DE2411499A1

DE2411499A1 - In der 7- und 3-stellung substituierte 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo- eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu -pyridine und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2411499A1
Application number: DE2411499A
Authority: DE
Inventors: John Krapcho; Chester Frank Turk
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1973-03-12
Filing date: 1974-03-11
Publication date: 1974-09-26
Also published as: FR2221141A1; JPS5738594B2; FR2221141B1; CA1049016A; GB1457078A; BE814928A; JPS49134696A; US3852279A

Description

u.Z.: K 676 (Vo/Mü/kä)
Case P-340 408-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, N.J., V.St.A.

" In der 7- und 3-Stellung substituierte 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridine und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität; 12.März 1973, V.St.A., Nr. 340 408

Die Erfindung betrifft 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridine der allgemeinen Formel I

in der R und Rr durch X substituierte Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylreste, R und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, durch X substituierte Phenyl-nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkyl- oder niedere Alkanoylreste und X und X Wasserstoff-, Chloroder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, niedere Alkyl- oder ,niedere Alkoxyreste bedeuten, sowie deren N-Oxide und Salze

409 8 39/1026

Säuren. Unter dem Ausdruck "niedere Alkylreste" sind geradkettige oder verzweigte fCohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Der Ausdruck "niedere Alkoxyreste"

bedeutet niedere Alkyl-O-Reste. Unter dem Ausdruck "niedere Aiii
kanoylreste" sind niedere Alkyl-C-Reste zu verstehen.

Unter dem Ausdruck "Salze mit Säuren" sind solche Salze zu verstehen, die zum Zwecke der Isolierung, Reinigung oder Lagerung gebildet werden können, beispielsweise die Oxalate. Außerdem sind pharmakologisch verträgliche Salze zu verstehen, die sich zur Verabreichung der Verbindungen der Erfindung an Menschen und Tiere eignen, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Acetate und Citrate.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung·der allgemeinen Formel II

(II)

R-CH "

1 3
in der R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen. Formel III umsetzt

H₂NNHR² (III)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I, in

der R ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung der

allgemeinen Formel I acyliert, in der R einen niederen Alka- _j

409839/1026

241H99

noylrest bedeutet.

Die Ausgangsverbindungen werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

R-CH

RCH

CHR

CHR-

VI

II

1 "5
In diesem Schema haben R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RCHO gemäß dem in The Journal of the American Chemical Society, Bd. 70 (1948), S. 1824, beschriebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Wenn man bei dieser Umsetzung das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer so einstellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel IV im Überschuß vorhanden ist, so erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel V.

Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R CHO gemäß der vorste-

409839/1 026

hend angegebenen Literaturstelle erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel II.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI und II werden üblicherweise in Form ihrer Salze mit Säuren isoliert, ausgenommen

wenn R einen niederen Alkanoylrest bedeutet·.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI und II, die vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie Hydrochloride, Sulfate oder Phosphate vorliegen, werden zu den Verbindungen der allgemeinen

Formel I₁ in der R ein Viasserstoff atom, einen niederen Alkyl-, durch X substituierten Phenyl-nieder-alkyl- oder Hydroxy-niederalkylrest bedeutet, umgesetzt, indem sie mit einem Hydrazin der

allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatorn, eine niedere Alkyl-, durch X substituierte Phenyl-nieder-alkyl- oder Hydroxy-nieder-alkylgruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, bei Temperaturen von etwa 40 bis 120°C, vorzugsweise etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, etwa 1/2 bis 12 Stunden, vorzugsweise 4 Stunden, zur Reaktion gebracht werden. Die erhaltenen Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer ein- oder zweibasigen Salze gereinigt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen - Alkanoylrest bedeutet, werden durch eine übliche Acylierungsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt. Die Acylierung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, unter Verwendung von üblichen Acylierungsmitteln, wie Essigsäureanhv-L " _J

409839/1 026

241U99

- 5 drid oder Propionylchlorid, durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine basische Aminogruppe aufweisen, können durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, in die entsprechenden N-Oxide überführt werden. Vorzugsweise werden nach diesem Verfahren Verbindungen hergestellt, in denen R und R^ Phenyl-

1 1

gruppen, X und X Wasserstoffatome, R einen niederen Alkylrest

oder ein Wasserstoffatom und R einen niederen Alkylrest bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren N-Oxide und ein- oder zweibasige Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem.

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

Die Arzneistoffe der Erfindung werden in Dosen von etwa 0,5 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabfolgt. Ein bevorzugter Dosisbereich, der zu optimalen Ergebnissen führt, liegt bei etwa 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die Dosiseinheiten werden so gewählt, daß etwa 35 mg bis 7 g Wirkstoff einem Patienten von y 70 kg Körpergewicht innerhalb von 24 Stunden verabfolgt werden.

Die vorgenannten Dosen beziehen sich auf orale Verabreichung. Jedoch können die Arzneimittel der Erfindung auch auf anderen Wegen verabfolgt werden, beispielsweise rektal, intraperitoneal,_j

409839/1026

/ ... 6 subkutan, intramuskulär oder intravenös.

Zur oralen Verabreichung können sie beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger-. stoff verabfolgt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, sie in Hart- oder Weichgelatinekapseln einzuschließen, zu Tabletten zu verpreßen oder sie direkt mit der Nahrung zu vermischen. Die Wirkstoffe können zusammen mit den Zusatzstoffen zu Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten und Kaugummis konfektioniert werden. Die konfektionierten Arzneimittel sollten mindestens 0,1 Prozent Wirkstoffgehalt aufweisen. Vorzugsweise beträgt der Wirkstoffgehalt der Arzneimittel etwa 5 bis 75 Gewichtsprozent oder mehr. Vorzugsweise werden die Arzneimittel so hergestellt, daß eine zur oralen Verabreichung bestimmte Dosiseinheit etwa 2 bis 500 mg, vorzugsweise etwa 2 bis 25 mg, Wirkstoff enthält.

