FI69842B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter daerav - Google Patents

Description

ra m/UULUTUSjULKAISU AQft/10 B 11 UTLÄGG Nl N GSSKRIFT Ό y Ö 4 2.

C ^ Patentti t;:yÖ me tty

C 07 D 401 /0A

(51) Kv.lk.*/lnt.ci.4 n (c 07 D ί*01/01ί> 213:72, 249:08) (21) Patenttihakemus -- Patentansökning 801929 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 6.06 .8 0 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 6.06.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 19.12.80

Patentti- Ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- 31.12.85

Patent- och registerstyrelscn Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 1 8.06.79 USA(US) 049737 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York 10017, USA(US) (72) Christopher Andrew Lipinski, Waterford, Connecticut, USA(US) (71*) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien 3-amino-5-(4-pyridyyli)--1,2,4-triatsoliemästen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt användbara 3-amino-5~(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-baser och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien 3-amino-5-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoliemästen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava: R3 Γ~ζ n.....y-----------·. n κΓ il 1 1 XN \ H R2 2 69842 jossa kaavassa on amino, alempi-N-monoalkyyliamino tai alempi-Ν,Ν-dialkyyliamino; on amino, korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä N-monoalkyyliamino, N,N-dialkyyliamino, jossa ainakin toinen alkyyliosista on metyyli- tai etyyliryhmä ja toinen voi olla muu korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, N-monoallyyli-amino, N-monometallyyliamino, N-metyyli-N-allyyliamino, N-etyyli-N-allyyliamino, N-mono (p-hydroksietyyli) amino, N-mono (y'-hydroksi-propyyli) amino, N-mono (f1 - (alempi alkoksi) etyyli) amino, N-mono-O/'-alempi alkoksi) propyy 1 i) amino, N-mono (2,2,2-trif luor ietyyli) -amino, N-monobentsyyliamino, N-metyyli-N-bentsyyliamino, N-etyyli-N-bentsyyliamino, N-mono (f^-fenyylietyyli) amino , N-mono (f'-f enyy li-(;-hydroksietyyli) amino, tai rengassubstituoitu N-monobentsyyli-amino, N-metyyli-N-bentsyyliamino, N-etyyli-N-bentsyyliamino tai N-mono-(^-fenyylietyyli)aminoryhmä, jolloin kussakin renkaassa on korkeintaan kaksi identtistä substituenttia, jotka ovat fluori-, kloori-, bromi-, trifluorimetyyli-, alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, hydroksi-, karbamoyyli-, sulfamoyyli-, alempi alkyyli-sulfon-yyli- tai metaanisulfonamidoryhmiä, tai kaksi substituenttia, jotka ovat toisistaan riippumatta kloori-, metyyli-, metoksi-, hydroksi- tai trifluorimetyyliryhmiä; ja on vety, alempi alkyyli, amino tai alempi-N-monoalkyyliamino.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erityisesti arvoa niiden ainutlaatuisten haavautumia vastustavien ominaisuuksien ansiosta .

Aikaisemmin lukuisat tutkijat ovat tehneet erilaisia yrityksiä orgaanisen lääkekemian alalla uuisen ja parempien haavautumia estäiven aineiden saamiseksi. Suurimmalta osalta nämä yritykset ovat liittyneet erilaisten tähän saakka uusien ja saatavissa olemattomien orgaanisten yhdisteiden synteesiin ja testaukseen, erityisesti orgaanisten heterosyklisten emästen alueeseen pyrkimyksenä määrittää niiden kyky estää vatsahapon erittymistä mahalaukussa aiheuttamatta mitään oleellista sympaat-tikusta kiihdyttäviä sivuvaikutuksia, joita voitaisiin pitää epämieluisina farmakologiselta kannalta katsoen. Kuitenkin uudempien ja yhä parempien tai parannettujen haavautumia estävien aineiden 69842 etsinnässä hyvin vähän tiedetään muiden tämän alan orgaanisten yhdisteiden vaikutuksesta (erityisesti sulatushaavaumaan), joka saattaisi tapahtua kehossa sympaattikusta kiihdyttämättömän mekanismin kautta ja jolla silti olisi yhä vatsahapon eritystä estäviä ominaisuuksia. Joka tapauksessa US-patenttijulkaisuissa 4022797, 4024271 ja 4027026 on kuvattu, että tietyt histamiini-I^-reseptori-inhibiittorit tioalkyyli-, aminoalkyyli- ja oksi-alkyyliguanidiinisarjassa ja pyridyylisubstituoidussa tioalkyyli-ja oksialkyylitioureasarjassa ovat hyödyllisiä näihin tarkoituksiin, vaikkakaan mainittujen yhdisteiden ei tiedetä olevan sympaattikusta kiihdyttäviä sellaisenaan. Mainitut histamiini-^-reseptori-inhibiittorit toimivat kaikki vastustaen niitä reaktioita histamiinille, kuten vatsahapon erityksen kiihottamista mahalaukussa, joita ei voida estää histamiini-H^-reseptori-anta-gonistin, kuten esim. mepyramiinin vaikutuksesta. Tämän tuloksena näillä yhdisteillä on ehdottomasti arvoa histamiini-t^-reseptori-inhibiittoreina vatsahappoisuuden vähentämisessä ja ne ovat tämän vuoksi hyödyllisiä sulatushaavautumien ja muiden sentapaisten kehon tilojen hoidossa jne.

Erityistä mielenkiintoa tässä yhteydessä on sellaisilla tyypillisillä ja edullisilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä kuten 3-amino-5-(2-(N-monometyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-tri-atsolilla, 3-amino-5-(2-(N-monoetyyliamino)— 4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolilla, 3-amino-5-(2-(N-dimetyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolilla, 3-amino-5-(2-(N-etyyli-N-metyyliamino)-4-pyridyy-li)-1,2,4-triatsolilla ja 3-amino-5-(2-(N,N-dietyyliamino)-4-pyridyyli)-l,2,4-triatsolilla. Nämä yhdisteet ovat kaikki erittäin voimakkaita, mitä tulee niiden haavautumia vastustavaan aktiivisuuteen, erityisesti ottaen huomioon niiden kyvyn vähentää vatsahapon eritystä kehossa melko huomattavan suuressa määrin.

Tärkeimmässä menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sopiva substituoitu 2-halogeeni-isonikotiiniha-pon 2-amidiinohydratsidi, jolla on kaava: CONHNHC(=NH)R1 x x1 ^ tr 4 69842 jossa X on joko kloori- tai bromiatomi ja X^ on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, kloori- tai bromiatomi, kondensoidaan sopivan amiiniemäksen kanssa, jolla on vastaava kaava I^H, j°ssa on sama kuin edellä määriteltiin, halutun 3-amino-5-(4-pyridyyli)- 1,2,4-triatsolilopputuotteen saamiseksi, jolla on sama rakenne-kaava kuin edellä mainittiin. Tämä reaktio suoritetaan normaalisti käyttämällä ylimäärin orgaanista amiiniemästä verrattuna vaadittuun yksi- tai kaksimolaariseen reaktiosuhteeseen, sillä tämä pyrkii siirtämään reaktiotasapainoa yhtälön tuotepuolelle. Lisäksi ylimäärin oleva amiini voi toimia myös reaktioliuottime-na edullisen ylimäärän näihin tarkoituksiin ollessa noin 3-10 moolia amiinia yhtä moolia kohti halogeenilähtöainetta. Toisaalta reaktiolle inerttiä orgaanista liuotinta voidaan myös käyttää reaktioon, tällöin käytetään tavallisesti aromaattisia hiilivety-liuottimia, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä, tai syklistä eetteriä, kuten dioksaania ja tetrahydrofuraania tai alempaa alkanolia, kuten metanolia, etanolia tai isoamyylialkoholia jne. Lisäksi reaktio voidaan suorittaa myös vesipitoisessa liuotin-väliaineessa. Lämpötila, jossa reaktio voidaan suorittaa, vaihte-lee laajasti ja osuu tavallisesti lämpötila-alueella noin 80-250°C noin 5-120 tunnin ajaksi (ts. kunnes kaikki reaktiovesi on oleellisesti poistettu reaktioseoksesta). Suositeltava reaktioaika ja lämpötila prossille olisi noin 150-200°C suunnilleen 12-72 tunnin ajan. Tapauksessa, jossa käytetään erikoisliuotinta ja/tai amiinin kiehumispiste on halutun reaktiolämpötila-alueen alapuolella, on usein käytännössä tapana käyttää suljettua paineastiaa, jossa reaktio suoritetaan. Tämän vaiheen päätyttyä halutun tuotteen talteenotto on sitten helppo suorittaa lukuisin tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi jäähdytetty reaktioseos väke-vöidään ensin tyhjössä liuottimen poistamiseksi ja tuote eristetään senjälkeen suodattamalla tai hiertämällä toisessa orgaanisessa liuottimessa kuten etyyliasetaatissa tai etanolissa, mitä seuraa jatkopuhdistus (mikäli tarpeen) kiteyttämällä, uudelleen-kiteyttämällä ja pylväskromatografisesti jne. Tällä tavoin saadaan helposti puhtaan pyridyyliaminotriatsolilopputuotteen suuria saantoja. Tässä yhteydessä on myös pantava merkille, että tässä reaktiossa reagenssina käytetyt 2-halogeeni- ja 2,6-di-

II

5 69842 halogeeni-isonikotiinihapon 2-amidiinohydratsidilähtöaineet ja amiinit (I^H) ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja yhdisteitä tai ovat muuten alaan perehtyneiden helposti valmistettavissa helpommin saatavista lähtöaineista käyttäen orgaanisen kemian standar-dimenettelyjä.

Vaihtoehtoinen ja yhtä helppo tie, joka johtaa tämän keksinnön uusien 3-amino-5-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoliemäsyhdis-teiden muodostukseen, käsittää vastaavan 2-aminoisonikotiinihapon 2-amidiinohydratsidin kuumentamisen, jolla on kaava: CONHNHC(=NH)R, ib R2 NT R3 jossa R2 ja ovat molemmat samoja kuin edellä määriteltiin, jolloin haluttu renkaan sulkeutumisvaihe tapahtuu helposti (sisäisen kondensaatioreaktion kautta) tuotteen yhdisteen, jolla on sama edellä mainittu rakennekaava kuin edellä määriteltiin tämän keksinnön halutuille lopputuotteille. Kyseessä oleva kon-densaatioreaktio suoritetaan normaalisti ilman liuotinta lämpötilassa, joka yleensä on välillä noin 150-300°C reaktioajan ollessa noin viidestä minuutista noin 6-8 tuntiin. Reaktio voidaan suorittaa myös suljetussa paineastiassa liuottimen, kuten aromaattisen hiilivetyliuottimen, kuten bentseenin, ksyleenin jne. tai jonkin muun reaktiolle inertin orgaanisen liuottimen, kuten syklisen eetterin, kuten tetrahydrofuraanin tai dioksaanin läsnäollessa. Reaktion päätyttyä haluttu pyridyyliaminotriatsoliloppu-tuote on helppo eristää reaktioseoksesta tavanomaiseen tapaan, esim. jäähdyttämällä tämä huoneenlämpötilaan ja kiteyttämällä sitten uudelleen sopivasta liuotinsysteemistä, kuten etyyliase-taatti/metanolista tai jopa pelkästä puhtaasta vedestä. Mitä tulee yllä mainitussa reaktiossa lähtöaineina käytettyihin 2-aminoisonikotiinihapon 2-amidiinohydratsideihin, nämä ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai muutoin alaan perehtyneet voivat helposti valmistaa ne lähtien vastaavista 2-aminoisonikotiinihappohydrat-sideista antamalla jälkimmäisen tyyppisten yhdisteiden reagoida 6 69842 valinnan mukaan sopivan 2-substituoidun 2-tiopseudouren kanssa.

