml) ja pidettiin lämpötilassa 170°C 21 h.

Kun seos oli jäähdytetty jäillä, reaktioastian sisältö 10 väkevöitiin alipaineessa, jolloin muodostui oranssi öljy, josta alkoi kiteytyä kiinteää ainetta. Epäpuhdas öljy-mäinen kiinteä aine lietettiin etyyliasetaatin ja meta-nolin seokseen ja syntynyt likaisen valkoinen kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin alipainees-15 sa, jolloin saatiin 2,1 g raakatuotetta. Tämä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta. Väkevöitäessä ja jäähdytettäessä saatiin 211 mg ainetta, jonka sp. oli 294-295°C. Emäliuosten seisoessa niistä saostui 395 mg (7 %) 3'-metyyli-5'-(2-metyy-20 liamino-4-pyridyyli)-1',2',41-triatsolia, sp. 208-210°C.

NMR (Me2S0): 66,98 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 2,86 (leveä s, 3H), 2,42 (s, 3H).

Esimerkki 3 31-metyyli-51 -(2-etyyliamino-4-pyridyyli)-25 11,2',4'-triatsoli 1,6 g (8,22 mmol) 3'-metyyli-5'-(2-kloori-4-pyridyyli)-1',2',4'-triatsolia (valmistus esimerkin 1 mukaisesti) yhdistettiin 70-%:iseen etyyliamiinin vesi-liuokseen (50 ml) ruostumattomasta teräksestä valmiste-30 tussa reaktioastiassa (150 ml) ja pidettiin lämpötilassa 170°C 16,5 h. Samalla tavalla yhdistettiin 4,4 g (22,61 mmol) 3'-metyyli-5'-(2-kloori-4-pyridyyli)-1,4',2',4'-triatsolia 70-%:iseen etyyliamiinin vesiliuokseen (50 ml) ja pidettiin 170°C:ssa 16,5 h. Jäähdy-35 tettiin ja reaktioastioiden sisällöt yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa epäpuhtaaksi ruskeaksi kiinteäksi aineeksi. Tämä aine kiteytettiin asetonitriilin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin vaaleanruskea 12 78085 kiinteä aine, sp. 223-227°C. Tämä aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,636 g (26 %) 3'-metyyli-5'-(2-etyyliamino-4-pyridyyli)-1',2',4'-triatsolia miltei valkeana kiin-5 teänä aineena, sp. 226-228°C; NMR (Me2S0): $8,03 (1H, d), 7,03 (2H, m), 6,57 (1H, t), 3,33 (2H, m), 2,43 (3H, s), 1,17 (3H, t).

Alkuaineanalyysi, C10H13N5:

Laskettu: C, 59,09; H, 6,45; N, 34,46 10 Saatu: C, 58,76; H, 6,42; N, 34,48.

Esimerkki 4 3'-(2-kloori-4-pyridyyli)-11,2',41-triatsoli- hydraatti Tämä esimerkki kuvaa kaavan IV mukaisen väli-15 tuotteen valmistusta.

6,9 g (49,8 ramol) 2-kloori-isonikotiininitriiliä ja katalyyttinen määrä natriummetoksidia (3,8 mmol), joka oli valmistettu natriumista (86,4 mg), sekoitettiin metanolissa (100 ml). Isonikotiininitriili liukeni 20 kokonaan 5 min:n aikana. Kun oli sekoitettu 1 h 25°C:ssa, lisättiin 3,0 g (49,9 mmol) muurahaishappohydratsidia, jolloin saatiin kirkas liuos. Liuosta refluksoitiin. Kolmen tunnin kuluttua alkoi muodostua sakkaa. Refluk-sointia jatkettiin siten, että kokonaisrefluksointiajak-25 si tuli 24 h. Reaktioseos jäähdytettiin ja keltainen kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Emäliuokset väke-vöitiin, ja saatiin siten toinen sakka. Tämä aine kerättiin, jolloin saatiin 4,9 g (50 %) 31 -(2-kloori-4-pyri-dyyli)-1',2',4'-triatsolihydraattia, sp. 184-186°C.

30 Alkuaineanalyysi, C^Hj-ClN^. 1^0:

Laskettu: C, 42,33; H, 3,55; N, 28,21 Saatu: C, 42,53; H, 3,74; N, 28,37.

