DE3022302C2 - 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazole und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazole und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze,
worin Ri ein Vertreter aus der Gruppe Amino, Nieder-N-monoalkylamino, R2 ein Vertreter
aus der Gruppe Amino, N-Monoalkylamino mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkylamino, worin
wenigstens einer der Alkylreste Methyl oder Äthyl und der andere Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
ist, N-Monoallylamino, N-MonoQ?-hydroxyäthyl)-amino,
N-Mono(y-hydroxypropyI)amino, N-MonoFjJ-(niederalkoxy)äthyljamino,
N-Mono(2,2,2-trifluoräthy[)amino, N-Monobenzylamino, N-Methyl-N-benzylamino,
N-Mono(/?-phenyläthyl)amino und ringsubstituierten N-Monobenzylamino, wobei der
Ring bis zu zwei Substituenten am Phenylrest aufweist, wobei jeder der Ringsubstituenten identisch
unter Niederalkyl oder separat unter Chlor und Methyl ausgewählt ist.
2. Arzneimittel zur oralen Verabreichung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
N-Monobenzylamino, N-Methyl-N-benzylamino,
N-Mono{/?-phenyläthy!)amino und ringsubstituierten
N-Monobenzylamino, wobei der Ring bis zu zwei Substituenten am Phenylrest aufweist, wobei jeder der
Ringsubstituenten identisch unter Niederalkyl oder separat unter Chlor und Methyl ausgewählt ist,
Histamin-Hs-Rezeptorinhibitoren sind.
Sie besitzen alle Antigeschwüralctivität in statistisch
signifikant hohem Maße durch Hemmung der Sekretion ίο von Magensäure.
Bevorzugte, besonders gut wirksame Vertreter erfindungsgemäßer Verbindungen sind
3-Amino-5-[2-(N-monomethylamino)-4-pyridyl]-
1.2,4-triazol,
3-Amino-5-[2-(N-inonoäthylamino)-4-pyridyl]-
3-Amino-5-[2-(N-inonoäthylamino)-4-pyridyl]-
1,2,4-triazol,
3-Amino-5-[2-(N.N-dimethylamino)-4-pyridyl]-
3-Amino-5-[2-(N.N-dimethylamino)-4-pyridyl]-
1,2,4-triazol.
3-Amino-5-[2-(N-äthyl-N-methy!amino)-4-pyridyl]-I,2,4-triazolund
3-Amino-5-[2-(N,N-diäthylamino)-4-pyridy!]-
1,2,4-triazol,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Kondensation eines 2-Halogenisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
der allgemeinen Formel II
CONHNHC(=NH)R,
JO
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Aus den US 40 22 797.
!40 24 271 und 40 27 026 ist es bekannt, daß bestimmte
Verbindungen der Thioalkyl-, Aminoalkyl- und Oxyalkylguanidinreihe
und der Pyridyl-substituierten Thioalkyl- und Oxyalkylthioharnstoffreihe als Histamin-H2-Rezeptorinhibitoren
wirken. Sie dienen zur Steuerung der Magen-Azidität und sind somit brauchbar bei
der Behandlung von Magengeschwüren.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1.2,4-triazol-Basen der allgemeinen
Formel I
N-
R,
N
H
H
N
/
/
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze worin Ri ein Vertreter aus der Gruppe Amino,
Nieder-N-monoalkylamino. R2 ein Vertreter aus der Gruppe Amino, N-Monoalkylamino mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkylamino, worin wenigstens einer der Alkylreste Methyl oder Äthyl und der
andere Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, N-Monoallylamino, N-Mono(J?-hydroxyäthyl)-amino,
N-Mono^-hydroxypropylJamino, N-Mono[^-(niederalkoxy)äthyl]amino,
N-Mono(2.2,2-trifluoräthyl)amino.
worin X entweder Chlor oder Brom ist und Ri die o. g.
Bedeutung hat mit einem Amin der allgemeinen Formel
R2H, worin R2 die o. g. Bedeutung hat, hergestellt. Diese
Reaktion wird normalerweise unter Verwendung eines Oberschusses des organischen Amins durchgeführt, da
dies zur Verschiebung des Reaktionsgleichgewichts zur Produktseite der Reaktionsgleichung führt. Zudem kann
das überschüssige Amin auch als Lösungsmittel für die Reaktion wirken, wobei ein bevorzugter Überschuß 3
bis 10 Mol Amin pro Mol Halogenausgangsmaterial beträgt. Andererseits kann ein gegenüber der Reaktion
inertes organisches Lösungsmittel auch für die Umsetzung verwendet werden, gewöhnlich ein aromatisches
Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder ein cyclischer Äther, wie Dioxan und
Tetrahydrofuran, oder ein niederes Alkanol, wie
Methanol, Äthanol oder Isoamylalkohol. Außerdem kann die Reaktion auch in einem wäßrigen Lösungsmit-(I)
telmedium erfolgen. Die Temperatur, bei der die
Reaktion durchgeführt wird, liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 80 bis 2500C für etwa 5 bis 120 h (d. h.
bis das Reaktionswasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden ist). Eine bevorzugte Reaktionszeit und
-temperatur für das Verfahren ist 150 bis 2000C für 12 bis 72 h. Für den Fall, daß ein bestimmtes Lösungsmittel
verwendet wird und/oder der Siedepunkt des Amins unter dem gewünschten Reaktionstemperaturbereich
liegt, kann die Reaktion in einem verschlossenen Druckbehälter durchgeführt werden. Danach erfolgt
dann die Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach einer Reihe herkömmlicher Maßnahmen.
Beispielsweise wird das gekühlte Reaktionsgemisch zuerst im Vakuum eingeengt, um das Lösungsmittel zu
entfernen, und das Produkt wird dann durch Filtrieren oder Verreiben mit einem anderen organischen
Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Äthanol, isoliert,
wurauf (wenn nötig) durch Kristallisieren, Umkristallisieren und Säulenchromatographie weiter gereinigt
wird. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel I/ und die Amine der allgemeinen Formel R^H sind
größtenteils bekannte Verbindungen oder ansonsten durch übliche Arbeitsweisen vom Fachmann leicht
herste"1 ;t.