Muissa menetelmissä, joita myös voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten uusien 3-amino-5-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli-yhdisteiden valmistukseen, ei käytetä lähtöaineena vastaavia edellä mainittuja 2-halo- tai 2-aminoisonikotiinihapon 2-amidiino-hydratsideja ; ja näitä menetelmiä ovat seuraavat: 1) sopivasti substituoidun 2-aminoisonikotiinihapon liit-tymisreaktio sopivan aminoguanidiinisuolan, kuten sulfaatin kanssa korotetuissa lämpötiloissa (esim. 200-220°C); 2) sopivan 2-aminoisonikotiinihapon hydratsidin reaktio sopivan 2-substituoidun 2-tiopseudoureasuolan (esim. halogeeni-vetysuolan) kanssa vesipitoisen emäksen läsnäollessa; ja 3) sopivasti substituoidun 3-amino-5-(2-halo- tai 2,6-di-halo-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolin muuttaminen vastaavaksi 3-ami-no-5-(2-amino- tai 2,6-diamino-4-pyridyyli)-1,2, 4-triatsoliloppu-tuotteeksi käsittelemällä sopivalla amiinilla korotetuissa lämpötiloissa (esim. 150-250°C).

Näistä kolmesta yllä lyhyesti selostetusta jäljelle jäävästä vaihtoehtoisesta tiestä suositeltavin on toinen menetelmä, jossa annetaan sopivasti substituoidun 2-aminoisonikotiinihapon hydratsidin reagoida sopivan 2-substituoidun 2-tiopseudoureasuolan kanssa vesipitoisen emäksen läsnäollessa. Kyseessä oleva reaktio suoritetaan normaalisti sopivassa vesipitoisessa liuotin-väliaineessa lämpötilassa, joka vaihtelee välillä noin 20-100°C kestoajan ollessa noin 2-100 tuntia. Sopivia vesipitoisia liuottimia näihin tarkoituksiin ovat yleensä reaktiolle inertit polaariset liuottimet, kuten vesi samoin kun sen erilaiset seokset syklisten eetterien, kuten dioksaanin ja tetrahydrofuraanin kanssa jne. Käytetty emäs voi olla mikä tahansa epäorgaaninen tai orgaaninen emäs, joka on liukoinen systeemiin ja se on mieluummin alkalimetallihydroksidi, kuten litium-, natrium- tai kaliumhydrok-sidi. Sitä on oltava läsnä riittävä määrä 2-substituoidun 2-tio-pseudourean vapauttamiseksi suolastaan ja sitä on mieluummin läsnä riittävä määrä pitämään saadun vesipitoisen seoksen pH alueella, joka on vähintään yli pH-arvon noin 8,0. Reaktion päätyttyä haluttu tuote on helppo ottaa talteen lukuisilla tavanomaisilla keinoilla, kuten suodattamalla reaktioseos tai pylväs-kromatografoimalla se, mikäli se on ehdottomasti tarpeen.

Il 69842

Mitä tulee vaihtoehtoiseen tiehen, johon liittyy sopivasti substituoidun 2-aminoisonikotiinihapon kondensaatioreaktio sopivan aminoguanidiinisuolan kanssa, tämä vaihe voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin edellä kuvattiin vastaavan 2-aminoisonikotiinihapon 2-amidinohydratsidin liittymisreaktiolle (joka senjälkeen johti haluttuun lopputuotteeseen sisäisen konden-saation kautta). Kyseessä olevassa tapauksessa kondensaatio ja renkaan sulkeutumisvaihe suoritetaan lämpötilassa, joka on yleensä välillä noin 150-250°C kestoajan ollessa noin 1-20 tuntia. Halutun pyridyyliaminotriatsolilopputuotteen eristäminen käytetystä reaktioseoksesta suoritetaan sitten helposti käyttämällä 2-aminoisonikotiinihappolähtöaineen hapanta luonnetta, kuten kuvataan tarkemmin tämän patenttijulkaisun kokeellisissa osissa (kts. esimerkit XXII-XXIV ja XXX).

Mitä tulee vaihtoehtoiseen tiehen, joka liittyy sopivasti substituoidun 3-amino-5-(2-halo- tai 2,6-dihalo-4-pyridyyli)- 1,2,4-triatsoliyhdisteen muuttamista vastaavaksi 3-amino-5-(2-amino- tai 2,6-diamino-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoliksi metateet-tisen reaktion kautta sopivan amiiniemäksen kanssa, tämä vaihe voidaan toteuttaa oleellisesti samalla tavoin kuin aikaisemmin kuvattiin tämän keksinnön pääprosessi-menetelmälle, johon liittyi reaktio sopivasti substituoidun 2-haloisonikotiinihapon 2-amidinohydratsidin ja saman vastaavan amiinin (I^H) välillä. Kyseessä olevassa tapauksessa lähtöhalogeeniyhdiste on joko mono-tai dikloori- tai bromijohdannainen ja lopputuote eristetään aivan tavanomaiseen tapaan (esim. jakamalla reaktiojäännös kahden toisiinsa sekoittumattoman liuottimen kesken tai käyttäen ohut-levykromatografiaa jne.).

Tämän keksinnön 3-amino-5-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli-emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan valmistaa yksinkertaisesti käsittelemällä edellä mainittuja orgaanisia emäksiä erilaisilla mineraali- ja orgaanisilla hapoilla, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, joilla on farmakologisesti hyväksyttävät anionit, kuten hydro-kloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti-tai happamia fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai happamia sitraatti-, tartraatti- tai 8 69842 bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, metaani-sulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, benseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuoloja. Suolanmuodostusvaihe voidaan suorittaa esimerkiksi yksinkertaisesti käyttäen sopivaa moolimäärää asianmukaista happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Haihdutettaessa liuotin varovaisesti pois saadaan helposti kiinteä aine.

Kuten edellä mainittiin, tämän keksinnön 3-amino-5-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoliyhdisteet soveltuvat kaikki helposti terapeuttiseen käyttöön histamiini-l^-reseptori-inhibiittoreina sulatushaavautumien hoitoon, erityisesti ottaen huomioon niiden kyky vähentää vatsahapon erittymistä kehossa tilastollisesti merkittävässä määrin. Esimerkiksi 3-amino-(5-(2-(N-monoetyyliamino)- 4- pyridyyli)-1,2,4-triatsolin , tämän keksinnön tyypillisen ja suositeltavan aineen on havaittu yhdenmukaisesti hillitsevän vatsahapon pentagastriinilla aiheutettua erittymistä Heidenhain-pussikoirien mahalaukuista merkittävän suuressa määrin, kun niille annetaan sitä laskimonsisäistä tietä annosmäärät, jotka vaih-televat välillä 1,0 mg/kg - 10 mg/kg ilman, että ne osoittavat oleellisia myrkyllisten sivuvaikutusten merkkejä. Tämän keksinnön muut yhdisteet saavat myös aikaan samanlaisia tuloksia. Lisäksi kaikkia tässä kuvattuja tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti tällä hetkellä käsillä oleviin tarkoituksiin aiheuttamatta mitään merkittäviä ikäviä farmakologisia sivuvaikutuksia potilaassa, jolle niitä näin annetaan. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan tavallisesti annosmääriä, jotka vaihtelevat välillä noin 0,5-50 mg/kg ruumiinpainoa päivässä, vaikka vaihteluita välttämättä tapahtuu riippuen hoidettavan potilaan tilasta ja yksilöllisestä reaktiosta ja kulloinkin valitusta farmaseuttisen valmisteen tyypistä.

Siinä yhteydessä, kun käytetään tämän keksinnön 3-amino- 5- (4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoliyhdisteitä potilaiden hoitoon, joilla on sulatushaavautumia, on huomattava, että niitä voidaan antaa joko yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa ja tällainen antaminen voidaan suorittaa sekä yhtenä tai useana annoksena. Tarkemmin sanoen tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan antaa hyvin monina erilai-

II

69842 sinä annostusmuotoina, ts. niitä voidaan yhdistää erilaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin inertteihin kantoaineisiin, tablettien, kapseleiden, pastillien, lääkenappien, kovien karamellien, jauheiden, vesisuspensioiden, eliksiirien, siirappien yms. muotoon. Tällaisia kantoaineita ovat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset myrkyttö-mär orgaaniset liuottimet jne. Sitäpaitsi tällaiset farmaseuttiset standardivalmisteet voivat olla sopivasti makeutettuja ja/tai maustettuja erilaisilla sentyyppisillä aineilla, joita yleisesti käytetään juuri tällaiseen tarkoitukseen. Yleensä tämän keksinnön terapeuttisesti tehokkaita yhdisteitä on läsnä tällaisissa annos-tusmuodoissa väkevyystasoilla, jotka vaihtelevat välillä noin 0,5-90 paino-% koko valmisteesta, ts. määrät, jotka riittävät aikaansaamaan halutun yksikköannoksen.

Oraalista antamistarkoitusta varten voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia kantoaineita, kuten natrium-sitraattia, kaliumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten hajotusaineiden, kuten tärkkelyksen ja mieluummin peruna- ja tapiokatärkkelyksen, algiinihapon ja tiettyjen monimutkaisten silikaattien kanssa ja yhdessä sideaineiden kuten po-lovinyylipyrrolidonin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti , natriumlauryylisulfaat-ti ja talkki ovat usein erittäin hyödyllisiä tabletointitarkoi-tuksiin. Vastaavaa tyyppiä olevia kiinteitä valmisteita voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa täytetyissä gela-tiinikapseleissa; suositeltavia materiaaleja tässä yhteydessä olisivat myös laktoosi tai maitosokeri samoin kuin korkean mole-kyylipainon polyetyleeniglykolit. Kun vesisuspensioita ja/tai eliksiirejä halutaan oraaliseen käyttöön, niissä oleva oleellinen aktiivinen aineosa voidaan yhdistää erilaisiin makeutus-tai mausteaineisiin, värjäysaineisiin tai haluttaessa myös emul-gointi- ja/tai suspendointiaineisiin yhdessä sellaisten laimen-timien kuin veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyserolin ja niiden erilaisten vastaavien yhdistelmien kanssa.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus haavau-tumia estävinä aineina määrätään niiden kyvystä läpäistä ainakin toinen seuraavista kahdesta biologisesta ja/tai farmakologisesta standardikokeesta, nimittäin: 10 69842 1) mitataan niiden kyky vastustaa niitä histamiinin erityisiä vaikutuksia, joita antihistamiini, kuten mepyramiini ei estä, mikä kuvaa niiden kykyä sulkea tiettyjä histamiini-H,,-reseptorikohtia ja 2) mitataan niiden kyky hillitä vatsahapon eritystä koirien mahalaukuissa (Heidenhain-pussi-koe), joita on edeltäkäsin käsitelty pentagastriinilla mainitun hapon erittymisen kiihottamiseksi (niiden mahalaukuissa) näitä erityistarkoituksia varten.