Tabletteil, Pastillen, Pillen und Kapseln können folgende Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel, wie Tragacanth, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Trägerstoffe, wie Dicalciumphosphat, Sprengstoffe, wie Maisstärke, Kartoffelstärke und Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süßstoffe, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, und Aromastoffe, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Kapseln können außer den vorgenannten Zusatzstoffen einen flüssigen Trägerstoff, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Stoffe können als Überzüge oder zur anderweitigen Modifikation der physikalischen Beschaffenheit der Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack und/oder

409839/102 6

2A1U99

Zucker überzogen werden. Sirups oder Elixiere können neben den Wirkstoffen, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylester von Hydroxybenzoesäure als Konservierungsmittel und Kirschoder Orangenaroma als Färb- oder Aromastoffe enthalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Be.is.piel 1

7-Benzyliden-g,3a,4,5.6,7-hexahydro-5-methyl-5-phenyl-2H-pyrazolo-A»g-cZ-pyridin-dihydrochlorid A) 3 ,5-Dibenzyliden-i-methyl-4-piperidon-hydrochlorid Eine Lösung von 57,0 g (0,5 Mol) 1-Methyl-4-piperidon und 106,0 g (1,0 Mol) Benzaldehyd in 400 ml Äthanol wird in einem Eisbad gekühlt und solange mit HCl-Gas versetzt, bis 250 g absorbiert sind. Anschließend wird die rotgefärbte Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene tiefrotbraun gefärbte Lösung wird angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden auf einer Glasfritte abfiltriert und mit kaltem Äthanol und anschließend Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Exsikkator erhält man 146 g Feststoff. Dieser wird in 400 ml heißem Äthanol von 75°C digeriert. Nach dem Abkühlen und Filtrieren erhält man 120 g (74 % d. Th.) blaßgelb gefärbtes Produkt vom F. 242 bis 244°C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren von 11 g dieses Produktes aus 35 ml Dimethylformamid erhält man 9,2 g Produkt vom F. 242 bis 244⁰C (Zersetzung).

409839/1.0 26

Γ . 8 .

241U99

B) 7-Benzyliden~3_<3a.4,5.6,7-hexahvdro-5-methvl-5-phenyl-2H-.

pyrazolo-A^-cZ-pyridin-dihydrochlorid Eine Suspension von 10 g 3,5-Dibenzyliden-1-methyl-4-piperidon

HCl in 100 ml Methanol wird mit 1,8 g (0,031 Mol) Hydrazinhydrat behandelt. Das Gemisch wird erwärmt und die erhaltene Lösung 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 11,7g gelbgefärbtes amorphes Produkt vom F. 99 bis 100⁰C (dieses Monohydrochlorid ist in V/asser nur wenig löslich). Dieses Produkt wird mit 200 ml warmem Acetonitril verrieben. Nach dem Abfiltrieren des farblosen unlöslichen Materials (0,35 g vom F. 130 bis 135⁰C) wird das Filtrat mit 4,6 ml 6,7-n-Lösung von HCl in Äthanol behandelt. Das Dihydrochlorid scheidet sich anfänglich als hellbraunes Öl ab und verwandelt sich dann in einen blaßgelben amorphen Feststoff. Dieses Produkt wird über Nacht in. der Kälte stehengelassen, sodann abfiltriert und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 9,4 g (80 % d. Th.) eines Produktes vom F. 152 bis 154°C (Zersetzung). Dieses Material läßt sich aus den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht zur Kristallisation bringen. 8,6 g dieses Produktes werden in 30 ml CHCl, 30 Minuten lang suspendiert, abfiltriert und mit CHCl, und Diäthyläther gewaschen. Man erhält 8,4 g (78 % d. Th.) eines blaßgelben Produktes vom F. 162 bis 164⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethvl-3-phenvl-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridin-dihydrochlorid Eine Suspension von 10,0 g (0,0306 Mol) 3,5-Dibenzyliden-1-rae-,thyl-4-piperidc-n-hydrochlorid (Beispiel 1) in 100 ml Methanol _j

409839/1026

wird mit 1,5 g (0,0306 Mol) Methylhydrazin versetzt und erwärmt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Man erhält 12,6 g gelbe Kristalle vom F. 102 Ms 105°C. Diese werden in 100 ml CH^CN gelöst und mit 4,6 ml einer 6,7 η Lösung von HCl in Alkohol behandelt. Nach einigen· Minuten scheidet sich das kristalline Dihydrochlorid ab. Das Gemisch wird 3 Stunden bei.Raumtemperatur stehengelassen, abfiltriert, mit kaltem CH,CN und Diäthyläther gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Man erhält 11,3 g gelbgefärbtes Produkt vom F. 154 bis 156°C (Zersetzung). Dieses Produkt wird in 100 ml Methanol suspendiert, unter leichtem Erwärmen in Lösung gebracht und mit 400 ml Diäthyläther versetzt. Bei Raumtemperatur scheidet sich das Produkt in großen plättchenartigen Kristallverbänden ab. Man läßt über Nacht in der Kälte stehen, filtriert das blaßgelbe Produkt ab und trocknet es im Exsikkator. Man erhält 10,0 g (80 % d. Th.) eines Produktes vom F. 157 bis 159°C (Zersetzung).

Beispiele 3 bis 5

In der 3- und 7-Stellung durch heterocyclische Reste substituierte 3, 3a,4,5,6,7-Hexahydro-2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-/^/4_t3-c7-pyridin-hydrochloride

A) 3. 5-Disubstituierte-1 -methyl-4--pi'peridone Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber anstelle von Benzaldehyd die folgenden Verbindungen:

Thiophen-2-carboxaldehyd,

Pyridin-4-carboxaldehyd bzw.