Lm e erlindungsgemäßen Verbindungen kennen auch
durch Erwärmen des entsprechenden 2-Aminoisonikotinsäure-2-amidinohydrazids
der allgemeinen Formel III
CONHNHC(=NH)R,
'worin Ri und Rj die o.g, Bedeutungen haben, unter
Ringschluß über eine interne Kondensationsreaktion erhalten werden. Hierzu v/ird normalerweise in
Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur, die im allgemeinen im Bereich von 150 bis 3000C liegt,
fur etwa 5 min bis 8 h erhitzt. Die Reaktion kann auch in einem verschlossenen Druckbehälter in Gegenwart
eines Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol, Xylol oder eines
anderen gegenüber der Reaktion inerten organischen Losungsmittels, wie eines cyclischen Äthers, wie
Tetrahydrofuran oder Dioxan, erfolgen. Nach beendeter
- 'Umsetzung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher ■ Weise isoliert, z. B. durch Kühlen auf Raumtemperatur
und anschließendes Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie Äthyfacetat/Methanol
oder ggf. aus reinem Wasser. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III sind entweder bekannte
Verbindungen oder können vom Fachmann leicht aus den entsprechenden 2-Aminoisonikotinsäurehydraziden
durch Umsetzung mit dem entsprechenden 2-substitu-
. ierten 2-Isothioharnstoff hergestellt werden.
, Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wei-
, Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wei-
. terhin durch Umsetzung eines entsprechend substituier-,ten
2-Aminoisonikotinsäurehydrazids mit einem entsprechend
2-substituierten 2-Isothioharnstoffsalz in
Gegenwart einer wäßrigen Base erhalten werden. Diese Reaktion verläuft normalerweise in einem wäßrigen
Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich v^i
etwa 20 bis 1000C für etwa 2 bis 100 h. Geeignete wäßrige Lösungsmittel für diese Zwecke sind im
allgemeinen gegenüber der Reaktion inerte polare Lösungsmittel, wie Wasser, sowie dessen verschiedene
Gemische mit cyclischen Äthern, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Die verwendete Base kann jede
anorganische oder organische Base sein, die in dem System löslich ist, und ist bevorzugt ein Alkalimetallhydroxid,
wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid. Sie muß in ausreichender Menge vorhanden sein, um
den 2-substituierten 2-Isothioharnstoff aus seinem Salz freizusetzen; sie liegt bevorzugt in einer solchen Menge
vor, daß der pH-Wert des wäßrigen Cemischs über
etwa 8,0 liegt. Nach beendeter Reaktion wird das gewünschte Produkt leicht nach herkömmlichen Methoden
gewonnen, wie durch Filtrieren des Reaktionsgemischs oder durch Säulenchromatographie.
Ein weiterer Herstellungsweg wird durch Kondensationsreaktion einer entsprechend substituierten 2-Aminoisonikotinsäure
mit einem entsprechenden Aminoguanidinsalz eröffnet; die Reaktion erfolgt im wesentlichen
in der gleichen Weise wie zuvor für die Verschmelzungsreaktion des 2-Aminoisonikotiiisäure-.
2-amidinohydrazids beschrieben bei einer Temperatur,
die im allgemeinen im Bereich von 150 bis zu 250°C liegt, in etwa 1 bis 20 h. Die Isolierung der erfindungsgemäßen
Stoffe erfolgt dann durch Ausnutzung der sauren Natur des 2-Aminoisonikotinsäure-Ausgangsmaterials,
• wie ausführlicher im Versuchsteil beschrieben (vgl. Beispiele 20-22).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Umsetzung eines entsprechenden 3-Amino-5-(2-halogen-4-pyridyl)-1,2,4-triazols
mit dem entsprechen-. den Amin R^H in im wesentlichen der gleichen Weise,
wie zuvor für das erstgenannte Herstellungsverfahren erhalten werden.
, Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmba- . '/ren Säureadditionssalze werden hergestellt, indem die In
jo/erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen *
"Formel I mit Mineral- und organischen Säuren •,behandelt werden, die nicht-toxische Säureadditionssalze
bilden und .pharmakologisch annehmbare Anionen aufweisen, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid,
Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure ■.
Phosphat, Acetat. Lactat, Maleat. Fumarat, Citrat oder
saure Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Glukonai.
vSaccharat, Methansulfonat, Äthansulfonat. Benzolsulfo-
fnat und p-Toluolsulfona!. Beispielsweise kann die
jo Salzbildung durch Verwendung der geeigneten Molmenge
der geeigneten Säure in einem wäßrigen Lösungsmitielmedium oder in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, erfolgen. Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels
wird das Säureadditionssalz erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich alle für die therapeutische Verwendung als Histamin-H2-
;Rezeptorinhibitoren für die Kontrolle von Magengeschwüren,
insbesondere im Hinblick auf ihr Vermögen, die Sekretion von Magensäure im Körper in statistisch
signifikantem Ausmaß zu hemmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die hier dargelegten
Zwecke intravenös oder oral verabreicht werden, ohne irgendwelche wesentlichen ungünstigen pharmakologisehen
Nebenreaktionen im Versuchsobjekt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern
verabreicht in zahlreichen verschiedenen Dosierungsformen z. B. in Form von Tabletten, Kapseln,
Rauten- oder Rundpastillen, Bonbons, Pulvern, wäßrigen Suspensionen, Elixieren, Sirupen. Zu solchen
Trägern gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene
nicht-toxische organische Lösungsmittel. Ferner können solche pharmazeutischen Standardmittel gesüßt
und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßer therapeutisch wirksamen Verbindungen
in solchen Dosierungsformen in Konzentrationen im Bereich von 0,5 bis 90 Gew.-% des
so Gesamtmittels vorhanden.
Für orale Verabreichungszwecke können Tabletten mit üblichen Excipientien den Zerfall fördernden
Mitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Füllstoffen versetzt werden.
Herstellung des Ausgangsmaterials
A Ein Gemisch aus 35,8 g (0,2086 Mol) 2-ChIorisonikotinsäurehydrazid
und 58,4 g (0,4196 Mol) 2-Me-
thyl-2-isothioharnstoffsulfat wurde in einer Lösung
von 8,4 g (0,21 Mol) Natriumhydroxid, in 250 ml Wasser gelöst, suspendiert. Die erhaltene Aufschlämmung
wurde dann bei 25°C 20 h gerührt und filtriert. Das hellgelbbraune, feste Produkt wurde
denn auf dem Filtertrichter mit Wasser und danach mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Lufttrocknen
bis zur Gewichtskonstanz wurden 44,5 g (95%) reines 2-Chlorisünikotinsäure-2-amidinohydrazid,
Schmp. 198-200°C (mit Wiederverfestigung bei
204 C und anschließendem erneutem Schmelzen bei 233-234°C) erhalten. Das Endprodukt wurde
IR-spektroskopisch charakterisiert.