Seuraavat esimerkkien I-V, VII-XII, XIV-XVI, XVIII-XX, XXII-XXIII, XXV-XXVI, XXVIII- ja XXXII 3-amino-5-(4-pyridyyli)- 1,2,4-triatsolilopputuotteet testattiin haavaumia vastustavan aktiivisuuden suhteen niiden kykynä hillitä vatsahapon erittymistä koiraryhmillä, jotka oli pidetty paastossa (Heidenhain-pussi-koe) . Mitään nukutusaineita ei käytetty tässä tutkimuksessa. Eläimille annettiin ensin pentagastriinia happotuotannon kiihdyttämiseksi niiden vatsalaukussa infusoimalla mainittua lääkeainetta jatkuvasti jalan pintasuoneen etukäteen määritettyinä annoksina lähes maksimihappotuotannon kiihottamiseksi mahalaukusta. Mahaneste kerätään sitten 30 minuutin välein pen-tagastriini-infuusion aloituksen jälkeen ja mitattiin lähimmän kymmenenesosa-millilitran tarkkuudella (0,1 ml). Kymmenen keruuta suoritettiin jokaiselle koiralle kokeen aikana. Happoväkevyys määritettiin sitten titraamalla 1,0 ml mahanestettä pH-arvoon 7,4 0,1—N natriumhydroksidin vesiliuoksella käyttäen autobyret- tiä ja lasielektrodi-pH-mittaria (Radiometer) näihin tarkoituksiin. Eläimille annettiin sitten koeyhdisteitä 10,5,0 ja 1,0 mg/kg tässä järjestyksessä tai pelkästään tarkistuskantaja-ainetta laskimonsisäistä tietä 90 minuutin kuluttua pentagas-triini-infuusion aloittamisen jälkeen. Mahanesteen erittymistä inhiboiva vaikutus laskettiin senjälkeen vertaamalla pienintä happotuotantoa lääkkeen antamisen jälkeen keskihappotuotantoon välittömästi sitä ennen ja tällä tavoin saadut tulokset ilmoitetaan alla olevassa taulukossa, jossa kullekin yksittäiselle yhdisteelle annetut arvot on ilmoitettu prosentuaalisena inhi-biittiona (%) mainitulla annostasolla:

II

69842

Happoeritystä vastustava aktiivisuus (inhibiitio-%)

Pyridyyliaminotriatsoli_1,0 mg/kg 5,0 mg/kg 10 mg/kg

Esimerkin I tuote 33 64 " II tuote 0-40 " III tuote 14 " IV tuote 31 " V tuote 23 - 34 " VII tuote 11 " VIII tuote 48 80 96 " IX tuote 53 " X tuote - 68 " XI tuote 38 " XII tuote 18 - 50 " XIV 21 - 72 " XV tuote 21 - 62 " XVI tuote - 33 " XVIII tuote 30 86 94 " XIX tuote 50 " XX tuote 51 89 93 " XXII tuote 29 " XXIII tuote 35 52 " XXV tuote 10 " XXVI tuote 32 64 " XXVIII tuote - 49 " XXXII tuote - - 25

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:

Valmistus A

Seos, joka sisälsi 35,8 g (0,2086 moolia) 2-kloori-iso-nikotiinihapon hydratsidia ja 58,4 g (0,4196 moolia) 2-metyyli-2-tiopseudourean sulfaattia, suspendoitiin liuokseen, jossa oli 8,4 g (0,21 moolia) natriumhydroksidia liuotettuna 250 ml:aan vettä.

69842

Saatua lietettä sekoitettiin sitten 25°C:ssa 20 tunnin ajan ja suodatettiin. Näin saatu vaaleanruskea kiinteä tuote pestiin sitten suodatinsuppilossa vedellä ja senjälkeen dietyylieette-rillä. Kun tuote oli ilmakuivattu vakiopainoon, saatiin lopulta 44.5 g (95 %) puhdasta 2-kloori-isonikotiinihapon 2-amidinohydrat-sidia, sp. 198-200°C (joka jähmettyi uudelleen 204°C:ssa ja suli senjälkeen uudelleen 233-234°C:ssa). Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen infrapuna-absorptiospektroskooppisesti.

Valmistus B

Seos, joka sisälsi 1,97 g (0,0129 moolia) 2-amino-isoniko-tiinihapon hydratsidia ja 3,59 g (0,0258 moolia) 2-metyyli-2-tio-pseudoureasulfaattia, liuotettiin liuokseen, joka sisälsi 0,56 g (0,014 moolia) natriumhydroksidia 20 mlrssa vettä. Saatua liuosta sekoitettiin sitten 25°C:ssa 1,5 tunnin ajan, minkä ajan päätyttyä kirkkaaseen liuokseen alkoi muodostua sakka. Saatua lietettä sekoitettiin sitten edelleen 25°C:ssa 18,5 tunnin ajan ja lopuksi suodatettiin. Näin saatu kiinteä tuote pestiin sitten suodatinsuppilossa pienellä erällä vettä ja pestiin senjälkeen di-etyylieetterillä. Kun tuote oli kuivattu ilmalla vakiopainoon, saatiin lopulta 1,58 g (63 %) puhdasta 2-aminoisonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia, sp. 175-177°C (joka jähmettyi uudelleen 184-185°C:ssa ja suli senjälkeen uudelleen 251°C:ssa). Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen infrapuna-absorptiospektros-kooppisesti.

Valmistus C

Seos,joka sisälsi 6,5 g (0,039 moolia) 2-(N-monometyyli-amino)isonikotiinihapon hydratsidia ja 10,5 g (0,075 moolia)2-metyy-li-2-tiopseudoureasulfaattia, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1.5 g (0,037 moolia) natriumhydroksidia liuotettuna 100 ml:aan vettä. Saatua liuosta sekoitettiin sitten 25°C:ssa 24 tunnin ajan. Tällä tavoin saatu sakka otettiin senjälkeen talteen imusuodatuk-sella, pestiin hyvin vedellä ja ilmakuivattiin sitten vakiopainoon. Tällä tavoin saatiin lopulta 2,9 g (35 %) puhdasta 2-(N-monometyy-liamino)-isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia, joka senjälkeen karakterisoitiin infrapuna-absorptiospektroskooppisesti.

Valmistus D

Seos, joka sisälsi 6,6 g (0,0366 moolia) 2-(N-monoetyyli-amino)isonikotiinihapon hydratsidia ja 10,0 g (0,0718 moolia)

II

69842 2-metyyli-2-tiopseudoureasulfaattia, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,43 g (0,0366 moolia) natriumhydroksidia liuotettuna 30 ml:aan vettä. Saatua seosta sekoitettiin sitten 25°C:ssa viiden tunnin ajan. Tässä vaiheessa seokseen lisättiin vielä 5,0 g (0,0359 moolia) 2-metyyli-2-tiopseudoureasulfaattia ja saatua lietettä sekoitettiin senjälkeen 25°C:ssa vielä 20 tuntia. Näin saatu kiinteä sakka otettiin sitten talteen imusuoda-tuksella, pestiin hyvin vedellä ja sitten dietyylieetterillä.

Kun tuote oli ilmakuivattu vakiopainoon, saatiin lopulta 6,1 g (93 %) puhdasta 2-(N-monoetyyliamino)isonikotiinihapon 2-amidi-nohydratsidia, joka karakterisoitiin senjälkeen infrapuna-absorp-tiospektroskooppisesti.

Valmistus E

Seos, joka sisälsi 5,5 g (0,030 moolia) 2-(N,N-dimetyyli-amino)isonikotiinihapon hydratsidia ja 8,5 g (0,060 moolia) 2-met-yyli-2-tiopseudoureasulfaattia, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,2 g (0,030 moolia) natriumhydroksidia 30 mlrssa vettä. Saatua liuosta sekoitettiin sitten 25°C:ssa tunnin ajan, jona aikana sakka nopeasti muodostui. Sekoitusta jatkettiin sitten tässä vaiheessa vielä viisi tuntia, minkä jälkeen lisättiin vielä 4,0 g (0,014 moolia) 2-metyyli-2-tiopseudoureasulfaattia sekoitettuun seokseen. Saadun lietteen annettiin sitten sekoittua 25°C:ssa 20 tunnin ajan. Näin saatu sakka poistettiin sitten imusuodatuk-sella ja pestiin ja kuivattiin tavalliseen tapaan. Tällä tavoin saatiin lopulta 3,1 g (46 %) puhdasta 2-(N,N-dimetyyliamino)isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia, sp. 254-256°C. Lopputuote karakterisoitiin senjälkeen infrapuna-absorptiospektroskooppisesti.

Valmistus F

Seos, joka sisälsi 20,Q g (0,127 moolia) 2-kloori-isoniko-tiinihappoa ja 100 ml isopropyyliamiinia, lisättiin teräsputkeen, joka sisälsi 40Q mg kuparijauhetta ja 100 ml vettä. Saatua seosta kuumennettiin sitten 170°C:ssa 48 tunnin ajan ja lopuksi 210°C: ssa 24 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( rsj 25°C) ja käytetty reaktioseos hapotettiin senjälkeen, jolloin saatiin epäpuhdas kiinteä materiaali, joka tämän jälkeen kerättiin talteen imusuodatuksella. Tällä tavoin saatiin helposti 4,0 g:n saalis epäpuhdasta 2-(N-monoisopropyyli- 14 69842 amino)-isonikotiinihappoa, sp. 275-280°C.