Thiophen-3-carboxaldehyd. _l

409839/1.0 26

- 10 -

Man erhält dabei folgende Verbindungen:

3,5-Bis-(2-thienyliden)-1-methyl^-piperidon-hydrochlorid, 3,5-Bis-(4-pyridyliden)-1-methyl-4-piperidon-hydrochlcr±d bzw 3,5-Bis-(3-thienyliden)-1-methyl-4-piperidon-hydrochlorid.

B) Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung der vorstehend genannten Piperidonderivate folgende Verbindungen:

7-(2-Thienyliden)-3-(2-thienyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-diraethyl-3-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridin-hydrochlorid,

7-(4-Pyridyliden)-3,3a,4,5,6,7~hexahydro-2,5-dimethyl-3-(4-pyridyl)-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridin-hydrochlorid bzw.

7-(3-Thienyliden)-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(3-thienyl)-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridin-hydrochlorid.

Beispiel 6

7-(o-Chlorbenzvliden)-3-(o-chlorühenyl)-3»3a,4,5,6,7-hexahvdro- 2, 5-dimethyl-2H-pvrazolo-A» 3-c7"Pyridin-hydrochlorid A) ^,5-3is-(o-chlorbenzvliden)-1-methyl-4-piOeridon-hydrochlorid Ein Gemisch aus 22,6 g (0,2 Mol) i-Methyl-4-piperidon, 85 g (0,6 Mol) o-Chlorbenzaldehyd, 66 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 9,3 g (12 % d. Th.) Rohprodukt vom F. 218 bis 220⁰C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren aus 20 ml heißem Dimethylformamid und 40 ml CH^CN erhält man 7,9 g (10 % d. Th.) eines gelben Feststoffs vom F. 221 bis 223°C (Zersetzung).

J 4098 39/1026

B) 7-(o-Chlorbenzyliden)-3-(o-chlorphenyl)-3,3a,4,5,6,7-hexa-

hvdro-2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-/4,3-c./-pyridin-hydrochlorid 7»7 g (0,0195 Mol) der gemäß A) erhaltenen Verbindung und 0,96 g (0,02 Mol) Methy!hydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 100 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abdampfen des Methanols erhält man 7,8 g (95 % d. Th.) eines gelben Feststoffs vom F. 198 bis 200°C. Nach Kristallisation aus 200 ml Äthanol erhält man 5,3 g(65 % d. Th.) des hellgelben Hydrochlorids vom F. 198 bis 200⁰C.

Beispiele 7 bis 10

7-(substituiertes Benzyliden)-3-(substituiertes -phenyl)-3,5a,4-5,6,7-hexahydro~2,5-dimethyl~2H-pyrazolo-/4_t 3-o7-pyridinhydrochlorid
A) .3.5-Di-(substituiertes Benzyliden)-1-methyl-4-piperidon hydrο chlorid

Man verfährt wie in Beispiel 6, verwendet aber anstelle von o-Chlorbenzaldehyd folgende Verbindungen:

p-Methoxybenzaldehyd,

m-Äthylbenzaldehyd,

o-Trifluormethylbenzaldehyd bzw.
' p-Fluorbenzaldehyd.
Man erhält folgende Verbindungen:

3,5-Bis- (p-methoxybenzyliden)-i -methyl-4-piperido.n-hydrochlorid,

3,5-Bis-(m-äthylbenzyliden)-i-methyl-4-piperidon-hydrochlorid,

3,5-Bis-(o-trifluormethylbenzyliden)-1-methyl-4-piperidon-

hydrochlorid bzw.
L

409839/1026

3,5-Bis-(p-fluorbenzyliden)-1-methyl-4-piperidonhydrochlorid.

B) 7-(substituiertes Benzyliden)-5-(substituiertes phenyl)-?. 3a. 4. 5.6,7-hexahydro-2.5-dimethvl-2H--pvrazolo-Z4_t 3-c7-pyridin-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung der vorgenannten Piperidone folgende Verbindungen:

7-(p-Methoxybenzyliden)-3-(p-methoxyphenyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-/4,3-q7-pyridinhydrοchlorid,

7-(m-Äthylbenzyliden)-3-(m-äthylphenyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-^, 3 -qT-pyridin-hydrochlorid,

7-(o-Trifluormethylbenzyliden)-3-(o-trifluormethy!phenyl)~ 3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-^T,3 -cjpyridin-hydrochlorid bzw.

7-(p-Fluormethylbenzyliden)-3-(p-fluorphenyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridin-hydrochlorid.

Beispiel 11

7-(p-Chlorbenzyliden)-3-(p-chlorphenyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl~2H-pyrazolo-Z4,3-cy-pyridin-dihydrochlorid A) 3,5-Bis-(p-chlorbenzyliden)-i-methyl-4-piperidon-hydrochlorid 22,6 g (0,2 Mol) 1-Methyl-4-piperidon und 85'g (0,6 Mol) p-Chlorbenzaldehyd werden in 300 ml Äthanol in Gegenwart von ml konzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 6 zu 19 g (24 % d. Th.) Rohprodukt vom F. 253 bis 255⁰C (Zersetzung) umgesetzt. _,

409839/ 1 026

241U99

Nach Kristallisation aus 120 ml heißem Dimethylformamid und

I3
Stoffs vom F. 256 bis 258⁰C (Zersetzung).

240 ml CH₃CN erhält man 13,7 g (17 % d. Th.) eines gelben Fest-

B) 7-(p-.Chlorbenzyliden)-3-(p~chlorphenvl)-3,3a_t4_t5,6,7-hexahvdro-2,5-dimethvl-2H-pvrazolo-A«3-c/-pvridin-dihydix>chlorid

9 g (0,023 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung und 1,15 g

Methylhydra zin
(0,025 Mol)| werden gemäß Beispiel 2 in 100 ml Methanol umgesetzt.

