HU188328B - Process for preparing 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazole derivatives - Google Patents

Process for preparing 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188328B
HU188328B HU822780A HU278082A HU188328B HU 188328 B HU188328 B HU 188328B HU 822780 A HU822780 A HU 822780A HU 278082 A HU278082 A HU 278082A HU 188328 B HU188328 B HU 188328B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridyl
formula
alkyl
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
HU822780A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher A Lipinski
John L Lamattina
Original Assignee
Pfizer Inc,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc,Us filed Critical Pfizer Inc,Us
Publication of HU188328B publication Critical patent/HU188328B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány új 3-helyettesített-5-(2-amino4-piridil)1,2,4-triazol-származékok előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek a H2 hisztamin-receptorokra antagonista hatásúak és így a gyomorsavkiválgsztás gátlására hasznosíthatók.
A hisztamín egyik ismert fiziológiai hatása a gyomorsavkiválasztás serkentése. A Black és munkatársai által a Natúré, 236. 385 szakirodalmi helyen ismertetettek szerint a hisztamín serkentő hatását egy specifikus hisztamin-receptor, a H2 hisztamin-receptor közvetíti. Így széleskörű kutatás indult meg olyan hatóanyagok kidolgozására, amelyek blokkolják a H2 receptort és így gátolják a gyomorsav kiválasztását.
Durant és munkatársai a 3 905 984 és 4 027 026 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, piridilcsoporttal helyettesített tio-alkil-tiokarbamid-, hidroxl-alkil-tiokarbamid- és hidroxi-alkilkarbamid-származékokat írnak le, amelyek gátolják a hisztamín hatását, illetve a H2 hisztamin-receptorok működését. A 4 022 797 és 4 024 271 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban Durant és munkatársai ugyanilyen hatású tio-alkil-, amino-alkilés hídroxi-aíkil-guanidin-származékokat ismertetnek. A 4 276 297 számú amerikai egyesült, államokbeli szabadalmi leírásban Lípinski 5-(4-piridil)-l ,2,4-triazol-származékokat ismertet Ezek H2 hisztamin-receptort blokkoló és fekélyelleni hatásúak.
Felismertük, hogy az új (1) általános képletű 3-helyettesített-5 (2-amino4-piridil)-1,2,4-triazol-származékok — a képletben .
R 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és
Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport felhasználhatók H2 hisztamin-receptor antagonistaként, vagyis a gyomorsavkiválasztás gátlására és ezáltal peptikus fekélyek vagy más, a gyomorban jelentkező híperaciditas által okozott vagy súlyosbított tünet kezdésére.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport, és Y jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy hídroxi -me tilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyagokkal szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Előnyösek az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a fentiekben említett előnyös (I) általános képletű vegyületek valamelyikét tartalmazzák.
(I) általános képletű vegyületek az I. reakcióvázlatban bemutatható módon állíthatók elő.
Az I. reakcíóvázlatbari bemutatott műveletsor gyakorlati végrehajtása során először valamely (VII) általános képletű 2-halogén-izonikotinonitril-származékot 1535 °C-on alkoholos oldószerben, például metanolban egy alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-metiláttal kezelünk, majd egy alkalmas oldószerben, előnyösen metanolban egy megfelelő (Vili) általános képletű karbonsav-hidrazid ekvimoláris mennyiségével reagáltatunk visszafolyató hütő alkalmazásával közel 20 órán át végzett forralás útján. Szükséges esetben — így a 3-hidroximetil-származékok esetében — a forralás során a reakcióelegy pH-értékét 9 és 10 között tartjuk egy bázis, így egy alkálifém-hidroxíd, előnyösen nátrium-hidroxid híg 2 oldatának adagolása útján. Szakember számára érthető, hogy a képződő (IV) általános képletű köztitermékben a 3-helyzetű jellegét a konkrét esetben használt (Vili) általános képletű karbonsav-hidrazid milyensége fogja megszabni. így például 3-metil-5-(2-halogén4-piridil)1,2,4-triazolok előállítása céljából ecetsav-hidrazidot, 3(2-halogén4-piridil)-l,2,4-triazolok előállítása céljából 1 angyasav-hidrazidot, 3-etil-5-(2-halogén4-piridil)-l ,2,4triazolok előállítása céljából propionsav-hidrazidot és 3(hidroxi-metil)-5-(2-halogén4-piridil)-l ,2,4-triazolok előállítása céljából glikolsav-hidrazidot használunk.