B Ein Gemisch aus 1.97 g (0,0129 Mol) 2- Aminoisonikotinsäurehydrazid
und 3,59 g (0,0258 Mol) 2-Methyl-2-isothioharnstoffsulfat
wurde in einer Lösung aus 0,56 g (0.014 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde dann
bei
1,5 h gerührt, worauf sich in der klaren
', ,Dei /at. ι,ο η gerunri, woraui sicn in aer Klaren /»
'',>'".,; (ILösung ein Niederschlag zu bilden begann. Die -°
■"!-',"'^anfallende Aufschlämmung wurde dann bei 25°C
'.ι ',',18,5 h weiter gerührt und schließlich filtriert. Der so
j erhaltene Feststoff wurde dann auf dem Filtertrich-"ter
mit einer kleinen Menge Wasser und danach mit ,' Diäthyläther gewaschen. Nach dem Lufttrocknen
''bis zur Gewichtskonstanz wurden 1,58g (63%)
>-' reines 2-Aminoisonikotinsäure-2-amidinohydrazid, ' Schmp. 175— 1770C (unter Wiederverfestigung bei
184— 185°C und anschließendem erneutem • s 'Schmelzen bei 251°C) erhalten. Das Endprodukt
'wurde IR-spektroskopisch charakterisiert.
C Ein Gemisch aus 6,5 g (0,039 Mol) 2-(N-Monome-'thylaminoj-isonikotinsäurehydrazid
und 10,5 g (0,075 Mol) 2-Methyl-2-isoth;oharnstoffsulfat wurde in ^ine Lösung aus 1,5 g (0,037 Mol) Natriumhydroxid,
gelöst in 100 ml Wasser, gebracht. Die erhaltene Lösung wurde dann 24 h bei 25°C
■gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde dann abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und dann bis
zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet. So wurden 2.9 g (35%) reines 2-(N-MonomethyIamino)-isoni-,
Jiotinsäure-2-amidinohydrazid erhalten, das IR-spektroskopisch
charakterisiert wurde.
D Ein Gemisch aus 6,6 g (0.0366 Mol) 2-(N-Monoäthylamino)-isonikotinsäurehydrazid
und 10,0 g (0,0718 Mol) 2-Methyl-2-isothioharnstoffsulfat wurde in eine Lösung aus 1,43 g (0,0366 MoI)
Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gebracht. Das Gemisch wurde dann 5 h bei 250C gerührt. Dann
wurden weitere 5,0 g (0,0359 Mol) 2-Methyl-2-isothioharnstoffsulfat dem Gemisch zugesetzt und die
erhaltene Aufschlämmung danach weitere 20 h bei 25"C gerührt. Der so erhaltene feste Niederschlag
wurde dann abgesaugt, gut mit Wasser und dann mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Lufttrocknen
bis zur Gewichtskonstanz wurden 6,1 g (93%) reines 2-(N-Monoäthy!amino)isonikotinsäure-2-amidinohydrazid
erhalten, das IR-spektroskopisch charakterisiert wurde.
E Ein Gemisch aus 5,5 g (0,030 Mol) 2-(N,N-Dimethy!amino)isonikotinsäurehydrazid
und 8,5 g (0,060 Mol) 2-Methyl-2-isothioharnstoffsulfat wurde in
eine Lösung aus 1,2 g (0,030 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gebracht. Die erhaltene Lösung
wurde dann 1 h bei 25° C gerührt, wobei sich bald ein Niederschlag bildete. Danach wurde weitere 5 h
If gerührt, worauf weitere 4,0 g (0,014 Mol) 2-Methyl
2-isothioharnstoffsuIfat dem Gemisch zugesetzt wurden. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann
20 h bei 25°C gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt und in üblicher Weise
gewaschen und getrocknet. So wurden 3,1 g (46%) reines 2-(N,N-Dimethylamino)isonikotinsäure-2-amidinohydrazid,
Schmp. 254-2560C, erhalten. Das Endprodukt wurde IR-spektroskopisch charakterisiert.
Ein Gemisch aus 20,0 g (0,127 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure
und 100 ml Isopropylamin wurde in ein Stahlrohr mit 400 mg Kupferpulver und 100 ml
Wasser gebracht. Das erhaltene Gemisch wurde dann 48 h auf 170cC und schließlich 24 h auf 21O0C
erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 250C)
gekühlt, das Reaktionsgemisch angesäuert und das ausfallende feste Rohmaterial abgesaugt. So wurde
4,0 g rohe 2-(N-Monoisopropylamino)isonikotinsäure, Schmp. 275 - 2800C, erhalten.
G Ein Gemisch aus 20 g (0,127 Mo!) 2-Chlorisonikotinsäüre
und 30 g (0.220 Mol) 2,2,2-Trifluoräthylamin-Hydrochlorid
wurde in ein verschlossenes , jStahlrohr gebracht, das auch 13,8g (0,347 Mol)
": Natriumhydroxid in 70 ml Wasser enthielt. Der ;Rohrinhalt wurde dann 18 h auf IuO0C erwärmt.
]Nach beendeter Reaktion wurde der Inhalt auf ^Raumtemperatur (ca. 250C) gekühlt und das
Reaktionsgemisch mit Wasser bis zu einem ^Gesamtvolumen von 500 ml verdünnt. Der erhaltene
Niederschlag wurde abgenutscht und mit Diäthyläther/Me'hano! verrieben, um 6,8 g (24%)
reine 2-(2,2,2 I rifluoräthylamino)isonikotinsäure, e Schmp. 300-302° C, zu ergeben. Das Endprodukt
wurde IR spektroskopisch charakterisiert.
6,0 g (0.027 Mol) 2-(2,2,2-TrifluoräthyIamino)-isonikotinsäure
wurde zu 200 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan gegeben, die zuvor aus
'25 g (0,17 Mol) N-Methyl-N'-nitro-N-nitroisoguanidin
in herkömmlicher Weise frisch hergestellt worden war. Nach einstündigem Stehen des
ätherischen Reaktionsgemische bei 25° C wurden 100 ml Methanol dem Gemisch zugesetzt und die
, erhaltene Aufschlämmung 20 h !eicht gerührt.
^Danach wurde die gerührte Aufschlämmung sorgfältig in 50 ml In wäßrige Salzsäure filtriert,
■.-•■was eine klare Lösung ergab. Einengen dieser
* wäßrigen Lösung im Vakuum lieferte 6,8 g reines ^-^^-Trifluoräthylaminojisonikotinsäuremethylester-Hydrochlorid,
das durch Kernresonanzdaten .(NMR) charakterisiert wurde.
f6,8 g, (0,025 Mol) 2-(2,2.2-TrifIuoräthylamino)
isonikotirjsäuremethyiester-Kydrochiorid wurden
, imit 70 ml 85%igem Hydrazin-Hydrat vereinigt und ''das erhaltene Gemisch bis zu einer klaren Lösung
am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur (ca. 25° C) gekühlt und im
Vakuum eingeengt, um 2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)-isonikotinsäurehydrazid, wie dünnschichtchromatographisch
bestätigt, zu ergeben (das Kieselgel/ Äthylacetat-Eluat hatte einen Rf-Wert von 0,20).