Um während des Rückflußkochens eine Lösung zu erhalten, ist es notwendig, weitere 50 ml Methanol zuzugeben. Man erhält 8,2 g (75 % d. Th.) rohes Hydrochlorid vom F. 132 bis 134⁰C (Zersetzung). Nach Kristallisation aus 60 ml Methanol und 350 ml Diäthyläther erhält man 6,7 g (62 % d. Th.) eines hellgelben Produktes vom F. 132 bis 134°C (Zersetzung).

Beispiel 12

7-(m~Chlorbenzvliden)-3-(m-chlorphenvl)-3.3a,4,5,6,7-hexahvdro- 2,5-dimethyl-2H-pvrazolo-/5^, 3-c7-pyridin-dihydrochlorid A) 3_t5-Bis-(m-chlorbenzvliden)-1-methvl-4-piperidon-hydrochlorid Eine Lösung von 11,3 g (0,1 Mol) 1-Methyl-4-piperidon und 28 g (0,2 Mol) m-Chlorbenzaldehyd in 220 ml 60prozentigem Äthanol wird unter Rühren mit 11g (0,17 Mol) 85prozentiger KOH versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 38°C, und nach etwa 1 Minute scheidet sich ein Feststoff ab. Nach 30-minütigem Rühren wird der Feststoff abfiltriert, mit 60prozentigem Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 22 g Produkt vom F. 115 bis 117⁰C (Sintern bei 105°C). Nach Kristallisation aus 80 ml CH₃CN erhält man 18,7 g eines gelben Feststoffs vom

F. 117 bis 119⁰C

409839/1026

241H99

Eine gekühlte Lösung der erhaltenen Base in 75 ml CHCl₃ wird mit 8,5 ml einer 6,3 η Lösung von HCl in Äthanol versetzt und mit 600 ml Diäthyläther verdünnt. Das Hydrochlorid fällt in Form eines.viskosen Produktes aus, das bald kristallisiert. Man läßt über Nacht stehen und erhält 20,5 g (52 % d. Th.) Rohprodukt vom F. 237 bis 239⁰C (Zersetzung). Nach dem .Umkristallisieren aus 50 ml heißem Dimethylformamid und 100 ml CH₃CN erhält man 16,8 g (43 % d. Th.) eines gelben Produktes vom F. 237 bis 239°C (Zersetzung) .

B) 7-(m-Chlorbenzvliden)-3-(m-chlorphenyl)-3,3a,4_t5,6,7-hexa-

hvdro-2,5-dimethvl-2H-pyrazolo-/4_t3~c7-pyridin-dihvdrochlorid 9 g (0,23 Mol) des vorstehend erhaltenen Produktes und 1,15 g (0,025 Mol) Methylhydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 150 ml Methanol umgesetzt. Man erhält 9,8 g (94 % d. Th.) rohes Dihydrochlorid vom F. 157 bis 159⁰C (Schaumbildung, Sintern bei 143°C). Nach Kristallisation aus 90 ml Methanol und 350 ml Diäthyläther erhält man 7,4 g (71 % d. Th.) eines blaßgelben Feststoffs vom F. 163 bis 165⁰C (Schaumbildung¹, s (= Sintern bzw. Erweichen) 145°c)

Beispiel 13

3,3a,4.5,6,7-Hexahydro-2,5-dimethyl-2-(2-pyridyl)-7-(2-pyridyliden)-2H-pyrazolo-/4,3-c/-P^T,Tidin-dihydrochlorid A) i-Methyl-3» 5-bis- (2-pyridyliden'"4-piperidon 1¹>3 g (0,1 Mol) i-Methyl-4-piperidon und 32 g (0,3 Mol) Pyridin-2-carboxaldehyd werden gemäß Beispiel 5 in I50 ml Äthanol, das 33 ml konzentrierte Salzsäure enthält, umgesetzt. Die Hauptmenge des Äthanols wird abgedampft, und der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt, zweimal mit je 100 ml Diäthyläther gewaschen L ^J

A09839/1026

241H99

- 15 -

(unter Verwerfung der Waschflüssigkeiten), gekühlt, mit einer kalten Lösung von 20 g NaOH in 60 ml Wasser alkalisch gemacht, viermal mit je 25 ml eines Gemisches aus Diäthyläther und CHCl^ (3 : 1) extrahiert und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 34,7 g eines dunklen viskosen Öls.

Dieses Produkt wird an basischem Aluminiumoxid (Woelm Act. IV 25 g/1 g) chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird mit Benzol und einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester (90 : 10) eluiert. Man erhält 4,0 g (14. % d. Th.) Rohprodukt vom F. 134 bis 137⁰C Nach Kristallisation aus 20 ml CH₃CN erhält man 2,4 g (8,3 % d. Th.) eines gelben Feststoffs vom F. 146 bis 148°C.

B) 3,3a,4,5,6,7-Hexahvdro-2,5-dimethyl-2-(2-pyridyl)-7-(2-pyri-

dyliden)-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridin-dihydrochlorid 2,4 g (0,0083 Mol) des vorstehend erhaltenen Produktes in 30 ml Methanol vieoäxi unter Rühren mit 0,9 ml einer 9,5 η Lösung von HCl (1 Äquivalent) in Äthanol versetzt und anschließend gemäß Beispiel 2 mit 0,41 g (0,0089 Mol) Methylhydrazin umgesetzt. Das rohe, schäumende, hygroskopische Monohydrochlorid wird in 20 ml CH₃CN gelöst und mit 0,9 ml einer 9,5 η Lösung von HCl in Äthanol versetzt, wonach sich ein viskoses Produkt abscheidet. Sodann wird zur Ausfällung des restlichen Produktes Diäthyläther zugegeben, und das Produkt wird durch Verreiben mit frischem Diäthyläther granuliert. Nach Filtration unter Stickstoff und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 2,9 g (91 % d. Th.) eines klebrigen, hygroskopischen gelben Feststoffs. Aus diesem Produkt erhält man nach Behandeln mit 60 ml siedendem Methyl-

40983 9/1026

241H99

äthylketon und Abkühlen 2,2 g (69 % d. Th.) eines orange-gelben, leicht hygroskopischen Feststoffs vom F. 165 bis 167°C (Schaumbildung; s 145°c) .