Valmistus G

Seos, joka sisälsi 20 g (0,127 moolia) 2-kloori-isoniko-tiinihappoa ja 30 g (0,220 moolia) 2,2,2-trifluorietyyliamiinin hydrokloridia, lisättiin suljettuun teräsputkeen, joka sisälsi myös 13,8 g (0,347 moolia) natriumhydroksidia liuotettuna 70 ml: aan vettä. Putken sisältöä kuumennettiin sitten 160°C:ssa 18 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( ^25°C) ja käytetty reaktioseos laimennettiin vedellä, ts. aina 500 ml:n kokonaistilavuuteen saakka. Saatu sakka kerättiin talteen imusuodatuksella ja sitä hierrettiin sitten dietyylieet-teri/metanolissa, jolloin saatiin 6,8 g (24 %) puhdasta 2-(2,2,2-trifluorietyyliamino)isonikotiinihappoa, sp. 300-302°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen infrapuna-absorptiospektro-skooppisesti.

6,0 g:n (0,027 ml) näyte 2-(2,2,2-trifluorietyyliamino)-isonikotiinihaposta (valmistettu yllä kuvatulla tavalla) lisättiin 200 mhaan diatsometaanin eetteriliuosta, joka oli aikaisemmin juuri valmistettu 25 g:sta (0,17 moolia) N-metyyli-N'-nitro-N-nitroisoguanidiinia tavanomaisella tavalla. Kun eetteripätoisen reaktioseoksen oli annettu seistä 25°C:ssa yhden tunnin ajan, seokseen lisättiin 100 ml metanolia ja saatua lietettä sekoitettiin varovaisesti 20 tuntia. Tämän ajan päätyttyä sekoitettu liete suodatettiin huolellisesti 50 ml:aan 1-N kloorivetyhapon vesi-liuosta, jolloin saatiin kirkas liuos. Jälkimmäisen vesiliuoksen väkevöinti tyhjössä antoi sitten 6,8 g puhdasta 2-(2,2,2-trifluorietyyliamino) -isonikotiinihapon metyyliesterin hydrokloridia, joka senjälkeen karakterisoitiin ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

2-(2,2,2-trifluorietyyliamino)isonikotiinihapon metyyli-esterin hydrokloridin (valmistettu yllä kuvatulla tavalla) kokonaissaanto (6,8 g, 0,025 moolia) yhdistettiin sitten 70 mhaan 85 %:sta hydratsiinihydraattia ja saatua seosta lämmitettiin varovasti refluksointipisteeseen, jolloin saatiin kirkas liuos. Liuos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ( 25°C) ja väke- vöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin lopulta epäpuhdasta 2-(2,2,2-trifluorietyyliamino)isonikotiinihapon hydratsidia, mikä

II

69842 15 osoitettiin ohutlevykromatografisesti (piihappogeeli/etyyliase-taattieluantin R^-arvo oli 0,20).

Valmistus H

Liuokseen, jossa oli 1,24 g (0,031 moolia) natriumhydrok-sidia 150 ml:ssa vettä, lisättiin peräkkäin 8,34 g (0,030 moolia) S-metyylitiopseudoureasulfaattia ja 5,15 g (0,030 moolia) 2-kloori-isonikotiinihapon hydratsidia (tässä järjestyksessä). Saatua heterogeenista seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa (?v250C) 24 tunnin ajan ja lopuksi suodatettiin. Tällä tavoin talteen kerätty kiinteä tuote pestiin hyvin suodatinsuppilossa vedellä ja kuivattiin senjälkeen tyhjössä vakiopainoon, jolloin saatiin 5,8 g (90 %) puhdasta 2-kloori-isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia, sp. 203°C (joka jähmettyi uudelleen 204°C:ssa ja suli senjälkeen uudelleen 239°C:ssa). Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

10 g:n (0,0468 moolia) näyte 2-kloori-isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia (valmistettu yllä kuvatulla tavalla) asetettiin sublimointilaitteeseen ja kuumennettiin 210°C:ssa suurtyhjossa (0,05 torr) 14 tunnin ajan. Se pieni määrä materiaalia, joka todella sublimoitui, heitettiin sitten pois ja jäljelle jäänyttä materiaalia hierrettiin kylmässä metanolissa joidenkin kiinteiden epäpuhtauksien poistamiseksi. Saadun metanolisuodoksen väkevöinti antoi sitten 4,8 g (53 %) puhdasta 3-amino-5-(2-kloori-4-pyri-dyyli)-l,2,4-triatsolia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 232-235°C. Analyyttisesti puhdas näyte valkoisen jauheen muodossa (sp 237-238°C) valmistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (tilavuussuhde 4:1) eluanttina. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Valmistus I

Kiinteää näytettä, jossa oli 12,5 g (0,05 moolia) 2,6-di-kloori-isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia, kuumennettiin pyö-reäpohjäisessä reaktiokolvissa 250°C:ssa 15 minuutin ajan, mitä seurasi vielä 15 minuutin lisäkuumennusjakso 270°C:ssa. Jäähdytettäessä käytetty reaktioseos lähelle huoneenlämpötilaa, ts. 25°C:een, sulate pian jähmettyi, jolloin saatiin epäpuhdasta 3-ami-no-5-(2,6-dikloori-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia vaaleanruskean 69842 kiinteän aineen muodossa, sp. 240-250°C. Tuote karakterisoitiin senjäIkeen ohutlevykromatografisesti (piihappogeeli/etyyliasetaat-tieluaatin R^-arvo oli 0,38).

Esimerkki I

Seos, joka sisälsi 10 g (0,0468 moolia) 2-kloori-isoniko-tiinihapon 2-amidinohydratsidia (valmistettu valmistusmenetelmässä A kuvatulla tavalla) ja 100 ml n-propyyliamiinin 50 %:sta vesi-liuosta, lisättiin 300 ml:n teräsputkeen ja kuumennettiin 160°C: ssa 30 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö, johon liittyi käytetty reaktioseos, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( ''O 25°C) ja väkevöitiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdas kiinteä jäännös. Jälkimmäistä materiaalia hierrettiin sen-jälkeen vedessä, kuivattiin ja liuotettiin tämän jälkeen etyyli-asetaatti/metanoliin. Jälkimmäisen orgaanisen liuoksen suodatus lyhyen Florisil-kolonnin läpi (yhtiön The Floridin Company, Tallahasee, Florida rekisteröity tavaramerkki synteettiselle mag-nesiumoksidi-piidioksidigeelille, joka koostuu oleellisesti aktivoidusta magnesiumsilikaatista, joka on tehty US-patenttijulkaisussa 2393625 kuvatulla tavalla) ja senjälkeen saadun suodoksen väkevöinti alipaineessa antoivat sitten kiinteän tuotteen, jota senjälkeen hierrettiin kuumassa etyyliasetaatissa ja kiteytettiin sitten uudelleen vedestä, jolloin saatiin 844 mg (8 %) puhdasta 3-amino-5-(N-mono(n-propyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatolia, sp. 188-191°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydin-magneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki II

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että n-heksyyliamiini (käyttäen 100 ml 50 %:sta vesiliuosta) oli rea-genssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suoritettiin 170°C:ssa 17 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ('v 25°C) ja laimennettiin sitten vedellä kaksifaasisen systeemin muodostamiseksi. Ylempi kerros erotettiin ja väkevöitiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin ruskea öljy, joka senjälkeen kromatografoitiin piihappogeelikolon-nilla käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (tilavuussuhde 85:15) eluanttina, jolloin saatiin 3,6 g epäpuhdasta tuotetta (sp. 151-153°C) ja 568 mg (4,6 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono(n-heksyyli)-amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 154-157°C. Puhdas loppu- li 17 69842 tuote karakterisoitiin sitten ydinmagneettisista resonanssi-tiedoista.

Esimerkki III

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että n-desyyliamiini (käyttäen 40 ml mainittua reagenssia 100 ml:ssa vettä) oli reagenssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suoritettiin 165°C:ssa 48 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (25°C) ja saatujen puolikiinteiden aineiden annettiin seistä (sanotussa samassa lämpötilassa) 18 päivän ajan. Tässä vaiheessa kiinteä aine oli muodostunut ja jälkimmäinen materiaali kerättiin sen-jälkeen talteen suodatinsuppilolla imusuodatuksen avulla ja pestiin senjälkeen dietyylieetterillä. Yhden uudelleenkoteytyksen jälkeen etyyliasetaatti/metanolista saatiin lopulta 2,1 g (14 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono(n-desyyli)amino)-4-pyridyyli)- 1,2,4-triatsolia, sp. 152-154°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki IV

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että allyyliamiini (käyttäen 100 ml 50 %:sta vesiliuosta) oli se reagenssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suoritettiin 170°C:ssa 22 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( 25°c) ja käytetty reaktioseos väkevöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdas jäännös, joka kromatografoitiin senjälkeen piihappogeeliko-lonnilla käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (tilavuussuhde 95:5) eluanttina. Tällä tavoin saatiin lopulta 779 mg:n (7,7 %) saanto puhdasta 3-amino-5-(2-monoallyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triat-solia, sp. 198-200°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin sitten ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki V

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 2-aminoetanoli (käyttäen 2,9 ml tai 0,0478 moolia sanottua reagenssia 1QQ ml:ssa vettä) oli se reagenssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suodatettiin 170°C:ssa 20 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( ru 25°C) ja saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 9,0 18 69842 1- N natriumhydroksidin vesiliuoksen avulla. Emäksiseksi tehty vesiseos väkevöitiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdas vahamainen kiinteä aine, joka senjälkeen kromatografoitiin piihappogeelikolonnilla käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (tilavuussuhde 85:15) eluanttina. Tällä tavoin saatiin epäpuhdas tuote, joka yhden uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatti/metano-lista antoi lopulta 276 mg (2,6 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono( /ä-hydroksietyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 223-225°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydin-magneettisten resonanssitietojen mukaan avulla.

Esimerkki VI

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 3-amino-l-propanoli (käyttäen 3,6 ml tai 0,0479 moolia mainittua reagenssia 100 ml:ssa vettä) oli se reagenssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suoritettiin 170°C:ssa 21 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( 'V 25°C) ja saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 9,0 l-N natriumhydroksidin vesiliuoksen avulla. Emäksiseksi tehty vesiseos väkevöitiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdas öljy, joka senjälkeen kromatografoitiin piihappogeelikolonnilla käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (tilavuussuhde 9:1) eluanttina. Tällä tavoin saatiin lopulta 114 mg (1 %) puhdasta 3-amino- 5- (2- (N-mono (vV"-hydroksipropyyli) amino) -4-pyridyyli) -1,2,4-triatsolia, sp. 216-218°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen massaspektroskooppisesti.