H Zu einer Lösung aus 1,24 g (0,031 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wurden nach und nach
8,34 g (0,030 Mol) S-Methylisothioharnstoffsulfat
und 5,15 g (0,030 MoI) 2-Chlorisonikotinsäurehydrazid
(in dieser Reihenfolge) gegeben. Das erhaltene heterogene Gemisch wurde bei Räum-
'■'' "temperatur (ca. 25°C) 24 h gerühri und filtriertrDas
■' so gesammelte Festprodukt wurde auf ,'dem
Filtertrichter gut mit Wasser gewaschen und im
-''■'■ Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; um
5,8 g (90%) feines 2-ChIorisonikotinsäure-2-amidiinohydrazid;
Schmp. 203°C(unter erneuter Verfestigung bei 2040C und anschließendem erneutem
Schmelzen bei 239°C) zu liefern. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
JOg (0,0468 IWoI) 2-ChIorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
wurden in eine Sublimationsapparatur gebracht und unter Hochvakuum (0,05 Torr) 14 h
auf 2100C erhitz'.. Die kleine Stoffmenge, die
tatsächlich sublimierte, wurde verworfen, und das restliche Material mit kaltem Methanol verrieben,
um einige feste Verunreinigungen zu entfernen. Einengen des Methanolfiltrats lieferte 4,8 g (53%)
reines 3-Amino-5-(2-chIor-4-pyridyl)-l,2,4-triazoI als weißen Feststoff, Schmp. 232-2350C. Eine
analytisch reine Probe in Form eines weißen Pulvers (Schmp. 237-238° C) wurde säuienchromatographisch
über Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol (4:1 Volumina) als
Eluierungsmittel hergestellt. Das reine Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 10 g (0,0468 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(A) und 100 ml 50%igem n-Propyiamin wurde in ein 300-mI-StahIrohr gebracht
und 38 h auf 1600C erwärmt. Nach dem Ende der Reaktion wurde der Rohrinhalt mit dem Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur (ca. 25° C) gekühlt und im Vakuum zu einem festen Rohstoff eingeengt. Dieses
Material wurde mit Wasser verrieben, getrocknet und in Äthylacetat/Methanol aufgenommen. Filtrieren der
organischen Lösung durch είπε kurze Säule mit einem
synthetischen Magnesiumoxid/Kieselgel, im wesentlichen bestehend aus aMviertem Magnesiumsilikat,
hergestellt gemäß US-PS 23 93 625 und anschließendes Einengen des erhaltenen Filtrats unter vermindertem
Druck lieierte ein Festprodukt, das mit heißem Äthylacetat verrieben und aus Wasser umkristallisiert
wurde, um 844 mg (8%) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(n-propyl)amino]-4-pyridyl}-l,2,4-triazoI,
Schmp. 188 —191°C, zu ergeben. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß n-Hexylamin (100 ml
einer 50%igen wäßrigen Lösung) anstelle von n-Prppylamin
eingesetzt und dip Reaktion 17 h bei 1700C
durchgeführt wurde. Nach beendeter Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25° C) abgekühlt
und mit Wasser zu einem Zweiphasensystem verdünnt Die obere Schicht wurde abgetrennt unjd im
Vakuum zu einem braunen Ul eingeengt, das über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol
(85 :15 Volumina) als Eluierungsmittel Chromatographie« wurde, um 3,6 g Rohprodukt (Schmp.
151-153°C) und 568 mg (4,6%) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(n-hexyl)amino]-4-pyridylJ-l
,2,4-triazol, Scfimp. 154 -157°C-, zu ergeben. Das reine Endprodukt wurde
durch NMRtDaten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß n-Decylamin (40 ml
Reagens in lOOrril Wasser) anstelle von n-Propylamin
verwendet und/die Reaktion 48 h bei 165°C durchgeführt würde. Nach beendeter Reaktion wurde der Inhalt
des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt, und
die anfallenden halbfesten Stoffe wurden 18 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann hatte sich eine
Festsubstanz gebildet, die auf einem Filtertrichter durch Absaugen gewonnen und mit Diäthyläther gewaschen
wurde. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Methanol
wurden 2,1 g (14%) reines 3-Amino-5-
{2-[N-mono(n-decyI)amino]-4-pyridyI}-1,2,4-triazol,
Schmp. 152-154° C, erhalten. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Schmp. 152-154° C, erhalten. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiedernolt, mit der Ausnahme, daß AUylamin (100 ml
einer 50%igen wäßrigen Lösung) anstelle von n-Propylämin
eingesetzt und die Reaktion 22 h bei 1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter Reaktion wurde
der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25° C) gekühlt und das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem
Rohrrückstand eingeengt, der auf einer Kieselgelsäule
mit Äthylacetat/Methanol (95 :5 Volumina) als Eluierungsmittel
Chromatographien wurde. So wurden 779 mg (7,7%) reines 3-Amino-5-[2-monoaIlyIamino)-4-pyridyl]-!,2,4-triazol,
Schmp. 198-200°C, erhalten. Das
Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Beispie! 5
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Aminoäthanol (2,9 ml oder
0,0473 Moi in 100 ml Wasser) ansieile von n-Propylamin
eingesetzt und die Reaktion 20 h bei 1700C durchgeführt
wurde. Nach beendeter Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca 25°C) gekühlt und
der pH des erhaltenen Reaktionsgemischs mit 1 π wäßriger Natronlauge auf pH 9,0 eingestellt. Das
basisch gemachte wäßrige Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und lieferte einen wachsartigen Rohfeststoff,
der auf einer Kieselgelsäule mit Äthylacetat/Methanol (85 :15 Volumina) als Eluierungsmittel chro-naiographiert
wurde. So wurde ein Rohprodukt erhallen, das
so nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat/ Methanol 276 mg (2,6%) reines 3-Amino-5-{2-[N-
mono(0-hydroxyäthyI)amino]-4-pyridyl|-1,2,4-triazol.
Schmp. 223-225° C, ergab. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 3-Amino-l-propanol (3,6 ml
oder 0,0479MoI in 100 ml Wasser) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Reaktion 21 h bei
1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter Reaktion
wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25° C) gekühlt und der pH mit ί η wäßriger Natronlauge
auf pH 9,0 eingestellt. Das basisch gemachte wäßrige Gemisch wurde im Vakuum zu einem Rohöl eingeengt,
das auf einer Kieselgelsäule mit Äthylacetat/Methanol (9 :1 Volumina) als Eluierungsmittel Chromatographien
wurde. So wurden 114 mg (1 %) reines 3-Amino-5-{2-[N-
mono(y-hydroxypropyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol,
Schmp. 216-2180C, erhalten. Das Endprodukt würde
massenspektroskopisch charakterisiert.