Beispiele 14 bis 17

7-(substituiertes Benzyliden)-3-phenyl-3,3a \ 4,5,6,7-hexahydro~ 2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-/4,3-c7-pyridin-hydrochlorid A) 3-Benzyliden~1-methyl-4-piperidon-hvdrochlorid Eine Lösung von 22,6 g (0,2 Mol) i-Methyl-4-piperidon und 16 g (0,15 Mol) Benzaldehyd in 500 ml Äthanol wird unter Rühren auf 15°C gekühlt und portionsweise mit 66 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Dabei wird darauf geachtet, daß die Temperatur nicht über 25°C ansteigt. Nach 4 i/2-stündigem Rückflußkochen wird der Großteil des Äthanols bei 1 Torr abgedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verdünnt, gekühlt, mit einer kalten Lösung von 40 g NaOH in 120 ml Wasser alkalisch gemacht, viermal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 24 g eines Öls. Dieses Öl wird in 300 ml Diäthyläther gelöst, viermal mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird der Diäthyläther abgedampft. Man erhält 19 g Rückstand, der nach Destillation 3,9 g eines gelben Öls vom Siedepunkt 137 bis 143°C/O,1 bis 0,2 Torr ergibt.

Die erhaltene Base wird in 20 ml CH₃CN gelöst, abgekühlt, mit 3,1 ml einer 6,3 η Lösung von HCl in Äthanol versetzt und mit 40 ml Diäthyläther verdünnt. Nach Reiben und Kühlen scheidet sich das kristalline Hydrochlorid allmählich ab. Man erhält 4,1 g (11 % d. Th.) Rohprodukt vom F. 148 bis 151⁰C ( _s

409839/1026

_ 17 -

2A1H99

bei 135⁰C). Nach dem Umkristallisieren aus 20 ml CH₃CN erhält man 2,7 g (7,3 % d. Th.) cremefarbenes Produkt vom F. 150 bis 152⁰C ( s bei 138⁰C).

B) 3-Benzvliden-5-substituiertes-1-methyl-4-piperidon

Gemäß diesem Beispiel erhält man unter Verwendung der freien Base des Produkts von Beispiel 14 (3-Benzyliden-1-methyl-4-piperidon) anstelle von 1-Methyl-4-piperidon und unter Verwendung von o-Chlorbenzaldehyd, o-(lsopropyl)-benzaldehyd , m-Trifluormethylbenzaldehyd bzw. o-Methoxybenzaldehyd anstelle von Benzaldehyd folgende Verbindungen:

3-Benzyliden-5-(o-chlorbenzyliden)-1-methyl-4-piperidonhydrochlorid,

3-Benzyliden-5-(o-isopropyl)-benzyliden-1-methyl-4-piperidon-hydrochlorid,

S-Benzyliden^-m-trifluormethylbenzyliden-i-methyl^- piperidon-hydrochlorid bzw.

3-Benzyliden-5-o-methoxybenzyliden-1-'methyl-4-piperidonhydrochlorid.

C) 7- (substituiertes Benzyliden)-3-phenvl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-A,3-c/-pvridin-hydrochlorid

0,021 Mol der vorstehend erhaltenen Produkte und 0,022 Mol Methylhydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 100 ml Methanol umgesetzt. Man erhält folgende Verbindungen:

L . J

409839/1026

241U99

- 18 -

7-(o-Chlorbenzyliden)-3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridin-hydrochlorid,

7-(o-Isopropylbenzyliden)-3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro 2,5-dimethyl-2H-pyrazolo-_>/4,3-c/-pyri din-hydro Chlorid,

7-(m-Trifluormethylbenzyliden)-3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl~2H-pyrazolo-/4,3-c7-pyridin-hydrochlorid bzw.

7-(o-Methoxybenzyliden)-3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2H-pyrazol-i^,3-q7-pyridin-hydrochlorid.

Beispiel 18 7-Benzyliden-5-butyl-3,3a.4,5,o^-

2H~pvrazolo-/4,3-c7-pyridin-dihydrochlorid~hydrat A) 3.5-Dibenzyliden-1-butvl-4-piperidon-hydrochlorid Eine Lösung von 31 g (0,2 Mol) 1-Butyl-4-piperidon und 64 g (0,6 Mol) Benzaldehyd in 300 ml Äthanol wird unter Rühren auf 15⁰C gekühlt und tropfenweise mit 66 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei die Temperatur auf 25°C ansteigt. Sodann wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

Der Großteil des Äthanols wird abgedampft. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird abgekühlt, mit 600. ml Wasser verdünnt, mit 300 ml Diäthyläther versetzt, gerührt und verrieben. Dabei scheidet sich allmählich ein Feststoff aus. Nach Kühlung von einigen Stunden wird der gelbe Feststoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 36,7 g (50 % d. Th.) Produkt vom F. 203 bis 205°C. Nach _j

409839/1026

Kristallisation aus 100 ml Dimethylformamid erhält man 24,2 g (33 % d. Th.) Produkt vom F. 212 bis 214⁰C.

B) 7-Benzyliden-5-butvl-3, 3a.4. 5, e^-hexahydro^-methyl^-

Dhenyl-2H~pyrazoio-/4,3-c7-Pvridin-dihydrochlorid--hvdrat 7»7 g (0,021 Mol) des vorstehend erhaltenen" Produktes und ■1fO4 g .(0,022 Mol) Methylhydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 100 ml Methanol umgesetzt. Man erhält 6,4 g (68 % d. Th.) rohes Dihydrochlorid vom F. 133 Ms 136⁰C (Sintern bei 110°C). Nach Kristallisation aus 50 ml Methanol und 300 ml Diäthyläther erhält man 5,0 g (53 % d. Th.) eines blaßgelben Produkts vom F. 112 bis 114°C (Schaumbildung).