Az így kapott (IV) általános képletű vegyületeket azután egy megfelelő (I) általános képletű végtermékké alakítjuk egy megfelelő alkil-amin vizes oldatával közel 160-180 °C-on közel 20 órán át végzett hevítés útján. Így például az R helyen etilcsoportot tartalmazó előnyös (1) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (IV) általános képletű köztitermékekből és vizes etil-amin-oldatból közel 160—l80°C-on 16—18 órán át végzett hevítéssel.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a gyomorsavkiválasztást gátolják és a H2 hisztamin-receptor antagonistaként hatnak, így felhasználhatók gasztrikus hiperaciditás és peptikus fekélyek kezelésére. A továbbiakban a gasztrikus hiperaciditás kezelése alatt értjük a peptikus fekélyek és bármely egyéb olyan tünet kezelését, amelyet a gyomorsav kiválasztása okoz vagy súlyosbít. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények a legkülönbözőbb ismert módon, beleértve az orális, intravénás és parenterális beadást, adhatók be a szervezetbe. Általában az orális beadást alkalmazzuk, napi egyszeri vagy' többszöri beadással testsúlykilogrammonként mintegy 2—20 mg nagyságú dózist alkalmazva, és összesen naponta előnyösen legfeljebb 500-2000 mg-ot adagolunk. Parenterális vagy intravénás beadás esetén ugyanez a dózis naponta mintegy 1-20 mg/testsúlykilogramm. Ettől a dózistartománytól azonban az orvos eltérhet a kezelt személy állapotától, illetve a konkrét esetben alkalmazott hatóanyag jellegétől függően.
Bár önmagukban is beadhatók, a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat rendszerint olyan gyógyászati készítmények formájában hasznosíthatjuk, amelyek egyszeri vagy többszöri dózismennyiséget tartalmaznak, illetve szokásos gyógyszergyártási hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal lettek előállítva. Az e célra alkalmazható hordozóanyagok közé tartoznak a közömbös hígító- vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. Az ilyen gyógyászati készítményeket elkészíthetjük például tabletták, porok, kapszulák, gyógycukorkák vagy szirupok formájában. Kívánt esetben ezek a gyógyászati készítmények olyan egyéb komponenseket tartalmazhatnak, mint az ízesítőszerek, kötőanyagok vagy egyéb speciális gyógyszer-kötőanyagok. így például orális beadásra különböző speciális gyógyszer-kötőanyagot, például nátrium-citrátot, továbbá szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, alginsavat vagy különböző komplex szilikátokat és kötőanyagot, például poli-(vmil-pirrolidon)-t, szacharózt, zselatint vagy gumiarábikumot tartalmazó tabletták hasznosíthatók. Tablettázási célokra a felsorolt anyagokon túlmenően hasznosíthatunk még csúsztatókat, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot is. Hasonló típusú szilárd készítmények hasz-21
188 328 nosíthatók lágy és kemény zselatinkapszulákba töltetként. Az e célra előnyös segédanyagok közé tartozik a laktóz vagy a tejcukor és a nagy molekulasúlyú poli(etilén-glikol). Ha orális beadás céljából vizes szuszpenziókat vagy elixíreket kívánunk előállítani, a lényegi 5 hatóanyagot különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színező anyagokkal vagy színezékekkel és kívánt esetben emulgeál ószerekkel vagy szuszpendálószerekkel kombinálhatjuk olyan hígítóanyagokkal együtt, mint a víz, etanol, propilén-glikol, glicerin, vagy ezek kombinációi,
Előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket egységdózisok formájában adagoljuk, azaz olyan egyetlen, fizikailag jól elkülöníthető dózisegység formájában, amely a hatóanyagból alkalmas mennyiséget tartalmaz gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal ^5 kombinációban. Az ilyen egységdózisokra például a mintegy 100-500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat említhetjük, amelyekben a dózisegység összsúlyának mintegy 50—90 %-át teszi ki az (I) általános képletű hatóanyag. 20
Parenterális beadás céljára az (I) általános képletű vegyületek oldatait, mégpedig steril vizes oldatait, például vizes propilén-glikol-oldattal, nátrium-klorid-oldattal, dextróz-oldattal vagy nátrium-hidrogén-karbonátoldattal képzett oldatait hasznosíthatjuk. Az ilyen olda- 25 tokát szükséges esetben pufferoljuk, továbbá a folyékony hígítóanyagot izotóniássá tesszük elegendő menynyiségű nátrium-kloriddal vagy glükózzal. Egy ilyen közeg elkészítése szakember számára nem jelent nehézséget. 30
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomorsavkiválasztást gátló és H2 hisztamin-receptorokra antagonista szerként kifejtett hatását szokásos farmakológiai kísérletekben vizsgálhatjuk, éspedig például (1) mérhetjük an tagonizáló képességüket olyan 35 hísztamin hatásának vonatkozásában, amely nincs blokkolva egy antihisztaminnal, például mepyrarnine-nal; és (2) mérhetjük a gyomorsavkiválasztást gátló hatásukat Heidenhain-tasakkai ellátott kutyákon, amelyeket előzetesen pentagasztrinnal kezeltünk a gyomorsavkiválasz- 40 tás serkentése céljából.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
3-Metil-5-(2-klór-4-piridil)-1,2,4-triazol
Ebben a példában egy (IV) általános képletű köztitermék előállítását mutatjuk be.
120,2 mg fémnátriumból 100 ml metanollal előállított nátrium-metiláttal (5,2 millimól) 6,9 g (49,8 millimól) 2-klór-izonikotinonitrilt keverünk 25 C-on 1 órán át, majd a keverékhez 3,7 g (49,9 millimól) ecetsavhidrazidot adunk. Néhány perc elteltével tiszta oldatot kapunk. Ezt azután visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ekkor csapadék kezd kiválni. A forralást további 120 órán át folytatjuk. Ezen időszak elteltével a már egyszer kivált csapadék újra oldatba megy. Az így kapott oldatot végül lehűtjük, majd a kezdetben kivált csapadékot szűrés útján eltávolítjuk. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, amikor újból csapadék válik ki. Ezt azután kiszűrjük, majd szárítjuk, 1,8 g (19 %) menynyiségben a 215—218 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények a C8H7C1N4 képlet alapján:
számított: C% = 49,37, H%-3,63, N%= 28,79,
Cl% = 18,22;
talált: C% = 49,22, H% = 3,84, N% = 28,35,
Cl%= 17,74.
2. példa
3-Metil-5-[2-(metil-amino)-4-piridíl]-l,2,4-triazol
150 ml-es rozsdamentes acélból készült reakcióedénybe bemérünk az 1. példa szerinti vegyületből 5,3 g-ot (27,23 millimól) és 50 ml 40 %-os vizes metil-amin-oldatot, majd az így kapott keveréket 170°C-on hevítjük 21 órán át. Jeges fürdőben történő lehűtését követően a reakcióedény tartalmát vákuumban bepároljuk, narancsszínű olajat kapva, amelyből szilárd anyag kezd kikristályosodni. A nyers olajos csapadékot etil-acetát és metanol elegyében szuszpendáljuk, majd a kiváló szürkésfehér csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 2,1 g nyers terméket kapunk. Ezt azután etil-acetát és metanol elegyéből újból átkristályosítjuk. A koncentrálást és hűtést követően 211 mg mennyiségben 294— 295 C olvadáspontú anyag különíthető el. Az anyalúgból állás során 395 mg (7 %) mennyiségben a 208— 210 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület válik ki.
NMR-spektrum (Me2S0, delta): 7,98 (d, IH), 7,05 (m, 3H), 2,86 (széles s, 3H) és 2,42 (s, 3H).