B e i s ρ i e 1 7
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme* daß 2-Metho'xyäthyl- .'■
amin (100 ml einer 50%igen wäßrigen Lösung) anstelle
von n-Propylarnin eingesetzt und'die Reaktion,64 h bei '
1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter Reaktion
wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und das Reaktionsgemisch im Vakuum zu
einem rohen Rückstand eingeengt, der auf einer Kieselgelsäule mit Äthylacetat/Methanol (4 :1 Volumina)
als Eluierungsmittel chromatogräphiert wurde. So wurde ein Rohprodukt erhalten, das nach einmaligem
Umkristallisieren aus Äthylacetat/Methanol 2,48 g (22%) rohes 3-Amino-5-{2-[N-monoO$'-methoxyäthyI)-amino]-4-pyridyl}-l,2,4-triazoI,
Schmp. 154-156°C, ergab. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Dimethylamin
(100 ml einer 25%igen wäßrigen Lösung) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Reaktion 41 η bei
1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter Umsetzung
wurde der Inhalt des Rohrs auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und dann rasch entleert, worauf der leere
Behälter mit zwei 50 ml-Portionen Methanol bzw. zwei aufeinanderfolgenden 50 ml-Portionen Wasser gewaschen
wurde. Die vereinigten Inhalte (einschließlich des verbrauchten Reaktionsgemischs) und die Waschflüssigkeiten
wurden dann durch ein Filter geführt und das anfallende Fihrat im Vakuum zu einem rohen,
gelbbraunen, festen Material als Rückstand eingeengt.
Diese Substanz wurde in einer Mindestmenge Wasser aufgesehlämmt und filtriert, um 3,95 g (41 0Zo) 3-Amino-5-[2-(N,N-dimethyIamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol;
Schmp. 255-257°C, zu ergeben.
B e i S ρ i e I 9
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß N-Methyl-N-äthylamin
(14,0 g oder 0,236 Mol in 100 ml Wasser) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Reaktion 19 h bei
170°C durchgeführt wurde. Nach beendeter Umsetzung wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca.
25° C) gekühlt und rasch entleert, worauf der leere Behälter gründlich mit 50 ml Wasser gewaschen wurde.
Die vereinigten Inhalte (d. h. das Reaktionsgemisch und die Waschflüssigkeit) wurden filtriert, und das erhaltene
frische Filtrat anschließend im Vakuum zu einem grünen Rückstandsöl eingeengt. Diese Substanz wurde in
Wasser aufgenommen und mit zwei 100 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden nach ihrer Vereinigung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das anfallende
Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um einen rohen, gelben Feststoff zu liefern.
Verreiben dieses Materials mit Äthylacetat/Diäthyläther und anschließendes Filtrieren ergab 5,49 g (54%)
reines 3-Amino-5-[2-(N-methyI-N-äthylamino)-4-pyridy!]-l,2,4-triazol,
Schmp. 199-2010C. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholfemit der Ausnahme, daß Diethylamin (100 ml
einer 60°/oigen wäßrigen Lösung) anstelle von n-Propylamirt
verwendet und die Reaktion 18 h bei 17O0C
clurchgefühi-t würde.. Nach beendeter Reaktion wurde
j.cler Inhalt cjes Roh'res auf Raumtemperatur (ca. 25° C)
gekühlt und das verbrauchte Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, um ein rohes, dickes Ol zu liefern,
das an einer Magnesiumsilikat-Säule (gemäß US-PS 23 93 625) mit Äthylacetat/Methanol (85 :15 Volumina)
als Eluierungsmittel chromatogräphiert wurde. So -wurde ein Rohprodukt in Form eines Glases erhalten,
das nach dem Umkristallisieren aus Wasser 3,6 g (33%) feines 3-Amino-5-[2-(N,N-diäthylamino)-4-pyridyiJ-1,2,4-triazol,
Schmp. 193-196° C ergab. Das Endprodukt
wurde durch NMR-Daten charakterisiert
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 60 g (0,963 Mol)
2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid und 600 ml 70%iges wäßriges Äthylamin bei 160° C 40 h umgesetztwurden.
Nach beendeter Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 250C) gekühlt und das
Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem dicken Sirup eingeengt, der darauf an einer Kieselgelsäule mit
Chloroform/Methanol als Eluierungsmittel chromatogräphiert wurde. Die so aufgefangene erste Fraktion
wurde aufgehoben und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck zu einem rohen
Feststoff befreit. Verreiben dieses Materials mit Äthylacetat/Methanol und anschließendes Filtrieren
lieferte einen weißen Feststoff auf dem Filtertrichter und eine dunkle organische Lösung als Filtrat. Das
Filtrat wurde aufgehoben und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um 36,1 g eines rohen Öls
zu liefern. Dieses O! wurde an Kieselge! mit
Äthylacetat/Methanoi (95 :5 Volumina) als Eluierungsmittel eluiert und lieferte einen rohen, weißen Feststoff.