Beispiel 19

5-Benzyl-7-benzyliden~3, 3a,4, 5. 6,7"hexahydro-2~methyl-3-'Phenvl-2H-pyrazolo~/4,3-c7-PVridin--dihvdrochlorid

A) 1-Benzyl-3t 5-dibenzyliden-4-piperidon-hydrochlorid

¹9 g. (0,1 Mol) 1-Benzyl-4-piperidon und 32 g (0,3 Mol) Benzaldehyd v/erden in 150 ml Äthanol in Gegenwart von 33 ml konzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält 23 g (58 % d. Th.) Rohprodukt vom F. 210 bis 212⁰C (Zersetzung). Nach Kristallisation aus 60 ml heißem Dimethylformamid und 120 ml CH₃CN erhält man "14,2 g (36 % d. Th.) eines gelben Feststoffs vom F. 216 bis 218⁰C (Zersetzung).

B) 5-Benzyl-7-benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo-/4,3-c7-'Pvridin-dihvdrochlorid

12 g (0,030 Mol) des vorstehend erhaltenen Produktes und 1,5 g (0,032 Mol) Methylhydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 100 ml

409839/1026

Methanol umgesetzt. Man erhält 10,8 g (78 ⁰A d. Th.) rohes Dihydrochlorid vom F. 156 bis 158⁰C (Schaumbildung). Nach Kristallisation aus 80 ml Methanol und 250 ml Diäthyläther erhält man 9,0 g (65 % d. Th.) eines cremefarbenen Produkts vom F. 160 bis 162⁰C.

Beispiel 20

7-Benzyliden-3, 5a, 4, 5, 6, 7-hexahvdro-2-methyl-5-'Phenäthyl-3-phenyl-2H-pyrazolo-/4,5~c7-pyridin-dihydrochlorid

A) 3.5-Dibenzyliden-1-phenäthyl-4-piperidon-hydrochlorid

25 g (0,1 Mol) 1-Benzyl-4-piperidon und 32 g.(0,3 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ml Äthanol in Gegenwart von 33 ml konzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält 23 g. (58 % d. Th.) Rohprodukt vom F. 210 bis 212⁰C (Zersetzung). Nach dem Kristallisieren aus 60 ml heißem Dimethylformamid und 120 ml CH,CN erhält man 14,2 g (36-96 d. Th.) eines gelben Feststoffs vom F. 216 bis 218⁰C (Zersetzung).

B) 7-Benzyliden-3, 3a, 4, 5, 6,7-hexahydro-2-methvl-5-T>henäthvl-5-•phenyl-2H-pyrazolo-/4_t3-'c/-pyridin-dihvdrochlorid

12 g (0,029 Mol) des vorstehend erhaltenen Produktes und ¹»4-5 g (0,031 Mol) Methylhydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 200 ml Methanol umgesetzt. Man erhält 13,4 g rohes Monohydrochlorid. Dieses wird in 100 ml CH^CN gelöst und mit 4,6 ml einer 6,3 η Lösung von HCl in Äthanol versetzt. Das Dihydrochlorid scheidet sich auch beim Reiben und Stehenlassen in der Kälte nur sehr langsam ab. Nach 4-tägigem Stehen in der Kälte erhält man 5,2 g (36 % d. Th.) Rohprodukt vom F. 134 bis 136°C (Schaumbildung). Nach Kristallisation aus 40 ml Methanol und

409839/1026

2A1H99

- 21 -

150 ml Diethylether erhält man 3,6 g (25 % d. Th.) eines nahezu farblosen Feststoffs vom F. 129 bis 131⁰C ( s bei 125°C).

Beispiel. 21

5-Acetvl-7-benzvliden-3 ♦ 3a, 4.5,6,7"hexahydro-2-methyl~ 3-phenvl-2H-pyrazolo-/4,3-Q.7-Pvridin-hvdrochlorid

A) 1-Acetvl-3,5-dibenzvliden-4-piperidon

Eine Lösung von 14 g (0,1 Mol) N-Acetyl-4-piperidon und 23 g (0,22 Mol) Benzaldehyd in 60 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren mit 30 ml Triethylamin versetzt, 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die rötlich bernsteinfarbene -Lösung wird sodann in 400 ml Eiswasser gegossen und 2 Stunden gerührt. Das gebildete schwere Öl wird dreimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Je 100 ml V/asser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 24,9 g eines Öls. Dieses Öl wird mit 200 ml Diisopropyläther verrieben und über Nacht in der Kälte stehengelassen. Man erhält 12,5 g eines gelben viskosen Produktes. Nach dem Kristallisieren aus 60 ml Isopropanol erhält man 2,7 g (8,5 % d. Th.) eines gelben Feststoffs vom F. 136 bis 138⁰C.

B) 5-Acetyl-7-benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahvdro-2-methyl-3-" phenvl~2H--pyrazolo-/4. 3-c7-pvridin-hydrochlorid

Eine Suspension von 2,7 g (0,0085 Mol) des vorstehend erhaltenen Produkts in 30 ml Methanol wird unter Rühren mit 0,4 g (0,0087 Mol) Methylhydraζin versetzt und erwärmt. Die erhaltene ,

409839/1026

Lösung wird sodann 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wobei sie sich ziemlich dunkel färbt. Anschließend wird die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Methanols erhält man einen schäumenden Feststoff, der beim Verreiben mit 60 ml Hexan und Abkühlen körnig wird. Man erhält

2.4 g Produkt vom F. 95 bis 97⁰C (Sintern bei 65°C). Nach Kristallisation aus Diisopropyläther erhält man 1,8 g eines blaßgelben Feststoffs vom F. 115 bis 117⁰C.