3. példa
3-Metil-5-[2-(etil-amino)-4-piridil]-l ,2,4-triazol
150 ml-es, rozsdamentes acélból készült reakcióedénybe bemérünk az 1. példa szerinti vegyületből
1,6 g-ot (8222 millimól) és 50 ml 70 %-os vizes etil-aminoldatot, majd az így kapott elegyet 170°C-on 16,5 órán át hevítjük. Ezt követően egy másik reakcióedényben ugyanilyen módon az 1. példa szerinti vegyületből
4,4 g-ot (22,61 millimól) 50 ml 70%-os vizes etil-aminoldattal reagáltatunk. Lehűtésük után a reakcióedények tartalmát elegyítjük, majd vákuumban bepároljuk, barna színű anyagot kapva nyers termékként. Ebből a nyers termékből a víz nyomokat úgy távolítjuk el, hogy metanolt adunk hozzá, majd vákuumban ismételt bepárlást végzünk. A kapott barna színű anyagot ezt követően acetonitril és etanol elegyéből átkristályosítjuk, 1,636 g (26 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva szűrkésfehér, 226—228 °C olvadáspontú csapadék formájában.
NMR-spektrum (Me2SO, delta): 8,03 (IH, d), 7,03 (2H,
m), 6,57 (IH, t), 333 (2H, m), 2,43 (3H, s)és
1,17 (3H,t).
Elemzési eredmények a C,0Hi3Ns képlet alapján:
188 328 számított: C%= 59,09, H% = 6,45, N%= 34,46; talált: C% = 58,76, H% = 6,42, N% = 34,48.
4. példa
3-(2-Klór-4-piridil)-l ,2,4-triazol-hidrát
Ebben a példában is egy (IV) általános képletű köztitermék előállítását mutatjuk be.
6,9 g (49,8 millimól) 2-klór-izonikotinonitrilt katalitikus mennyiségű, 100 ml metanolból és 86,4 mg fémnátriumból előállított nátrium-metiláttal (3,8 millimól) keverünk. 5 perc elteltével a 2-klór-izonikotinonitril teljes mennyisége oldatba megy. Az így kapott oldatot 25 °C-on tartjuk 1 órán át, majd hozzáadunk 3,0 g (49,9 millimól) hangyasav-hidrazidot, amikor tiszta oldatot kapunk. Ezt azután visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, amikor csapadék kezd kiválni. A forralást összesen 24 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és az először kiváló sárga csapadékot szűréssel eltávolítjuk Az anyalúgot bepároljuk, majd a másodszor kiváló csapadékot elkülönítjük, 4,9 g (50%) mennyiségben a 184-186 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények a C7H5CIN4 · H20 képlet alapján:
számított: C% = 4233, H% = 3,55, N% = 28,21; talált: C% = 42,53, H% = 3,74, N% = 28,37.
5. példa
3-[2-(Etil-amino)-4-piridil]-l ,2,4-triazol
150 ml térfogatú, rozsdamentes acélból készült reakcióedénybe bemérünk a 4. példa szerinti vegyületből
4,3 g-ot (26,58 millimól) és 70 ml 70%-os vizes etil-aminoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 170°C-on 18 órán át hevítjük Leli ütése után a rcakcióedény tartalmát szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk Az ekkor kapott narancsszínű olajat 400 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva, így 2,158 g (43 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű, 153-155 °C olvadáspontú csapadék formájában.
NMR-spektruin (Me2S0, delta): 8,38 (s, IH), 7,93 (d, IH), 6,95 (m,2H), 6,53 (t, IH), 3,25 (m,2H)és 1,13 (t,3H).
Elemzési eredmények a C9H11N5 képlet alapján:
számított: C%=57,12, H% = 5,86, N% = 37,02; talált: C%= 56,56, H% = 5,84, N% = 36,58.