78085 13

Esimerkki 5 3 1 - (2-etyyliamino-4-pyridyyli) -1 ^2^41 -triatsoli 4,8 g (26,58 mmol) 3'-(2-kloori-4-pyridyyli)-1',21,4'-triatsolia (valmistus esimerkin 4 mukaisesti) 5 yhdistettiin 70-% : iseen etyyliamiinin vesiliuokseen (70 ml) ja seos laitettiin ruostumattomasta teräksestä valmistettuun reaktioastiaan (150 ml), ja pidettiin 170°C:ssa 18 h. Jäähdytyksen jälkeen reaktioastian sisältö suodatettiin ja suodos haihdutettiin oranssiksi öljyksi.

10 Tämä aine puhdistettiin kromatografisesti piigeelil- lä (400 g) käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin 2,158 g (43 %) 3'-(2-etyyliamino-4-pyridyyli)-1',2',4'-triatsolia kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 153-155°C.

15 NMR (Me2S0) S8,38 (s,lH), 7,93 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,53 (t, 1H), 3,25 (m, 2H), 1,13 (t, 3H).

Alkuaineanalyysi; C9H11N5:

Laskettu: C, 57,12; H, 5,86; N, 37,02

Saatu: C, 56,56: H. 5,84; N, 36,58.

20 Esimerkki 6 31-hydroksimetyyli-51-(2-kloori-4-pyridyyli)- 1^2^41 -triatsoli Tämä esimerkki kuvaa kaavan IV mukaisen välituotteen valmistusta.

25 23,5 g (169,6 mmol) 2-kloori-isonikotiininitrii- liä liuotettiin metanoliin (300 ml), joka sisälsi 21,7 mmol natriummetoksidia (valmistettu 500 mg:sta natriumia) . Kun oli sekoitettu 1 h 25°C:ssa, lisättiin 15,3 g (169,6 mmol) glykolihappohydratsidia, ja reaktioseosta 30 refluksoitiin 2,5 h. Jäähdytettiin, ja reaktioseos väke- vöitiin alipaineessa, ja metanolin asemesta lisättiin liuosta, jossa oli dioksaania ja vettä (1:1). Reaktio-seosta refluksoitiin, ja siihen lisättiin ajoittain laimeata NaOH-liuosta pH:n pitämiseksi alueella 9-10, 35 6 h:n ajan. Reaktioseos suodatettiin vielä kuumana ja kirkkaan suodoksen annettiin seistä 25°C:ssa 60 h.

Tänä aikana muodostui sakka, 17,6 g (49 %) 3'-hydroksi-metyyli-5'-(2-kloori-4-pyridyyli)-1',2',3'-triatsolia, sp. 166-168°C.

14 37 78085

Massaspektri (korkea resoluutio), CgH^N^OCl, Cl -isotooppi M/E laskettu 212,0278, saatu 212,0274; Cl^5-isotooppi M/E laskettu 210,0308, saatu 210,0311.

NMR (Me2S0) : 6 8,43 (d, 1H) , 7,87 (m, 2H) , 4,67 (s, 2H) .

5 Alkuaineanalyysi, CgH7ClN40:

Laskettu: C, 45,62; H, 3,35; N, 26,60 Saatu: C, 45,70; H, 3,67; N, 26,55.

Esimerkki 7 31-hydroksimetyyli-51 -(2-etyyliamino-4-pyridyy-10 ΙΡ-Ι',Σ'Ρ1 - tr iät soli 5,0 g (23,74 mmol) 3'-hydroksimetyyli-5'-(2-kloori-4-pyridyyli) -^,21^1 -triatsolia (valmistettu esimerkin 6 mukaisesti) yhdistettiin 50-%:iseen etyyli-amiinin vesiliuokseen (100 ml), ja seosta lämmitet-15 tiin 180°C:ssa 18 h ruostumattomasta teräksestä valmistetussa reaktioastiassa. Sisältö väkevöitiin jäähdytyksen jälkeen alipaineessa ja trituroitiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksella, jolloin saatiin 3,6 g beige-väristä kiinteää ainetta. Se kiteytettiin uudelleen me-20 tanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 1,9 g (36 %) 31-hydroksimetyyli-5'-(2-etyyliamino- 4-pyridyyli)-1',2',4'-triatsolia, sp. 226-228°C; NMR (Me2S0) : 07,93 (d, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 8,47 (t, 1H) , 4,6 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,83 (t, 3H). 25 Alkuaineanalyysi, C^gH^N^O:

Laskettu: C, 54,78; H, 5,98; N, 31,95 Saatu: C, 54,58; H, 6,15; N, 31,49.

Claims (1)

10 I H jossa Y on hydroksimetyyli tai metyyli, R on alkyyli ja R' on vety, metyyli tai etyyli, tai sen farmaseuttisesti 15 hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava " -T-C- H 25 jossa X on halogeeni, saatetaan kosketukseen vesipitoisen alkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava HNRR' ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste far-30 maseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.