Beispiel 22

7-Benzyliden-5,5a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3~phenyl-2H-pyrazolo-/4,3-c/-pyridin-hydrochlorid

A) 3,5-Dibenzyliden-4-piperidon-hydrochlorid

14 g (0,1 Mol) N-Acetyl-4-piperidon und 32 g (0,3 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ml Äthanol, das 33 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gemäß Beispiel 6 umgesetzt. Nach etwa 45-minütigem Rückflußkochen scheidet sich ein- Feststoff ab. Das Rückflußkochen wird bis zu einer Gesamtzeit von 6 Stunden fortgesetzt, wonach das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Der gebildete hellgelbe Feststoff wird abfiltriert, mit Äthanol und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und sodann an der Luft getrocknet. Man erhält 26 g (83 % d. Th.) Produkt vom F. 273 bis 275°C (Zersetzung).

B) 7-Benzyliden-3.3a,4,5«6,7^6X31^^-2-11^1^1-3^116^1-21^- pyrazolo-/4,3-c7-pvridin-hydroch1orid

9.5 g (0,0305 Mol) des vorstehend erhaltenen Produktes und 1,5 g (0,032 Mol) Methylhydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 200 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abdampfen des Methanols erhält man

409839/1.0 26

241U99

einen festen Rückstand, der nach dem Verreiben mit Diäthyläther und Abkühlen 9,5 g (92 % d. Th.) Produkt vom F. 210 bis 212°C ergibt. Nach Kristallisieren aus 250 ml Äthanol erhält man 6,0 g (58 % d. Th.) eines hellgelben Produkts vom F. 218 bis 220⁰C. · '

Beispiel 23

7-Benzyliden-3_T 3a^4 _? 5,6,7-hexahydro-5-methvl-3-phenvl·-2H-^ pvrazolo-/4,3~c7-pvridin-2-äth^nol-dihvdrochlorid Eine Suspension von 10 g (0,0306 Mol) 3,5-Dibenzyliden-1-methyl-4-piperidon-hydrochlorid in 100 ml Methanol wird mit 2,35 g (0,031 Mol) (2-Hydroxyäthyl)-hydrazin versetzt, wobei sich rasch ein Feststoff abscheidet. Das Gemisch wird erwärmt, und die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und sodann abgekühlt. Nach-dem Abdampfen des Großteils des Methanols erhält man 12,5 g eines goldgelben schäumenden Rückstands. Dieser wird mit Diäthyläther verrieben, über Nacht in der Kälte stehengelassen, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 11,6 g Produkt vom F. 100 bis 102⁰C. Eine gekühlte Lösung dieses Produkts in 100 ml CIUCN wird mit 4,8 ml einer 6,4 η Lösung von HCl in Äthanol versetzt. Beim Verreiben scheidet sich das kristalline . · Dihydrochlorid ab. Man läßt über Nacht in der Kälte stehen, filtriert sodann den gelben Feststoff ab, wäscht mit CH₃CN und Diäthyläther und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 8,2 g (61 % d. Th.) Produkt vom F. 135 bis 137⁰C (Schaumbildung). Nach Kristallisation aus 70 ml Methanol und I50 ml Diäthyläther erhält man 6,2 g (57 % d. Th.)eines gelben Produkts von F. bis 144°C (Schaumbildung).

409839/ 1026

241H99

Beispiel 24

7-Benzyliden-3_< 3a.4.5,6,7-hexahydro-5-methvl-3-phenyl-2-pro-~ Pvl-2H-pvrazolo-A.3-c7-Pvridin-dihydrochlorid 10 g (0,031 Mol) 3,5-Dibenzyliden-1-methyl-4-piperidon-hydro~ Chlorid und 2,3 g (0,031 Mol) Propylhydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 100 ml Methanol umgesetzt. Man erhält 12 g rohes Konohydrochlorid vom F. 82 bis 85°C (Sintern bei 60⁰C). Die Ausbeute an rohem Dihydrochlorid beträgt 7,0 .g (52 % d. Th.). Der F. beträgt 121 bis 124⁰C. Nach Kristallisation aus 50 ml Methanol und 350 ml Diäthyläther erhält man 6,1 g (46 % d. Th.) eines hellgelben Produkts vom F. 124 bis 126°C (Schaumbildung).

Beispiel* 25

7-Benzyliden-3, 3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl~2-phenäthyl-3-phenyl~2H-pyrazolo-/4,3-c7-Pv:ridin-hydrochlorid 10 g (0,0306 Mol) 3,5-Dibenzyliden-1-methyl-4-piperidon-hydrochlorid und 4,3 g (0,031 Mol) Phenäthylhydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 100 ml Methanol umgesetzt. Man erhält 14 g schäumendes Monohydrochlorid. Dieses Produkt wird aus 70 ml CH₃CN zu 9,7 g (71 % d. Th.) eines blaßgelben Feststoffs vom F. 182 bis 184°C kristallisiert.

Beispiel 26

7-Benzyliden-3,3a,A,5,6.7-hexahydro-5-methyl-2-p-chlor-phenäthyl-3-phenyl-2H-pvrazolo-/4,3-cy-pvridin-hydrochlorid 10 g (0,0306 Mol) 3,5-Dibenzyliden-1-methyl-4-piperidon-hydrochlorid und 4,3 g (0,031 Mol) p-Chlorphenäthylhydrazin werden gemäß Beispiel 2 in 100 ml Methanol zu einem schäumenden Hydrochlorid umgesetzt.