Esimerkki VII

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 2- metoksietyyliamiini (käyttäen 100 ml 50 %:sta vesiliuosta) oli se reagenssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suoritettiin 170°C:ssa 64 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan 25°C) ja käytetty reaktioseos väkevöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdas jäännös, joka senjälkeen kromatografoitiin piihappogeelikolonnilla käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (tilavuussuhteessa 4:1) eluanttina. Tällä tavoin saatiin epäpuhdasta tuotetta, joka yhden uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatti/metanolis-ta antoi lopulta 2,48 g (22 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono{β - 69842 19 metoksietyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 154-156°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki VIII

Esimerkissä 1 kuvattu menettely toistettiin paitsi, että dimetyyliamiini (käyttäen 100 ml 25 %:sta vesiliuosta) oli se reagenssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suoritettiin 170°C:ssa 41 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( 25°C) ja poistettiin sitten nopeasti siitä, kun taas saatu tyhjä astia pestiin senjälkeen kahdella peräkkäisellä 50 ml:n erällä metanolia ja kahdella peräkkäisellä 50 ml:n erällä vettä. Yhdistetyt sisältö (johon liittyi käytetty reaktioseos) ja pesuliuokset johdettiin sitten suodattimen läpi ja saatu suodos väkevöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdas ruskea kiinteä aine jäännöksenä. Jälkimmäinen aine lietettiin lopuksi minimimäärään vettä ja suodatettiin sitten, jolloin saatiin 3,95 g (41 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(Ν,Ν-dimetyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 255-257°C.

Esimerkki IX

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että N-metyyli-N-etyyliamiini (käyttäen 14,0 g tai 0,236 moolia mainittua reagenssia 100 mlrssa vettä) oli se reagenssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suoritettiin 170°C:ssa 19 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (~25°0 ja poistettiin sitten nopeasti siitä, kun taas saatu tyhjä astia pestiin senjälkeen perusteellisesti 50 ml:11a vettä. Yhdistetyt sisältö (ts. käytetty reaktioseos) ja pesuliuos suodatettiin sitten ja näin saatu vihreä suodos väkevöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin vihreä öljy jäännöksenä. Jälkimmäinen aine liuotettiin sitten veteen ja uutettiin kahdella 100 ml:n erällä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet (senjälkeen kun ne on yhdistetty) kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja suodatettiin ja saatu suodos haihdutettiin senjälkeen kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas keltainen kiinteä aine. Jälkimmäisen aineen hiertäminen etyyliasetaatti/dietyylieet-terissä, jota seurasi suodatus, antoi sitten 5,49 g (54 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-metyyli-N-etyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4- 20 69842 triatsolia, sp. 199-201°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin sitten ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki X

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että dietyyliamiini (käyttäen 100 ml 60 %:sta vesiliuosta) oli se rea-genssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suoritettiin 170°C:ssa 18 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( 25°C) ja käytetty reak- tioseos väkevöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdas paksu öljy, joka sitten kromatografoitiin Florisil-kolonnilla käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (tilavuussuhde 85:15) eluant-tina. Tällä tavoin saatiin epäpuhdas tuote lasin muodossa, joka uudelleenkiteytyksen jälkeen vedestä antoi lopulta 3,6 g (33 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(Ν,Ν-dietyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-tri-atsolia, sp. 193-196°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XI

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 60 g:n 0,963 moolia) 2-kloori-isonikotiinihapon 2-amidinohydratsi-dia ja 600 ml:n etyyliamiinin 70 %:sta vesiliuosta annettiin reagoida 160°C:ssa 40 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( 25°C) ja käytetty reaktioseos väkevöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin paksu siirappi, joka senjälkeen kromatografoitiin piihappogeelikolonnilla käyttäen kloroformi/metanolia eluanttina. Ensimmäinen tällä tavoin talteen otettu jae säästettiin ja siitä stripattiin sitten liuotin haihduttamalla alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas kiinteä aine. Jälkimmäisen materiaalin hiertäminen etyyliasetaatti/metano-lissa, mitä seurasi suodatus, antoi sitten valkoista kiinteää ainetta suodatinsuppilossa ja tummaa orgaanista liuosta suodoksena. Suodos säästettiin ja haihdutettiin senjälkeen kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin 36,1 g epäpuhdasta öljyä. Jälkimmäinen materiaali (öljy) kromatografoitiin sitten piihappogeelillä käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (tilavuussuhteessa 95:5) eluanttina, jolloin saatiin epäpuhdas valkoinen kiinteä aine. Jälkimmäisen tuotteen hiertäminen etyyliasetaatti/dietyylieetterissä ja sitten me-tanolissa antoi lopulta 369 mg (0,165 %) puhdasta 3-(monoetyyli-

II

21 69842 amino)-5-(2-(N-monoetyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 224-226°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydin-magneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XII

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 6,4 g:n (0,Q3 moolia) 2-kloori-isonikotiinihapon 2-amidinohydrat-sidia ja 100 ml:n -fenyylietyyliamiinin 20 %:sta vesiliuosta (20 ml mainittua reagenssia 80 mlrssa vettä) annettiin reagoida 175°C:ssa 40 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( λ-' 25°C) ja käytetty reaktioseos uutettiin senjälkeen 60 ml:11a etyyliasetaattia. Näin saatu orgaaninen uute kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja saatu suodos haihdutettiin senjälkeen kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas öljy. Jälkimmäisen öljyn hiertäminen 200 ml:ssa tolueenia ja senjälkeen raaputtaminen lasi-sauvalla antoi sitten kiinteän tuotteen, joka kuivattiin senjälkeen tyhjössä vakiopainoon. Tällä tavoin saatiin lopulta puhdasta 3-ami-no-5-(2-(N-mono( /h-fenyylietyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 183-184°C uudelleenkiteytyksen jälkeen vedestä. Puhtaan tuotteen saanto kohosi 3,0 g:aan (36 %) ja se karakterisoitiin senjälkeen massaspektroskooppisesti.

Esimerkki XIII

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 2-amino-l-fenyylietanoli (käyttäen 6,5 g tai 0,0474 moolia mainittua reagenssia 100 mlrssa vettä) oli se reagenssi, jota käytettiin n-propyyliamiinin sijasta ja reaktiota suoritettiin 170°C:ssa 40 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( sv 25°C) ja poistettiin sitten nopeasti siitä, kun taas saatu tyhjä astia pestiin senjälkeen pienellä erällä vettä. Yhdistetyt sisältö (ts. käytetty reaktioseos) ja pesuliuos suodatettiin sitten ja saatu suodos väkevöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdas keltainen kiinteä aine jäännöksenä. Jälkimmäinen aine kromatografoitiin sitten piihappogeelillä käyttäen etyyliasetaatti/metanolia (tilavuussuhde 95:5) eluanttina, jolloin saatiin 2,6 g 3-amino-5-(2-kloori-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia (sp. 201-203°C) ja 0,541 g (3,9 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono-($-fenyyli-^-hydroksietyyli)AMino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, 69842 22 sp. 201-203°C. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen ydin-magneettisten resonanssitietojen avulla. Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 1,20 g:n (0,0056 moolia) 2-kloo-ri-isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia ja 10 ml:n bentsyyli-amiinia annettiin reagoida 15 ml:ssa vettä 185°C:ssa 40 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( rx> 25°C) ja poistettiin sitten siitä, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa jäännöksen saamiseksi. Jälkimmäinen materiaali jaettiin sitten 50 ml:n etyyliasetaattimäärän ja 50 ml:n vesimäärän kesken ja etyyliasetaattikerros kerättiin senjälkeen talteen ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Senjälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin dietyylieetteriin sekoittaen, öljyä käsiteltiin tällä tavoin suunnilleen tunnin ajan, jona aikana se pian jähmettyi. Näin saatu kiinteä materiaali kromatografoitiin sitten piihappogeelillä käyttäen kloroformi/metanolia (tilavuussuhde 19:1) eluenttina, jolloin saatiin lopulta 650 mg (44 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-monobentsyy-liamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia valkoisen höytälemäisen lasia muistuttavan kiinteän aineen muodossa, sp. 115°C (hajoten). Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen sekä massaspektros-kooppisesti että ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XV

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 1,20 g:n (0,0056 moolia) 2-kloori-isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia ja 8 ml:n p-klooribentsyyliamiinia annettiin reagoida 20 ml: ssa vettä 75°C:ssa 60 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( 25°C) ja käytetty reaktio- seos uutettiin senjälkeen 50 ml :11a etyyliasetaattia. Näin saatu orgaaninen uute kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja saatu suodos haihdutettiin tämän jälkeen kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas öljy. Jälkimmäinen aine kromatografoitiin sitten piihappogeelillä käyttäen klo-roformi/metanolia (tilavuussuhde 19:1) eluanttina, jolloin saatiin 720 mg (43 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono(p-klooribentsyyli)-amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia valkoisen kiinteän aineen muodossa, sp. 176-197°C, yhden uudelleenkiteytyksen jälkeen asetoni triili-tolueenista. Puhdas lopputuote (sp. 176-177°C) karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

23 69842

Esimerkki XVI

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 1.20 g:n (0,0056 moolia) 2-kloori-isonikotiinihapon 2-amidino-hydratsidia ja 5 ml:n p-metyylibentsyyliamiinia annettiin reagoida 20 ml:ssa vettä 175°C:ssa 48 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( ^ 25°C) ja käytetty reaktioseos uutettiin senjälkeen 50 ml :11a etyyliasetaattia. Näin saatu orgaaninen uute kuivattiin sitten vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja saatu suodos haihdutettiin senjäl-keen kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljy jäännösmateriaali-na. Jälkimmäinen aine kromatografoitiin sitten piihappogeelillä käyttäen kloroformi/metanolia (tilavuussuhde 19:1) eluanttina, jolloin saatiin 1,8 g meripihkanväristä öljyä, joka liuotettiin sen-jälkeen hitaasti 2 ml:aan kuumaa asetonitriiliä. Jälkimmäisen liuoksen käsittely 5 ml:11a tolueenia ja senjälkeen jäähdytys antoivat sitten kiinteän sakan, joka koostui oleellisesti epäpuhtaasta tuotteesta. Kahden uudelleenkiteytyksen jälkeen asetonitriili-/tolueenista saatiin lopulta 518 mg (33 %) puhdasta 3-amino-5- (2-(N-mono-p-metyylibentsyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatso-lia valkoisen kiinteän materiaalin muodossa, sp. 161,5-162,5°C. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XVII

Esimerkissä I kuvattu menettely toistettiin paitsi, että 1.20 g:n (0,0056 moolia) 2-kloori-isonikotiinihapon 2-amidinohydrat-sidia ja 5 ml:n p-metoksibentsyyliamiinia annettiin reagoida 20 ml:ssa vettä 175°C:ssa 48 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( C^ 25°C) ja käytetty reaktioseos uutettiin senjälkeen 50 ml:11a etyyliasetaattia. Näin saatu orgaaninen uute kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja saatu suodos haihdutettiin senjälkeen kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljy jäännösmateriaalina. Jälkimmäinen aine kromatografoitiin sitten piihappogeelillä käyttäen kloroformi/metanolia (tilavuussuhde 19:1) eluanttina, jolloin saatiin 1,0 g öljyä, joka liuotettiin senjälkeen 2 ml:aan kuumaa asetonitriiliä. Jälkimmäisen liuoksen käsittely tolueenissa kuten edellisessä esimerkissä antoi sitten sakan, joka koostui oleellisesti epäpuhtaasta lopputuotteesta. Jälkimmäinen materiaali otet- 69842 24 tiin senjälkeen talteen imusuodatuksella ja kuivattiin tyhjössä vakiopainoon. Uudelleenkiteytyksen jälkeen asetonitriili/tolu-eenista saatiin lopulta 352 mg (21 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mo-no(p-metoksibentsyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia valkoisen kiinteän aineen muodossa, sp. 136-139°C. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XVIII

Näyte, joka koostui 1,15 g:sta (0,007 moolia) puhdasta 2-aminoisonikotiinihapon 2-amidinohydratsidin monohydraattia (valmistettu valmistusmenetelmässä B kuvatulla tavalla) asetettiin sopivaan reaktiokolviin ja kuumennettiin 185°C:ssa tunnin ajan.