6. példa
Etil-5 [2-(etil-amino)-4-piridil ]1,2,4-triazol-hemihidrát
5,0 g (36,08 millimól) 2-klór-izonikotinonitrilt katalitikus mennyiségű, 100 ml metanolban 124 mg fémnát4 riumból előállított nátrium-metiláttal (5,39 millimól) keverünk 25 °C-on 1 órán át, majd a reakcióelegyhez 6,0 g (31,9 millimól) propionsav-hidrazidot adunk és az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán át forraljuk. Ekkor további 3,3 g (17,5 millimól) propionsav-hidrazidot adagolunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 120 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk, narancsszínű olajat kapva, amelyet azután etil-acetát, dietil-éter és metanol elegyével eldörzsöljük. Ekkor kis mennyiségű sárga csapadék (amely ibolyántúli fényben nem színeződik el) különíthető el. Az anyalúgot vákuumban újból betöményítjük, majd az ekkor kapott narancsszínű olajhoz 75 milliliter 70 %-os vizes etil-amin-oldatot adunk és az igy kapott elegyet 150 ml térfogatú, rozsdamentes acélból készült reakcióedénybe töltjük. Ezt követően az elegyet 160 °Con 17 órán át hevítjük, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott zöld színű olajat etil-acetát és metanol elegyében eldörzsöljük, amikor olyan csapadék távolítható el, amely ibolyántúli fényt nem abszorbeál. Az anyalúgot újból bepárolva olajat kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95: 5 térfogatarányú elegyét használva. Így 214,1 mg (2,6 %) mennyiségben a 142— 144 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, delta): 93 (széles s, IH), 7,8 (d, IH), 7,53-7,2 (m, 3H), 3,53 (s, IH, 1/2 H2O), 3,41 (m, 2H), 2,91 (q, 2H), 1,40 (t, 3H) és 1,13 (t, 3H).
Elemzési eredmények a CnH15N5*l/2 H2O képlet alapján:
számított: C%= 58,38, H%=7,13, N%= 30,95; talált: C%> = 58,07, H% = 6,89, N% = 30,62.
7. példa (Hidroxi-metil)-S -(2-klór-4-piridil)-1,2,4-triazol
Ebben a példában egy (IV) általános képletű köztitermék előállítását mutatjuk be.
23,5 g (169,6 millimól) 2-klór-izonikotinonitrilt feloldunk 300 ml metanolban, amely 500 mg fémnátriumból előállított 21,7 millimól nátrium-metilátot tartalmaz. Az így kapott oldatot 25 °C-on egy órán át keverjük, majd hozzáadunk 153 g (169,6 millimól) glikolsavhidrazidot és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk és a metanol oldószert dioxán és víz 1:1 térfogatarányű elegyével helyettesítjük. Az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és 6 órán át tartó időszakban szakaszosan híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá a pH-értékének 9—10-en tartása céljából. A reakcióelegyet még forrón szűrjük, majd a szűrletet 25 °C-on 60 órán át állni hagyjuk. Az ezalatt az idő alatt képződött csapadékot elkülönítjük, 17,6 g (49 %) menynyiségben a 166—168 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
188 328
Nagy feloldóképességű tömegspektrum a C8H7N4OC1 képletre:
Cl3 7-izotóppal:
számított M/E érték: 212,0278 talált M/E érték: 212,0274
Cl35-izotóppal:
számított M/E érték: 210,0308 talált M/E érték: 210,0311
NMR-spektrum (Me2SO, delta): 8.43 (d, 1H), 7,87 (m, 2H) és 4,67 (s, 2H).
Elemzési eredmények a C8H7CIN40 képlet alapján:
számított: C% = 45,62, H% = 3,35, N% = 26,60; talált: C% = 45,70, H% = 3,67, N% = 26,55.
8. példa
3-(Hidroxi-metil)-5-(2-(etil-amino)-4-píridil]1,2,4-triazol
A 7. példa szerinti vegyületből 5,0 g-hoz (23,74 millimól) hozzáadunk 100 ml 50 %-os vizes etil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet rozsdamentes acélból készült reakcióedényben 180öC-on 18 órán át hevítjük. Lehűtése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot metanol és etil acetát elegyében eldörzsöljük, 3,6 g mennyiségben bézs színű csapadékot kapva. Ezt azután metanol és etil-acetát elegyéböl átkristályosítjuk, 1,9 g (36%) mennyiségben a 226—228 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
NMR-spektrum (Me2 SO, delta): 7,93 (d, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,47 (t, 1H), 4,6 (s, 2H),3,27 (m,2H) és 2,83 (t, 3H).