Verreiben des letzteren Produkts mit Äthylacetat/Diäthyläther
und dann mit Methanol ergab 369 mg (0,165%) reines 3-(Monoäthylamino)-5-[2-(N-monoäthyIamino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazol,
Schmp. 224— 226°C. Das Endprodukt wurde duch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 6,4 g (0,03 Mol)
2-ChIorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid und 100 ml
20%iges wäßriges J3-Phenyläthylamin (20 ml in 80 ml Wasser) 40h bei 1750C umgesetzt wurden. Nach
beendeter Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25° C) gekühlt und das Reaktionsgemisch mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Der so
erhaltene organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um ein rohes öl zu ergeben. Verreiben dieses Öls mit 200 ml
Toluol und Kratzen mit einem Glasstab lieferte ein festes Produkt, das im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet wurde. Es wurde reines
3-Amino-5(2-[N-mono(j3-phenyläthyl)amino-4-pyridyl)-l
,2,4-triazol, Schmp. 183-1840C nach Umkristallisieren
aus Wasser erhalten. Die Reinproduktausbeute belief sich auf 3,0 g (36%) und wurde massenspektrosko-
pisch charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,20 g (0,0056 Mol)
27ChIorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid und 1.0 ml Benzylamin in 15 ml Wasser bei 185° C 40 h umgesetzt
wurden. Nach beendeter Reaktion wurde der Rohrin-KaIt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und daraus
entnommen, worauf unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt wurde. Dieses Material
wurde zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt, und die Äthylacetatschicht gewonnen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rückstand erhalten, der in Diäthyläther unter
Rühren aufgenommen wurde. Das Öl wurde so etwa 1 h behandelt, wobei es bald erstarrte. Das so erhaltene
Teste Material wurde dann an Kieselgel mit Chloroform/ Methanol (19 :1 Volumina) als Eluierungsmittel chromatographiert,
um schließlich 650 mg (44%) reines
3-Amino-5-[2-(N-monobenzylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
in Form eines weißen flauschigen, gfasähnlichen Feststoffs, Schmp. 115° C (Zers.) zu liefern. Das
Endprodukt wurde sowohl massenspektroskopisch als
auch durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,20 g (0,0056 MoI)
2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid und 8 ml p-Chlorbenzylamin in 20 ml Wasser 60 h bei 75° C
umgesetzt wurden. Nach beendeter Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und
das Reaktionsgemisch anschließend mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der so erhaltene organische Extrakt
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt, um ein Rohöl zu liefern. Diese Substanz wurde an Kieselgel mit Chloroform/Methanol
(19:1 Bolumina) als Eluierungsmittel ohromatographiert, um 720 mg (43%) reines 3-Am:no-5-j2-[N-mono(p-chlorbenzyl)amino]-4-pyridyl)-l,2,4-tiiazoI
in Form eines weißen Feststoffs, Schmp. 176- 1770C nach
einmaligem Umkristallisieren aus Acetonitril/Toluol zu
liefern. Das reine Endprodukt (Schmp. 176-177° C) wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mii der Ausnahme, daß 1,20 g (0,0056 Mol)
2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid und 5 ml p-Methylbenzylamin in 20 ml Wasser bei 1750C 48 h
umgesetzt wurden. Nach beendeter Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 250C) gekühlt und
das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene organische Extrakt wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um
ein öl zu ergeben. Dieses Öl wurde an Kieselgel in Chloroform/Methanol (19:1 Volumina) als Eluierungsmittel
Chromatographien, um 1,8 g bernsteinfarbenes öl zu ergeben, das langsam in 2 ml heißem Acetonitril
gelöst wurde. Behandeln dieser Lösung mit 5 ml Toluol und anschließendes Kühlen ergab einen festen Niederschlag,
der im wesentlichen aus Rohprodukt bestand. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril/
Toluol wurden schließlich 518 mg (33%) reines 3-Ami-
no-5{2-[N-mono-p-methylbenzyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazoI
in Form eines weißen, festen Materials, Schmp. 161,5- 162,5°C, erhalten. Das reine Endprodukt
wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
1,15 g (0,007 Mol) reines 2-Aminoisonikotinsäure-2-amidinohydrazid-Monohydrat
(B) wurde in einen geeigneten keakt'ionskolben gebracht und 1 h auf
185°C erhitzt. Die erhaltene Festsubstanz wurde auf Raumtemperatur (ca. 250C) gekühlt und lieferte ein
gelbbraunes Produkt vom Schmp. 244-246° C. Umkristallisieren
aus Wasser ergab 760 mg (56%) reines 3-Amino-5-(2-aminopyridyl)-l,2,4-triazo!-Monohydrat,
Schmp. 246-247°C. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
2,9 g (0,0139 Mol) reines 2-(N-Monomethylamino)-isonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(C) wurde in einen geeigneten Reaktionsbehälter gebracht und 10 min auf 23O0C erhitzt. Die erhaltene Festsubstanz wurde auf
Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, um 1.1 g (38%) reines
3-Amino-5-[2-(N-monomethyIamino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazol, Schmp. 261-2630C. zu ergeben. Das Endprodukt
wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
6,1 g (0,0274 Mol) reines 2-(N-Monoäthylamino)-isonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(D) wurde in einen geeigneten Reaktionsbehälter gebracht und rasch auf 2700C erhitzt, dann auf 225°C abgekühlt. Es wurde bei
dieser Temperatur 5 min gehalten. Beim Abkühlen der Reaktionsmasse auf Raumtemperatur (ca. 25°C) wurde
das erhaltene feste Produkt aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, um 1,2 g (21%) reines 3-Amino-5-[2-(N-monoäthylamino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazol
zu ergeben.
. Differenzialthermoanalyse zeigte gleich scharfe endotherme
Übergänge sowohl bei 255 als auch 26O0C. Das reine Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
3,1 g (0,014 Mol) reines 2-(N,N-Dimethylamino)isonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(E) wurde in einen geeigneten Reaktionskolben gebracht und unter einer Stickstoffatmosphäre langsam auf 27O0C erhitzt. Nach
so dem Kühlen der Reaktionsmasse auf Raumtemperatur (ca. 25° C) wurde das erhaltene feste Produkt aus
Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, um 470 mg (16%) reines 3-Amino-5-[2-(N,N-dimethylamino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazol,
Schmp. 257-26O0C,zu ergeben. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Ein Gemisch aus 2,5 g (0,0108 Mol) 2-[N-Mono(n-butyl)amino]isonikotinsäure
und 2,7 g (0,0219 Mol) Amino-
guanidinsulfat wurde in einen geeigneten Reaktionskolben
gebracht und 3 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 2000C erhitzt. Die Schmelze wurde auf Raumtemperatur
(ca. 25"C) gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH des anfallenden Gemischs mit 1 η Natronlauge auf
8,0 eingestellt Das basisch gemachte wäßrige Gemisch
wurde filtriert und das klare Filtrat im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt, das mit Methanol verrieben
wurde. Nach dem Abnutschen des anfallenden Fest-
Stoffs wurde dem Filtrai Äthylacetat zugesetzt und diese
Lösung auf einem Dampfbad eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. So wurden 1,04 g Rohprodukt
(Schmp. 218-220°C) in Form eines beigefarbenen Niederschlags isoliert. Umkristallisieren aus Äthylacetat/Methanol
ergab 467 mg (18%) reines 3-Amino-5(2-[N-mono(n-butyl)amino]-4-pyridyl)-l,2,4-triazol,
Schmp. 268-27O0C. Das Endprodukt wurde durcli NMR-Daten
charakterisiert.