Näin saatu kiinteä aine jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ( rJ 25°C), jolloin saatiin ruskeanvärinen tuote, joka suli 244-246°C:ssa. Jälkimmäisen materiaalin uudelleenkiteytys vedestä antoi sitten 760 mg (56 %) puhdasta 3-amino-5-(2-aminopyridyyli)- 1,2,4-triatsolin monohydraattia, sp. 246-247°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XIX

Näyte, joka koostui 2,9 g:sta (0,0139 moolia) puhdasta 2-(N-monometyyliamino)isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia (valmistettu valmistusmenetelmässä C kuvatulla tavalla) asetettiin sopivaan reaktioastiaan ja kuumennettiin 230°C:ssa kymmenen minuutin ajan. Näin saatu kiinteä aine jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ( 25°C) ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/me- tanolista, jolloin lopulta saatiin 1,1 g (38 %) puhdasta 3-amino- 5-(2-(N-monometyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 261-263°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XX

Näyte, joka koostui 6,1 g:sta (0,0274 moolia) puhdasta 2-(N-monoetyyliamino)-isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia (valmistettu valmistusmenetelmässä D kuvatulla tavalla) asetettiin sopivaan reaktioastiaan ja kuumennettiin nopeasti 270°C:een ja jäähdytettiin senjälkeen 225°C:een. Sitä pidettiin sitten jälkimmäisessä lämpötilassa (lisäkuumennuksella) viiden minuutin ajan.

69842 25

Kun saatu reaktiomassa oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan (<^>25°C) näin saatu kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyli-asetaatista, jolloin saatiin 1,2 g (21 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-monoetyyliamino)-4-pyridyyli)-1, 2,4-triatsolia. Differentiaalinen terminen analyysi osoitti yhtä teräviä endotermisiä muutoksia sekä 255°C:ssa että 260°C:ssa. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XXI

Näyte, joka koostui 3,1 g:sta (0,014 moolia) puhdasta 2-(N, N-dimetyyliamino)-isonikotiinihapon 2-amidinohydratsidia (valmistettu valmistusmenetelmässä E kuvatulla tavalla) asetettiin sopivaan reaktiokolviin ja kuumennettiin hitaasti 270°C:een sen ollessa typpiatmosfäärissä. Kun saatu reaktiomassa oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan ( <"d 25°C) , näin saatu kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin 470 mg (16 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N,N-dimetyyliamino)-4-pyridyyli)- 1,2,4-triatsolia, sp. 257-260°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XXII

Seos, joka koostui 2,5 g:sta (0,0108 moolia) 2-(N-mono-(n-butyyli)-amino)isonikotiinihappoa ja 2,7 g:sta (0,0219 moolia) aminoguanidiinisulfaattia, lisättiin sopivaan reaktiokolviin ja kuumennettiin 200°C:ssa kolmen tunnin ajan sen ollessa typpiatmos-fäärissä. Sulate jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan (λ/25°C), laimennettiin vedellä ja saadun seoksen pH säädettiin pH-arvoon 8,0 1-N natriumhydroksidin vesiliuoksella. Emäksiseksi tehty vesi-seos suodatettiin sitten ja näin saatu kirkas vesisuodos väkevöi-tiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin ruskea öljy, jota hierrettiin senjälkeen metanolissa. Kun saatu kiinteä aine oli poistettu imusuodatuksella, etyyliasetaattia lisättiin suodokseen ja jälkimmäinen liuos väkevöitiin senjälkeen höyryhauteella, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Tällä tavoin eristettiin lopulta 1,04 g epäpuhdasta tuotetta (sp. 218-220°C) beigenvärisen sakan muodossa. Jälkimmäisen materiaalin uudelleen-kiteytys etyyliasetaatti/metanolista antoi sitten 467 mg (18 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono(n-butyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 268-270°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

69842 26

Esimerkki XXIII

Seosta, jossa oli 4,0 g (0,022 moolia) epäpuhdasta 2-(N-monoisopropyyliamino)isonikotiinihappoa (valmistettu valmistusmenetelmässä F kuvatulla tavalla) ja 5,5 g (0,044 moolia) aminogua-nidiinisulfaattia, kuumennettiin 200°C:ssa yhdeksän tunnin ajan esimerkin XXII menettelyn mukaisesti. Reaktion päätyttyä kolvin sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (i~,25°C) ja saatu jäännös laimennettiin vedellä ennenkuin seoksen pH säädettiin arvoon 7,0 1-N natriumhydroksidin vesiliuoksella. Näin saatu emäksinen vesiliuos uutettiin sitten etyyliasetaatilla ja jälkimmäiset orgaaniset uutteet yhdistettiin senjälkeen, kuivattiin ja väkevöitiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin lasi kiinteänä jäännöksenä. Jälkimmäisen materiaalin hiertäminen etyyliasetaatissa antoi sitten epäpuhtaan kiinteän materiaalin, joka kiteytettiin senjälkeen kuumasta etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,07 g (22 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-monoisopropyyliamino)-4-pyridyyli)-l,2,4-tri-atsolia, sp. 185-186°C. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XXIV

Seosta, joka sisälsi 13,55 g (0,0609 moolia) 2-(N,N-di-metyyliamino)isonikotiinihappoa ja 15,0 g (0,1219 moolia) amino-guanidiinisulfaattia, kuumennettiin oleellisesti esimerkissä XXII kuvatun menettelyn mukaisesti. 150-160°C:ssa reaktioseos ensin suli, mutta kun lämpötila nostettiin 200°C:een se jähmettyi jälleen. Lopulta kun reaktioseosta oli kuumennettu 200°C:ssa seitsemän tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ('V25°C) ja senjälkeen sitä käsiteltiin 1-N natriumhydroksidin vesiliuoksella, kunnes saadun seoksen pH nostettiin arvoon 9,0. Tässä vaiheessa liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännöstä hierrettiin senjälkeen metanolissa ja suodatettiin. Näin saatu suodos säästettiin ja väkevöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdas kiinteä aine, joka johdettiin sitten Florisil 60/100 A-kolonnin (yhtiön The Floridin Company of Tallahasee, Florida rekisteröity tavaramerkki synteettiselle magnesiumoksidi-piidioksidigeelille, joka koostuu oleellisesti aktivoidusta magnesiumsilikaatista» joka on valmistettu US-patenttijulkaisussa 2 393 625 kuvatulla tavalla) läpi käyttäen kloroformi/metanolia (tilavuussuhde 9:1) eluanttina polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi. Saatu

II

27 69842 epäpuhdas tuote kiteytettiin sitten uudelleen etyyliasetaatti/me-tanolista, jolloin saatiin 2,15 g (17 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N, N-dimetyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 257-260°C.

Tämä tuote oli joka suhteessa identtinen sekä esimerkissä VIII että XXI valmistetun tuotteen kanssa.

Esimerkki XXV

Seos, jossa oli 3,6 g (0,0154 moolia) 2-(2,2,2-trifluori-etyyliamino)isonikotiinihapon hydratsidia (valmistettu valmistusmenetelmässä G esitetyn menettelyn mukaisesti) ja 3,11 g (0,0153 moolia) 2-bentsyyli-2-tiopseudourean hydrokloridia, suspendoitiin liuokseen, jossa oli 20 ml 50 %:sta dioksaanin vesiliuosta (ts.

10 ml vettä ja 10 ml dioksaania). Saatu liete säädettiin sitten pH-arvoon 9,5-10 20 %:sen natriumhydroksidin vesiliuoksen avulla ja sekoitettiin 25°C:ssa 96 tunnin ajan. Tänä aikana kuusi 1,0 g:n erää 2-bentsyyli-2-tiopseudourean hydrokloridia lisättiin edelleen seokseen ja jokaisella lisäyksellä pH säädettiin jälleen arvoon 9,5-10 20 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Tämän vaiheen päätyttyä koko reaktioseos eluoitiin Florisil-kolonnin läpi käyttäen etyyliasetaatti/metanolia eluanttina. Tällä tavoin näin saatu epäpuhdas tuote kiteytettiin sitten uudelleen etyyliase-taatti/metanolista, jolloin saatiin 1,5 g (38 %) puhdasta 3-amino- 5-(2-(N-mono(2,2,2-trifluorietyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 198-200°C. Lopullinen tuote karakterisoitiin sitten ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XXVI

Seos, joka sisälsi 8,0 g (0,0444 moolia) 2-(N-monoetyyli-amino)isonikotiinihapon hydratisidia ja 10,3 g (0,0444 moolia) N-metyyli-S-metyylitiopseudourean hydrojodidia, lisättiin liuokseen, jossa oli 1,77 g (0,0444 moolia) natriumhydroksidia 50 ml: ssa vettä. Saatua seosta kuumennettiin sitten refluksointipistees-sä 22 tunnin ajan, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( ^ 25°C) ja suodatettiin. Talteen saatu kiinteä tuote kuivattiin senjälkeen tyhjössä vakiopainoon ja lopulta saatiin 1,9 g (19 %) puhdasta 3-(N-monometyyliamino)-5-(2-(N-monoetyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 273-276°C. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

Esimerkki XXVII

Seos, jossa oli 1,0 g (0,0051 moolia) 3-amino-5-(2-kloori- 69842 28 4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia (valmistettu valmistusmenetelmässä H esitetyn menettelyn mukaisesti) ja 5 ml /¾-fenyylietyyliamiinia 15 ml:ssa vettä, lisättiin teräsputkeen ja kuumennettiin 175°C:ssa 15 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (^ 25°C) ja tehtiin sitten homogeeniseksi lisäämällä asetonia. Saatu liuos väkevöitiin sitten tyhjössä ja näin saatu jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Etyy-liasetaattikerros erotettiin ja säästettiin, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Senjälkeen kun kuivaus-aine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa, saatiin lopulta öljy, joka jähmettyi hierrettäessä tolu-eenissa sekä raaputtamalla lasisauvalla. Jälkimmäisen materiaalin uudelleenkiteytys vedestä antoi sitten 0,69 g (49 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono( /3-fenyylietyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia (sp. 182-184°C) valkoisen kiteisen kiinteän aineen muodossa. Lopullinen tuote karakterisoitiin senjälkeen massaspek-troskooppisesti.