409839/1026

Beispiel 27

2-Acetyl-7-benzyliden-3, 3a.4, 5,6_t7-hexahvdro-5-methvl~3"Phenvl-2H~pyra2olo-Z4,3-c7-Pvridin-»hvdrochlorid Eine Suspension von 10 g (0,026 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produktes in 250 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren erwärmt. Die erhaltene Lösung wird 4"Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann werden in einem Rotationsverdampfer 2/3 des Essigsäureanhydrids entfernt. Der Rückstand wird mit dem Mehrfachen seines Volumens an Diäthyläther verdünnt, wobei sich ein festes Produkt abscheidet. Sodann wird über Nacht in der Kälte stehengelassen. Das erhaltene hell-gelbbraune Produkt wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 5,7 g (58 % d. Th.) Produkt vom F. 243 bis 245⁰C (Zersetzung). Nach dem Kristallisieren aus 50 ml Methanol erhält man 3,4 g (35 % d. Th.) eines farblosen Produkts vom F. 253 bis 255⁰C (Zersetzung)."

Beispiel 28

7-Benzyliden-3, 3a, 4, 5, 6,7-hexahydro-2, 5-dimethyl-3--phenyl-2H-■pyrazolo-/4, 3-c./-pyridin-N-oxid-dihydrochlorid Eine Lösung der freien Base der Verbindung von Beispiel 2 (F. 100 bis 102°C) in Essigsäure wird mit einer äquivalenten Menge einer 30prozentigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde auf 80 bis 90⁰C erwärmt und sodann abgekühlt. Das Lösungsmittel wird unter, vermindertem Druck mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die TitelVerbindung.

409839/1026

241H99

Beispiel 29 Herstellung einer Kapsel Bestandteile mg pro Kapsel

7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7~hexahydro-2,5-dimethyl-3-phenyl-2H-'pyrazolo-/4,3-c7-pyridin-dihydrochlorid 200

Stärke 80

Magnesiumstearat 5

Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt. Das Gemisch wird in Hartkapseln eingefüllt. Das Füllgewicht beträgt 485 mg pro Kapsel.

Beispiel	30	mg pro Tablette
Herstellung von Tabletten		50
Bestandteile		250
7-Benzyli den-3,3a,4,5,6,7-hexahydrο-2- methyl-3-phenyl-2PI-pyrazolo-/4, 3.-q7- pyridin-hydroChlorid		75
Lactose		75 8
Maisstärke (zum Vermischen)
Maisstärke (zur Pastenbildung) Magnesiumstearat

Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke (zum Vermischen) werden vermischt. Die Maisstärke (zur Pastenbildung) wird in Wasser (80 ml Wasser auf 10 g Maisstärke) suspendiert und unter Rühren erwärmt, wobei sich eine Paste bildet. Diese Paste wird dann zum Granulieren des vorstehend erhaltenen Pulvers verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb (Nr. 8) gegeben und anschließend bei 85⁰C getrocknet. Sodann v/ird das trockene -¹

409839/1026

_ 27 -

500	mg
40	ml
150	mg
10	mg
10	mg
50	mg
100	ml

Granulat durch ein Sieb (Nr. 16) gegeben. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat gleitend gemacht und anschließend zu Tabletten yerpreßt. Die Tabletten enthalten jeweils 300 mg Wirkstoff.

Beispiel 31

Herstellung eines Sirups zur" oralen Verabreichung Bestandteile · Menge

7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-

dimethyl-3-phenyl-2H-pyrazolo-/4,3-c/-

pyridin-dihydrochlorid

Sorbitlösung (70 % N.F.) Natriumbenzoat

Saccharin

roter Farbstoff (F.D. & C. Nr. 2) Kirscharoma

destilliertes V/asser ad

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben. Darin wird der Wirkstoff suspendiert. Anschließend werden Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma- und Farbstoff zugesetzt. Sodann wird das Volumen mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt.

Die vorgenannten Bestandteile können durch andere ersetzt werden. Beispielsweise können als Suspendiermittel Bentonit-Magma, Tragacanth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose verwendet werden. Phosphate, Citrate oder Tartrate können als Puffersubstanzen zugegeben werden. Als Konservierungsmittel kön-

ester
nen Hydroxybenzoesäuref und Sorbinsäure zugegeben werden. Ebenso

können andere Geschmacks- und Farbstoffe verwendet werden.

409839/1026

Claims

241H99 r

- 28 Patentansprüche

3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2H>pyrazolo-_i/4» 3-c/-pyridine der allgemeinen Formel I.

N- N^ ^R

Al 3 '

R-CH =r Ύ- CH-R

R¹

in der R und R* durch X substituierte Phenyl-, Thienyl- oder

1 ?

Pyridylreste, R und R Viasserstoff a tome, niedere Alkyl-, durch X substituierte Phenyl-nieder-alkyl-, Hydroxy-niederalkyl- oder niedere Alkanoylreste und X und X Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste bedeuten, sowie deren N-Oxide und Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in

der R und R Phenylgruppen, X und X Wasserstoffatome, R ein

Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie deren N-Oxide und Salze mit · Säuren.
3. 7-Benzyliden-3,3-a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-3-phenyl-2H-pyrazolo-/4,3-q7-pyridin-dihydrochlorid.
4. 7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-raethyl-3-phenyl-2H-pyrazolo-Z4,3"-c_/-pyridin-dihydrochlorid.

409839/1026

241H99
5. 7-(m-Chlorbenzyliden)-3-(m-chlorphenyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2H-pyrazolQ-/4,3~o/-pyridin-dihydrochlorid.
6. 7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-5-phenäthyl-3-phenyl-2H-pyrazOlo-*y/4,3-07-pyridin-dihydrochlorid.
7. 7-Benzyliden-3»3a,4,5»6,7-hexahydro-5-methyl-3~phenyl-2H-pyrazolo-/4,3~c7-pyridin-2-äthanol-dihydrochlorid-hydrat,
8. Verfahren zur Herstellung d.-er Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R-CE—f ^)-CH-R³

1 3

in der R, R und R^ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt,

H₂NNHR² (III)

in der R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I,

in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung der

allgemeinen Formel I acyIiert, in der R einen niederen Alkanoylrest bedeutet, und gegebenenfalls diese Verbindungen in die N-Oxide bzw. Salze mit Säuren überführt.

409839/1026

241ΊΑ99
9. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstof fen.

409839/1026