10
Ein Gemisch auf 4,0 g (0,022 Mol) roher 2-(N-Monoisopropylamino)isonikotinsäure
(F) und 5,5 g (0,044 Mol) Aminoguanidinsulfat wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 h auf 2000C erhitzt. Nach beendeter
,Reaktion wurde der Kolbeninhalt auf Raumtemperatur i;(ca. 25° C) gekühlt und der Rückstand mit Wasser vor
idem Einstellen des pH des Gemischs auf 7,0 mit 1 η
wäßriger Natronlauge verdünnt. Die so erhaltene -'wäßrig-basische Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert,
die organischen Extrakte vereinigt, getrocknet und im Vakuum zu einem glasartigen festen Rückstand
eingeengt. Verreiben mit Äthylacetat lieferte ein rohes, festes Material, das aus heißem Äthylacetat umkristallisiert
wurde, um 1,07 g (22%) reines 3-Amino-5 [2-(N-monoisopropylamino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazol,
Schmp. s185—186°C, zu liefern. Das reine Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
30
Ein Gemisch aus 13.55 g (0.0609 Mol) 2-(N,N-Dimethylamino)isonikotinsäure
und 15,0 g (0,1219 Moi) Aminoguanidinsulfat wurde im wesentlichen nach der Arbeitsweise des Beispiels 20 erhitzt. Bei 150-1600C
begann das Reaktionsgemisch zu schmelzen, als aber die Temperatur auf 2000C stieg, wurde es wieder fest.
Schließlich wurde es nach 7stündigem Erhitzen auf 2000C auf Raumtemperatur (ca. 25° C) gekühlt und mit
1 η wäßriger Natronlauge behandelt, bis der pH des Gemischs auf 9,0 gestiegen war. Nun wurde das
Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Methanol verrieben und filtriert. Das Filtrat
wurde im Vakuum eingeengt, um einen rohen Feststoff zu liefern, der über eine Säule mit einem synthetischen
Magnesiumoxid/Kieselgel, im wesentlichen aus aktiviertem Magnesiumsilikat bestehend, hergestellt nach der
US-PS 23 93 625 unter Verwendung von Chloroform/ Methanol (9 :1 Volumina) als Eluierung geführt wurde,
um polare Verunreinigungen zu entfernen. Das Rohprodukt wurde aus Äihylacetat/Methanol umkristallisiert,
um 2,15 g (17%) reines 3-Amino-5-[2-(N,N-dimethylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
Schmp.
257 —26O0C1 zu ergeben. Dieses Produkt war mit dem
der Beispiele 8 bzw. 19 identisch.
B e i s ρ i e I 23
Ein Gemisch aus 3,6 g (0,0154 MoI) 2-(2,2,2-Trifluorälhylamino)isonikotinsäurehydrazid
(G) und 3,11 g (0,0153 Mol) 2-BenzyI-2-isothioharnstoff-Hydrochlorid
wurde in einer Lösung von 10 ml Wasser und 10 ml Dioxan suspendiert. Die erhaltene Aufschlämmung
wurde mit 20%iger wäßriger Natronlauge auf pH 9,5-10 eingestellt und 96 h bei 25"C gerührt. Dabei
wurden 6 Portionen von 1,0 g 2-Benzyl-2-isothioharnstoff-Hydrochlorid
dem Gemisch weiter zugesetzt, und mit jeder Zugabe wurde der pH wieder einmal mit
20%iger wäßriger Natronlauge auf pH 9,5-10 eingestellt. Danach wurde das ganze Reaktionsgemisch durch
eine Magnesiumsilikat-Säule (nach US-PS 23 93 625) unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol als
Eluierungsmittel eluiert. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert und lieferte 1,5 g
(38%) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(2,2,2-trifluoräthyl)amino]-4-pyridyl)-1,2,4-triazol,
Schmp. 198— 2000C. Das Endprodukt wurde durch NMR-Daten
charakterisiert.
Ein Gemisch aus 8,0 g (0,0444 Mol) 2-(N-Monoäthylamino)-isonikotinsäurehydrazid
und 10,3 g (0,0444 Mol) N-Methyl-S-methylisothioharnstoff-Hydrojodid wurde
in eine Lösung von 1,77 g (0,0444 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser t jhrsc1'» Das Gemisch wurde 22 h auf
Rückfluß erhitzt, auf lidumieiii,.· r <>,'- '"a. 25°C)
gekühlt und filtriert. Der gewonnene Feststott wu«'de im
Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; es wurden 1,9 g (19%) reines 3-(N-Monomethylamino)-5-[2-(N-monoäthylamino)-4-pyridy]]-1,2,4-triazol,
Schmp. 273—276°C, erhalten. Das .ent· Z■.·*■?'-«dukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Schmp. 273—276°C, erhalten. Das .ent· Z■.·*■?'-«dukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
Ein Gemisch aus 1,0 g (0,0051 Mol) 3-Amino-5-(2-chIor-4-pyridyl)-1,2,4-triazol
(H) und 5,0 ml 0-Phenyläthylamin
in 15 ml Wasser wurde in ein Stahlrohr gebracht und 15 h auf 1750C erhitzt. Nach beendeter
Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und durch Zugabe von Aceton
homogenisiert. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand zwischen Äthylacetat/Wasser
verteilt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels durch Abfiltrieren und des Lösungsmittels durch
Abziehen unter vermindertem Druck wurde ein Öl erhalten, das beim Verreiben mit Toluol und durch
Kratzen mit einem Glasstab cest wurde. Umkristallisieren
aus Wasser lieferte 0,69 g (49%) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(/?-phenyläthyl)amino]-4-pyridyl)-1,2,4-triazol
(Schmp. 182 —184°C) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs. Das Endprodukt wurde
massenspektroskopisch charakterisiert.
- Ein Gemisch aus 1 20 g (0,056 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(A), 5,0 ml 3,4-Dimethylbenzylamin und 20 ml Wasser wurde in ein Stahlrohr
gebracht und 75 h auf 160°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur
(ca. 25°C) gekühlt und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet filtriert, und das Filtrat im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt. Dieses öl
wurde an einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (19:1 Volumina) als Eluierungsmittel zu einem
farblosen öl Chromatographien. Das gereinigte Öl wurde in 10 ml heißem Chloroform aufgenommen, dem
5 ml η-Hexan langsam zugesetzt wurden. Nach dem Kratzen mit einem Glasstab schied sich das gewünschte
Produkt aus der Lösung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (488 mg mit einem Schmp. von
103-1100C) ab. Umkristallisieren aus Chloroform/Isopropyläther
lieferte 210 mg (13%) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(3',4'-dimethylbenzyl-amino]-4-pyridyl|-1,2,4-triazol,
Schmp. 125-127°C. Das reine Endprodukt wurde durch NMR-Daten charakterisiert.