Esimerkki XXVIII

Seos, jossa oli 1,20 g (0,056 moolia) 2-kloori-isonikotii-nihapon 2-aminohydratisidia (valmistettu valmistusmenetelmässä A kuvatulla tavalla), 5,0 ml 3,4-dimetyylibentsyyliamiinia ja 20 ml vettä, lisättiin teräsputkeen ja kuumennettiin 160°C:ssa 75 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( oj 25°C) ja uutettiin sitten 50 ml :11a kloroformia. Kloroformiuute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin ja saatu suodos väkevöitiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin ruskea öljy. Jälkimmäinen öljy kromatografoitiin sitten piihappogeelikolonnilla käyttäen kloroformi/metanolia (tilavuus-suhde 19:1) eluanttina, jolloin saatiin väritön öljy. Näin saatu väritön öljy (ts. puhdistettu) liuotettiin 10 ml:aan kuumaa kloroformia, johon lisättiin hitaasti 5 ml n-heksaania. Kun oli raaputettu tavalliseen tapaan lasisauvalla, haluttu tuote saostui pian liuoksesta valkoisen kiteisen kiinteän aineen muodossa. Jälkimmäisen materiaalin uudelleenkiteytys (488 mg, joka suli 103-110°C:ssa) kloroformi/isopropyylieetteristä antoi sitten 210 mg (13 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono(3',4'-dimetyylibentsyyli) -amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, sp. 125-127°C. Puhdas loppu 29 6 9 8 4 2 tuote karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten resonanssi-tietojen avulla.

Esimerkki XXIX

Seos, jossa oli 1,20 g (0,0056 moolia) 2-kloori-isoniko-tiinihapon 2-amidinohydratsidia (valmistettu valmistusmenetelmässä A kuvatulla tavalla), 3,5 ml p-tert.-butyylibentsyyliamiinia ja 20 ml vettä, lisättiin teräsputkeen ja kuumennettiin 175°C: ssa 75 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( 25°C) ja ravisteltiin sitten klorofor min kanssa, mikä johti kiinteän aineen saostumiseen kaksi faasi-systeemistä. Jälkimmäinen kiinteä aine, joka sitten kerättiin talteen imusuodatuksella ja ilmakuivattiin vakiopainoon, kohosi 650 mgraan ja suli 305-306°C:ssa. Jälkimmäisen materiaalin uudelleenkiteytys kloroformi/metanolista (tilavuussuhde 1:1) antoi sitten 450 mg (23 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-mono(p-tert.-butyylibentsyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia valkoisen kiinteän aineen muodossa, sp. 306-307°C. Puhdas lopputuote (sp. 306-307°C) karakterisoitiin senjälkeen ydinmagneettisten re-sonanssitietojen avulla.

Esimerkki XXX

Homogeeninen seos, jossa oli 913 mg (0,006 moolia) 2-ami-no-6-metyyli-isonikotiinihappoa ja 1,11 g (0,0045 moolia) aminogua-nidiinisulfaattia, lisättiin sopivaan reaktiokolviin ja kuumennettiin 205°C:ssa 16 tunnin ajan sen ollessa typpiatmosfäärissä. Reaktion päätyttyä kolvin sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( rN,25°C) ja käytettyä reaktioseosta käsiteltiin senjälkeen 50 ml:lla kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Näin saatu emäksiseksi tehty vesiseos suodatettiin seuraavaksi ja saatu suodos väkevöitiin senjälkeen tyhjössä, jolloin saatiin puoli-kiinteä jäännös. Jälkimmäisen materiaalin hiertäminen kuumassa me-tanolissa, mitä seurasi suodatus, antoi sitten öljyn suodoksen muodossa. Jälkimmäinen öljy väkevöitiin sitten tyhjössä ja kroma-tografoitiin senjälkeen 40 g:11a piihappogeeliä käyttäen 5 % me-tanolia etyyliasetaatissa aluanttina, jolloin saatiin lopulta 200 mg (18 %) puhdasta 3-amino-5-(2-amino-6-metyyli-4-pyridyyli)- 1,2,4-triatsolia keltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 98-106°C. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen massaspektroskoop-pisesti kuin myös ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla.

69842 30

Esimerkki XXXI

Seos, joka sisälsi 2,0 g (0,0087 moolia) 3-amino-(2,6-dikloori-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia (valmistettu valmistusmenetelmässä I kuvatun menettelyn mukaisesti) ja 30 ml väkevää ammo-niumhydroksidia, lisättiin ruostumattomaan teräsputkeen ja kuumennettiin 230°C:ssa kuuden tunnin ajan. Reaktion päätyttyä putken sisältö jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ( rt',25°C) ja laimennettiin sitten 200 ml:11a vettä ennenkuin se suodatettiin. Saatu suodos väkevöitiin sitten tyhjössä ja jäännös liuotettiin me-tanoliin, mikä johti epäpuhtaan kiinteän materiaalin saostumi-seen mainitussa liuoksesta. Jälkimmäiselle epäpuhtaalle materiaalille suoritettiin sitten preparatiivinen ohutlevykromatogra-finen käsittely käyttäen liuotinsysteemiä, joka koostui neljästä tilavuusosasta n-propanolia ja yhdestä tilavuusosasta 29 %:sta ammoniumhydroksidin vesiliuosta. Epäpuhdas 3-amino-5-(2,6-di-amino-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolilopputuote eristettiin poistamalla suurin fluoresoiva alue piihappogeelilevyltä (jossa Rf-arvo oli 0,58) ja eluoimalla sitten valikoitu näyte metanolilla. Näin saadun kirkkaan metanoliuutteen käsittely kuivalla kloorivety-kaasulla antoi sitten 80 mg puhdasta 3-amino-5-(2,6-diamino-4-py-ridyyli)-1,2,4-triatsolia hydrokloridisuolana, sp. > 300°C. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen massaspektroskooppi-sesti.

Esimerkki XXXII

Seos, jossa oli 3,0 g (0,012 moolia) (N-metyyli-N-bentsyy-liamino)isonikotiinihappoa ja 2,3 g (0,0093 moolia) aminoguanidii-nisulfaattia, lisättiin sopivaan reaktiokolviin ja kuumennettiin 16 tunnin ajan 185°C:ssa sen ollessa typpiatmosfäärissä. Tämän vaiheen päätyttyä kolvin sisältö jäähdytettiin 25°C:een ja käytettyä reaktioseosta käsiteltiin senjälkeen kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Emäksiseksi tehty vesiseos saatettiin sitten kiehumaan ja suodatettiin kuumana ja näin saatu kiinteä materiaali kerättiin sitten talteen tavalliseen tapaan ja hierrettiin sitten asetonissa. Kun saatu kiinteä aine oli poistettu imu-suodatuksella, suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,7 g raakamateriaalia (epäpuhdas tuote) kiinteän vaahdon muodossa. Jälkimmäinen tuote puhdistettiin sitten edelleen pylväskromatogra-fisesti 40 g:11a piihappogeeliä käyttäen kloroformi/etyyliasetaat- li 69842 31 tia eluanttina. Tällä tavoin saatiin lopulta 0,44 g (17 %) puhdasta 3-amino-5-(2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-4-pyridyyli)- 1.2.4- triatsolia kiinteän vaahdon muodossa, sp. 85°C. Puhdas lopputuote karakterisoitiin senjälkeen massaspektroskooppisesti.

Esimerkki XXXIII

Seuraavat 3-amino-5-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoliemäsyh-disteet valmistetaan käyttäen edellisissä esimerkeissä kuvattuja menettelyjä lähtien kussakin tapauksessa helposti saatavista materiaaleista .

3-amino-5-(2-(N-mono(n-dodesyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-tri-atsoli, 3-(N-monometyyliamino)-5-(2-(N-mono(n-dodesyyli)-amino)-4-pyridyy-li)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monoisopropyyliamino)-5-(2-(N-monometyyliamino)-4-pyridyy-li)-1,2,4-triatsoli, 3-amino-5-(2-(N-metyyli-N-mono(n-dodesyyli)amino)-4-pyridyyli)- 1.2.4- triatsoli, 3-(N-monoetyyliamino)-5-(2-amino-6-(n-butyyli)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-amino-5-(2,6-di(N-monometyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-amino-5-(2-(N-etyyli-N-mono(n-dodesyyli)amino)-4-pyridyyli)- 1.2.4- triatsoli, 3-(N,N-dimetyyliamino)-5-(2-(N,N-dimetyyliamino)-4-pyridyyli)-1, 2.4- triatsoli, 3-(N,N-di(n-propyyli)amino)-5-(2-(N-monometyyliamino)-4-pyridyyli)- 1.2.4- triatsoli, 3-(N-monoetyyliamino)-5-(2-amino-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-amino-5-(2-(N-metyyli-N-(n-dodesyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monometyyliamino)-5-(2-(N-etyyli-N-(n-dodesyyli)-amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monoetyyliamino)-5-(2—N-monoallyyliamino)-4-pyridyyli)- 1.2.4- triatsoli, 3-amino-5-(2-N-monometallyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monoetyyliamino)-5-(2-N-/ö-hydroksietyyli)-amino)-4-pyridyy-li)-1,2,4-triatsoli, 69842 32 3- (N-monome tyyli ami no) -5- (2- (N-^-hydroksipropyyli) amino) -4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monoetyyliamino)-5-(2-(N- ^-etoksipropyyli)amino)-4-pyri-dyyli)-1,2,4-triatsoli, 3- (N-monoetyyliamino)-5-(2-(N-mono(2,2,2-trifluorietyyli)amino)- 4- pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monoetyyliamino)-5-(2-(N-monobentsyyliamino)-4-pyridyyli)- 1.2.4- triatsoli, 3-(N-monometyyliamino)-5-(2-(N--fenyylietyyli) amino)-4-pyridyyli) -1,2,4-triatsoli, 3- (N-monoetyyliamino) -5- (2- (N-^ -fenyyli-/5>-hydroksietyyli) amino) - 4- pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-amino-5-(2-(N-monoetyyliamino)-5-(N-monoisopropyyliamino)-4-pyridyyli) -1,2,4-triatsoli, 3-(N-monometyyliamino)-5-(2-amino-6-(N-monoisopropyyliamino)-4-pyridyyli)-triatsoli, 3-(N-monoetyyliamino)-5-(2-(N-mono(o-fluoribentsyyli)amino) -4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monometyyliamino)-5-(2-(N-mono(m-kloori-β -fenyylietyyli)-amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-amino-5-(2-(N-mono(p-bromibentsyyli)amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3- amino-5-(2-(N-mono(m-trifluorimetyyli-yö -fenyylietyyli)amino) - 4- pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3- (N-monoetyyliamino)-5-(2-(N-mono(p-isopropyylibentsyyli)amino)- 4- pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monometyyliamino)-5-(2-(N-mono(p-etoksi-^-fenyylietyyli)-amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-amino-5-(2-(N-mono(21,4'-diklooribentsyyli)amino)-4-pyridyyli)- 1.2.4- triatsoli, 3-(Ν,Ν-dimetyyliamino)-5-(2-(N-mono(3',4'-dimetoksibentsyyli)-amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monoetyyliamino)-5-(2-(N-mono(5'-kloori-2'-metoksibentsyyli)-amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli, 3-(N-monometyyliamino)-5-(2-(N-mono(2'-metoksi-5'-metyylibentsyyli)-amino)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoli,

II

33 69842 3-amino-5-(2-(N-etyyli-N-bentsyyliamino)-4-pyridyyli)-1,2,4-tri-atsoli, 3-(N,N-dimetyyliamino)-5-(2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-4-pyridyyli) -1 , 2 , 4-triatsoli, 3-(N-monometyyliamino)-5-(2-(N-etyyli-N-(p-klooribentsyyli)-amino) -4-pyridyyli) -1 ,2,4-triatsoli, 3- amino-5-(2-(2-N-metyyli-N-(p-metoksibentsyyli)amino-4-pyridyyli)- 1,2,4-triatsoli.