Elemzési eredmények a CloH]3NsO képlet alapján:
számított: C%= 54,78, H%=5,98, N% = 31,95; talált: C% = 54,58, H% = 6,15, N% = 31,49.
9. példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a gyomorsav kiválasztására kifejtett gátló hatását egy éjszakán át éheztetett, de eszméletüknél lévő, Heidenhajn-tasakkal ellátott kutyákon vizsgáljuk· A gyomorsav kiválasztásának fokozására a Peptavlon-Ayerst cég által szállított pentagasztrint adagoljuk folyamatos infúzió formájában a láb egyik Felületi vénájába olyan dózisban, amelyet korábban határoztunk meg, figyelembe véve azt a szempontot, hogy a dózissal maximális mértékű kiválasztás legyen biztosítható. A gyomornedvet a pentagasztrin-infúzió beadagolásának megkezdését követően 30 perces időközökben gyűjtjük. A kísérletek során mindegyik kutyától 10 mintát veszünk. A savkoncentrációt úgy határozzuk meg, hogy 1,0 ml gyomornedvet
7,4-es pH-ig titrálunk 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal automatikus bürettát és a Radiometer dán cég által szállított, üvegelektródos pH-métert használva.
A pentagasztrin-infúzió beadásától számítva 90 perc elteltével adjuk be a kísérleti vegyületet 1 mg/kg dózisban vagy kontrollként csak magát a hordozóanyagot. A gyomorsav kiválasztására kifejtett gátló hatást úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk a hatóanyag beadása után mért legalacsonyabb kiválasztott savmennyiséget a közvetlenül a hatóanyag beadása előtt átlagosan kiválasztott savmennyiséggel.
A kapott eredmények a következők:
\ 2., 3. és 8. példa szerinti vegyületek kutyáknál 1 mg/kg dózisban a savkiválasztást több mint 50 %-kal csökkentik.
10. példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a H2 hisztamin-receptorokra kifejtett antagonista hatását a következőképpen vizsgáljuk.
A fejükre mért csapással tengeri malacokat hirtelen elpusztítunk, majd a szívüket eltávolítjuk és a jobb oldali szívpitvart kivágjuk. A szívpitvart ezután szövetfürdőben izometrikusan szuszpendáljuk 10 ml Krebs-Henseleit pufferben, amelynek pH-ja 7,4, hőmérséklete 32 ± 2 °C, továbbá 95 térfogati oxigéngáz és 5 térfogat% széndioxidgáz elegyével folyamatosan kezelve van. A rendszert közel 1 órán át állni hagyva stabilizálódni hagyjuk, ezalatt az idő alatt a szövetfürdőt azonban többször átöblítjük. A szívpitvar egyes összehúzódásait erőátviteli rögxítőszerkezettel követjük, amelyet kardiotachometerhez és Grass-féle poligráf rögzítőhöz kapcsoljuk. Miután a hisztaminra a dózisválaszgörbét felvettük, minden egyes pitvar esetében a fürdőt friss pufferrel többször átöblítjük, majd a pitvart az alapértékek eléréséig újból stabilizálódni hagyjuk. Az alapértékekre való visszatérést követően a kísérleti vegyületeket előre meghatározott végkoncentrációkban adagoljuk, majd az így adagolt antagonista jelenlétében a hisztaminra vonatkozó dózisválaszgörbét ismételten megállapítjuk. A dózisválaszgörbéből meghatározzuk a H2 hisztamin-receptor antagonista tényleges disszociációs konstansát, amelyet pA2 rövidítéssel jelölünk.
A kapott eredmények a következők:
1) A 2., 3. és 6. példa szerinti vegyületek esetében a pA2 értéke 6,0 vagy enné! nagyobb.
2) Az 5. és 8. példa szerinti vegyületek esetében a pA2 értéke 5,0 és 6,0 közötti.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése halogénatom, míg Y jelentése a tárgyi körben megadott — valamely HNRH általános képletű amin - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — vizes oldatával reagáltatunk.