B e i s ρ i e I 27
Ein Gemisch aus 1,20 g ',0,0056 Mol) 2-ChIorisonikotinsäuie-2-amidinohydrazid
(A), 3,5 ml p-tert.-Butylbenzylamin
und 20 ml Wasser wurde in ein Stahlrohr gebracht und 75 h auf 175CC erhitzt. Nach beendeter
Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und dann mit Chloroform geschüttelt,
was zum Ausfallen einer Festsubstanz aus dem Zweiphasensystem führte. Dieser Feststoff, der dann
abgenutscht und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet würde, wog 650 mg und schmolz bei 305-3060C.
Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol (1 :1 Volumen) lieferte 450 mg (23%) reines
3-Amino-5-|2-[N-mono(p-tert.-butylbenzyl)-amino]-4-pyridyl|-1,2,4-triazol in Form eines weißen Feststoffs
vom Schmp. 306—3070C. Das reine Endprodukt wurde
durch NMR-Daten charakterisiert.
Ein Gemisch aus 3,0 g (0,012 Mol) (N-Methyl-N-benzylamino)-isonikotinsäure
und 2,3 g (0,0093 Mol) Aminoguanidinsulfat wurde in einen geeigneten Reaktionskolben gebracht und 16 h auf 185°C unter einer
Stickstoffatmosphäre erhitzt. Der Kolbeninhalt wurde auf 25° C gekühlt und mit gesättigter wäßriger
Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das basisch gemachte wäßrige Gemisch wurde zum Sieden gebracht
und heiß filtriert, und der erhaltene Niederschlag mit Aceton verrieben. Nach dem Entfernen des Feststoffs
durch Abnutschen wurde das Filtrat im Vakuum zu 1,7 g rohen Produkts in Form eines festen Schaums
eingeengt. Dieses wurde säulenchromatographisch an 40 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat als Eluierungsmittel
gereinigt. So wurden 0,44 g (17%) reines
3-Amino-5-[2-(N-methyl-N-benzylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
in Form eines festen Schaums, Schmp. 850C,
erhalten. Das reine Endprodukt wurde massenspektroskopisch charakterisiert.
1,0 g 3-Amino-5-[2-(N,N-dimethylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazo),
erhalten als freie Base im Beispiel B, wird ^urch trockenes Chlorwasserstoffgas in das entsprechende
Dihydrochlorid in praktisch quantitativer Ausbeute überführt.
Äquimolare Mengen 3-Amino-5-[2-(N-monoäthylarnino)-4-pyridyl]-l,2,4-triazol
und konzentrierte Schwefelsäure jeweils in Äthanol gelöst liefern nach Zusammenmischen und Diäthyläther Zusatz das entsprechende
Schwefelsäure-Additionssalz.
Ein trockenes Arzneimittel wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt;
3-Amino-5-[2-(N,N-dimethylamino)-
4-pyridyl]-l ,2,4-triazoi-Dihydrochlorid 50
Natriumeitrat 25
Alginsäure 10
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnesiumstearat 5
Nachdem die getrocknete Masse gründlich durchmischt ist, werden Tabletten aus dem Gemisch gepreßt,
jede von solcher Größe, daß sie 200 mg des aktiven
Bestandteils enthält.
Ein trockenes festes Arzneimittel wird hergestellt, indem die folgenden Stoffe in den angegebenen
Gewichtsverhältnissen zusammengegeben werden:
3-Amino-5-[2-(N,N-dimethylamino)-4-pyridy
I]-1,2,4-triazol- Dihydrochlorid 50
Calciumcarbonat 20
Calciumcarbonat 20
Polyäthylenglykol, durchschnittliches
Molekulargewicht 4000 30
Molekulargewicht 4000 30
Das so hergestellte trockene Gemisch wird gründlich gerührt, um ein pulveriges homogenes Produkt zu
erhalten. Weichelastische und harte gefüllte Gelatinekapseln mit diesem Arzneimittel werden hergestellt,
wozu eine ausreichende Materialmenge eingesetzt wird, um Kapseln mit jeweils 250 mg aktivem Bestandteil zu
versehen.
Wirkungsbeispiele
Die folgende- erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Antigeschwürwirkung durch Messung
der Hemmung der Magensäuresekretion an nüchternen Heidenhain-Beutelwölfen getestet. Bei dieser Untersuchung
wurde kein Anästhetikum verwendet. Die Tiere erhielten zuerst Pentagastrin, um die Säurebildung in
ihren Mägen zu stimulieren, indem sie eine kontinuierli-
, ehe Infusion des Wirkstoffs in eine an der Oberfläche
3*o liegende Beinvene mit früher bestimmten Dosen • erhielten, um nahezu maximale Säureproduktion des
Magensackes zu stimulieren. In 30-min-Abständen seit dem Beginn der Pentagastrin-Infusion wurde Magensaft
gesammelt und zum nächsten Zehntel eines ml (0,1 ml)
gemessen. Während eines Experiments wurde von jedem Beutelwolf zehnmal gesammelt. Die Säurekonzentration
wurde dann durch Titrieren von 1.0 ml Magensaft auf einen pH-Wert von 7,4 mit 0,1 η wäßriger
Natronlauge unter Verwendung einer Autobürette und
'40 eines pH-Meters mit einer Glaselektrode für diese Zwecke bestimmt. Dann erhielten die Tiere die
Testverbindungen zu 10, 5,0 und 1,0 mg/kg oder den Kontrollträger alleine auf intravenösem Verabreichungswege
90 min nach dem Beginn der Pentagastrin-Infusion. Die Antirnagensäure-sekretorischen Wirkungen
wurden dann durch Vergleich der geringsten Säureabgabe nach der Wirkstoffverabreichung mit der
mittleren Säureabgabe unmittelbar vor ihr errechnet, und die so erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle wiedergegeben, wobei die für jedt einzelne Verbindung gemachten Eintragungen als Prozent
Hemmung (%) bei der gegebenen Dosismenge ausgedrückt sind:
Antisäuresekretorische Aktivität (% Hemmung)
1,0 mg/kg
5,0 mg/kg
10 mg/kg
| 1 | 33 |
| 2 | 0 |
| 3 | - |
| 4 | 31 |
| 5 | 23 |
| 7 | 11 |
| 8 | 48 |
| 9 | 53 |
| 10 | - |
| 11 | 38 |
80
68
68
40
14
14
34
96
96
17
Fortsetzung
12 13 14 15 16 17 18 20 21 23 24 26 28
"
33 86
89
52
64 49
I ff
18
l.Omg/kp 5.0 mg/kg IO mg/kg
50 72 62
94 93
25
r· r '
,
Claims (1)
1. Verbindung au. der Gruppe der 3-Amino-5-(4-pyridylJ-i^-triazol-Basen
der allgemeinen Formel I
N-
N
H
H
N
/
/
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