Esimerkki XXXIV

Kunkin edellä selostetun tämän keksinnön 3-amino-5-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoliemäsyhdisteen myrkyttömät halogeenivety-happoadditiosuolat, kuten vastaavat hydrokloridi-, hydrobromidi-ja hydrojodidisuolat valmistetaan kukin erikseen liuottamalla ensin vastaava orgaaninen emäsyhdiste absoluuttiseen esteriin, minkä jälkeen syötetään sopivaa halogeenivetykaasua reaktioliuok-seen, kunnes se on täydellisesti kyllästynyt mainitun kaasun suhteen, jolloin haluttu happoadditiosuola saostuu pian mainitusta liuoksesta. Tällä tavoin 1,0 g 3-amino-5-(2-(N,N-dimetyyliamino)- 4- pyridyyli)-1,2,4-triatsolia, joka on saatu vapaana emästuottee-na esimerkissä VIII, muutetaan kuivan kloorivetykaasun avulla vastaavaksi dihydrokloridihappoadditiosuolaksi oleellisesti kvantitatiivisella saannolla.

Esimerkki XXXV

Kunkin edellä mainitun 3-amino-5-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoliemäsyhdisteen edellä selostetut nitriitti-, sulfaatti-tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai happofosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai happositraat-ti-, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseeni-sulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuolat valmistetaan kukin liuottamalla sopivat moolimäärät vastaavaa happoa ja emästä erillisiin etanolieriin ja sekoittamalla sitten nämä kaksi liuosta yhteen, minkä jälkeen lisätään dietyylieetteriä saatuun seokseen halutun happoadditiosuolan saostumisen aikaansaamiseksi siitä. Tällä tavoin ekvimolaariset määrät 3-amino-5-(2-(N-monoetyyliami-no)-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolia ja väkevää rikkihappoa reagoivat tuottaen vastaavaa rikkihappoadditiosuolaa. Samalla tavoin valmistetaan jokainen muista suoloista vastaavasti.

Claims (9)

1. 34 69842
2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien 3-amino- 5-(4-pyridyyli)-1,2,4-triatsoliemästen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava: /z ·/ ^ N------ - - - - ./ N i: '! \ / i R -i —— l: N v------/ 1 \ H jossa kaavassa on amino, alempi-N-monoalkyyliamino tai alempi-Ν,Ν-dialkyyliamino; R2 on amino, korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä N-monoalkyyliamino, Ν,Ν-dialkyyliamino, jossa ainakin toinen alkyyliosista on metyyli- tai etyyliryhmä ja toinen voi olla muu korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, N-mono-allyyliamino, N-monometallyyliamino, N-metyyli-N-allyyliamino, N-etyy li-N-allyyliamino, N-mono (/'-hydroksietyyli) amino , N-mono-("^-hydroksipropyyli) -amino, N-mono (^-(alempi alkoksi) etyyli) amino, N-mono(Y-alempi alkoksi)propyyli)amino, N-mono(2,2,2-trifluori-etyyli)amino, N-monobentsyyliamino, N-metyyli-N-bentsyyliamino, N-etyyli-N-bentsyyliamino, N-mono (/^ -fenyylietyyli)-amino, N- /> A mono ( Ö -fenyyli-,,'7 -hydroksietyyli) amino, tai rengassubstituoitu N-monobentsyyliamino, N-metvyli-N-bentsyyliamino, N-etyyli-N-bent- / syyliamino tai N-mono-(/” -fenyylietyyli)-aminoryhmä, jolloin kussakin renkaassa on korkeintaan kaksi identtistä substituenttia, jotka ovat fluori-, kloori-, bromi-, trifluorimetyyli-, alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, hydroksi-, karbamoyyli-, sulfamoyyli-, alempi alkyyli-sulfonyyli- tai metaanisulfonamidoryhmiä, tai kaksi substituenttia, jotka ovat toisistaan riippumatta kloori-, metyyli-, metoksi-, hydroksi- tai trifluorimetyyliryhmiä; ja R^ on vety, alempi alkyyli, amino tai alempi-N-monoalkyyliamino; tunnettu siitä, että a) kondensoidaan 2-halogeeni-isonikotiinihapon 2-amidino-hydratsiini, jolla on kaava: li 69842 35 (j:ONHNHC(=NH)R1 ΛνΧ1 jossa X on kloori tai bromi, ja on vety, alempi alkyyli, kloori tai bromi, amiiniemäksen kanssa, jolla on kaava R2H? tai b) kuumennetaan 2-aminoisonikotiinihapon 2-amidino-hydratsi-dia, jolla on kaava: CONHNHC(=NH)R1 R —^ 111
3. 2 N 3 c) tai kondensoidaan 2-aminoisonikotiinihappo, jolla on kaava: COOH [Λ p —^ .—p IV R2^^"N -— K3 aminoquanidiinin suolan kanssa, jolla on kaava: h2nnhc(=nh)r1 ? d) tai annetaan 2-aminoisonikotiinihapon hydratsidin, jolla on kaava: jCONHNH2 R ^ /j-R V E2 " N " 3 reagoida 2-substituoidun 2-tiopseudourean suolan kanssa, jolla on kaava RSC(=NH)R^, jossa R^on sopiva poistuva ryhmä, emäksen vesi-liuoksen läsnäollessa; e) tai annetaan 3-amino-5-(2-halo-4-pyridyyli)-1,2,4-tri-atsolin tai 3-amino-5-(2,5-dihalo-4-pyridyyli)-1,2,4-triatsolin, joilla on kaava: , x ! 69842 36 N-;__/f N R !l N \ . / 1 v H VI reagoida amiiniemäksen kanssa, jolla on kaava sen jälkeen haluttaessa muutetaan kohdasta (c) saatu kaavan I mukainen suola kaavan I mukaiseksi vapaaksi emäkseksi; ja haluttaessa muutetaan mainittu vapaa emäs tai kohdasta (a), (b), (d) tai (e) saatu va paa emäs sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-amino-5-/2-(N-etyyli-N-metyyliamino)-4-pyridyyli7~1,2,4-triatsoli.
5. 3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-amino-5-/2-(N,N-di-etyyliamino)-4-pyridyyli7-1,2,4-triatsoli.
6. 4. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-amino-5-/2-(N-mono-metyyliamino)-4-pyridyyli?-1,2,4-triatsoli.
7. 5. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-amino-5-/2-(N-mono-etyyliamino)-4-pyridyyli7~1,2,4-triatsoli.
8. 6. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (a), (b) tai (c) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-amino-5-/2-(N,N-dimetyyliamino)-4-pyridyyli7-1,2,4-triatsoli. It 37 o . -v 69842
9. 1. Förfarande för fraroställning av nya terapeutiskt användba-ra 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-baser med formeln: j—«—Ö H 2 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel är amino, lägre-N-monoalkylamino eller lägre-N,N-dialkyl- amino; R2 är amino, N-monoalkylamino med upp tili 12 kolatomer, Ν,Ν-dialkylamino, väri ätminstone en av nämnda alkyldelar är metyl eller etyl och den andra kan vara en annan alkyl med upp tili 12 kolatomer, N-monoallylamino, N-monometaily1amino, N-metyl-N-allyl- amino, N-etyl-N-allylamino, N-mono(/2-hydroxietyl) amino, N-mono- G/'-hydroxipropyl)-amino, N-mono(β-lägre alkoxi) etyl) amino, N-mono- /^“(lägre alkoxi)propylJamino, N-mono(2,2,2-trifluoretyl)-amino, N-monobensylamino, N-metyl-N-bensylamino, N-etyl-N-bensylamino, N-mono(/1-fenyletyl)-amino, N-mono(β-fenyl-^-hydroxietyl)-amino, eller en ringsubstituerad N-monobensylamino, N-metyl-N-bensylamino, N-etyl-N-bensylamino eller N-monoφ-fenyletyl)amino, varvid varje ring har upp tili tvä identiska substituenter, vilka är fluor-, klor-, brom-, trifluormetyl-, lägre alkyl-, lägre alkoxi-, hydroxi-, karbamoyl-, sulfamoyl-, lägre alkylsulfonyl- eller metansulfonami- dogrupper, eller tvä substituenter, vilka oberoende av varandra är klor-, metyl-, metoxi-, hydroxi- eller trifluormetylgrupper; och 3 R är väte, lägre alkyl, amino eller lägre-N-monoalkylamino; kännetecknat därav, att man a) kondenserar en 2-halogenisonikotinsyra-2-amidino-hydrazid med formeln; CONHNHC(=NH)R1 O v1 11 Χ~<Ν^Χ väri X är klor eller brom, och X1 är väte, lägre alkyl, klor eller brom med en aminbas med formeln R2H; eHer 69842 38 b) uppvärmer en 2-aminoisonikotinsyra-2-amidino-hydrazid med formeln CONHNHC(=NH)R1 i R2 R3 III c) eller kondenserar en 2-aminoisonikotinsyra med formeln: ςοοΗ i | i R2--R3 IV med ett sait av en aminoquanidin med formeln H2NNHC(=NH)R1; d) eller omsätter en 2-aminoisonikotinsyra-hydrazid med formeln: CONHNH» ! 2 il R2 R3 V med ett sait av ett 2-substituerad-2-tiopseudourea med formeln RSC(=NH)R^, varvid är en lämplig avgäende grupp, i närvaro av en vattenlösning av en bas; e) eller omsätter en 3-amino-5-(2-halo-4-pyridyl)-1,2,4-triazol eller 3-amino-5-(2,6-dihalo-4-pyridyl)-1,2,4-triazol med formeln: ..... // NN / N ’ ff—n-\ / R l! N Y:=< R1—\N/ --χ H II