    188 323
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben
    R 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, 5 és
    Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU822780A 1981-08-31 1982-08-30 Process for preparing 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazole derivatives HU188328B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29822481A 1981-08-31 1981-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188328B true HU188328B (en) 1986-04-28

Family

ID=23149579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822780A HU188328B (en) 1981-08-31 1982-08-30 Process for preparing 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazole derivatives

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0074229B1 (hu)
JP (1) JPS5846083A (hu)
KR (1) KR860000103B1 (hu)
AR (1) AR230994A1 (hu)
AT (1) ATE19078T1 (hu)
AU (1) AU534063B2 (hu)
CA (1) CA1177485A (hu)
DE (1) DE3270423D1 (hu)
DK (1) DK160303C (hu)
ES (1) ES8308324A1 (hu)
FI (1) FI78085C (hu)
GR (1) GR77241B (hu)
HU (1) HU188328B (hu)
IE (1) IE53586B1 (hu)
IL (1) IL66673A (hu)
PH (1) PH17423A (hu)
PL (1) PL134315B1 (hu)
PT (1) PT75481A (hu)
YU (1) YU42795B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8178570B2 (en) 2003-04-09 2012-05-15 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
AR076753A1 (es) * 2009-05-07 2011-07-06 Gruenenthal Chemie Derivados de carboxamida y urea aromaticas sustituidas como ligandos del receptor de vanilloides.
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
EP4085056A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Berg LLC Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276297A (en) * 1979-06-18 1981-06-30 Pfizer Inc. Pyridylaminotriazole therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL66673A0 (en) 1982-12-31
PL238095A1 (en) 1984-03-26
AU534063B2 (en) 1984-01-05
DK160303C (da) 1991-08-05
PH17423A (en) 1984-08-08
KR860000103B1 (ko) 1986-02-19
JPS5846083A (ja) 1983-03-17
IE53586B1 (en) 1988-12-21
DK386882A (da) 1983-04-07
PL134315B1 (en) 1985-08-31
FI78085B (fi) 1989-02-28
ES515366A0 (es) 1983-08-16
FI78085C (fi) 1989-06-12
FI822999L (fi) 1983-03-01
ATE19078T1 (de) 1986-04-15
EP0074229A1 (en) 1983-03-16
EP0074229B1 (en) 1986-04-09
AU8784182A (en) 1983-03-31
ES8308324A1 (es) 1983-08-16
IL66673A (en) 1986-04-29
YU196382A (en) 1985-03-20
GR77241B (hu) 1984-09-11
IE822087L (en) 1983-02-28
FI822999A0 (fi) 1982-08-30
PT75481A (en) 1982-09-01
DK160303B (da) 1991-02-25
CA1177485A (en) 1984-11-06
AR230994A1 (es) 1984-08-31
YU42795B (en) 1988-12-31
DE3270423D1 (en) 1986-05-15
KR840001155A (ko) 1984-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02288868A (ja) 複素環式化合物およびその製造法
EP3271360B1 (en) Substituted tricyclic heterocyclic compounds
NO136793B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazolderivater.
US4670449A (en) Dihydropyridines
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
US6737424B2 (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
EP0050458B1 (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them
JPH0233031B2 (hu)
US4780466A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
IE58443B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
US4921856A (en) Dihydropyridazinone derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
FI72974C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner.
HU188328B (en) Process for preparing 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazole derivatives
JPH0653748B2 (ja) １Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物
CA2088220A1 (en) Heterocyclic derivatives
EP0397364B1 (en) Heterocyclic guanidines as 5ht 3 antagonists
US4021554A (en) 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives
FI69842B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter daerav
US4562256A (en) 1,6-Dialkyl-3-substituted-4-nitrophenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters
US4985427A (en) Triazine derivatives
JP2006516144A (ja) インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのチアゾール化合物
EP0425282A2 (en) Triazolo derivatives and process for their preparation
US4657915A (en) 1,6-naphthyridine-2(1H)-ones and their use as cardiotonic agents