DE2243789A1 - 1-aminoisochinolinderivate, ihre salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
1-aminoisochinolinderivate, ihre salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
N.V. KONINKLIJKE PHARMACEUTISCHE FABRIMCEN
v/h BROCADES - STHEEMAN & PHARMACIA,
Meppel, Niederlande
Meppel, Niederlande
" 1-Aminoisochinolinderivate, ihre Salze mit Säuren und
quartären Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 9. September 1971, Großbritannien, Nr. 42 143/71
Die Erfindung betrifft· 1-Aminoisochinolinderivate der allgemeinen
Formel I
(D
in de*1 R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome, Halogenatome oder Alkylreste und R2 und R,,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome,
Halogenatome, Alkylreste oder Alkoxyreste bedeuten oder Rp und
Rv zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, R1- ein Wasserstoff
atom, einen Alkyl- oder Arylrest und Rg eine Di-nieder-
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alkylaminogruppe oder einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-glie~ drigen heterocyclischen Ring bedeutet, der an den lsochinolinkern
entweder über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
Spezielle Beispiele für stickstoffhaltige heterocyclische Reste Rg sind die 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder 1-Pyrrolidinylgruppe.
Die Reste R1, Rp» R* und R# sind vorzugsweise Wasserstoffatome.
Die Alkylreste sind vorzugsweise niedere Alkylreste. Die AIkoxyreste
sind vorzugsweise ebenfalls niedere Alkoxyreste. Der Ausdruck niedere Alkyl- und niedere Alkoxyreste bedeutet geradkettige
oder verzweigte Alkyl- bzw. Alkoxyreste mit 1 bis 6, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Der bevorzugte Arylrest
Rn ist die Phenylgruppe.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
1-Amino-4-methyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-5-methyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-6-methyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin, 1-Amino-7-methyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-5,8-dimethyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-6,7-dimethoxy-3-(2-pyridyl)-isochinolin, 1-Amino-6,7-dimethoxy-3-(2-pyridyl)-isochinolin-methyljodid,
1-Amino-6,7-methylendioxy-3-(2-pyridyl)-isochinolin, 1-Amino-8-chlor-3-(2-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-7-chlor-3-(2-pyridyl)-isochinolin, 1-Amino-o-chlor-^-(2-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-5-chlor-3-(2-pyridyl)-isochinolin, 1-Amino-4-chlor-3-(2-pyridyl)-isochinolin,
30981 1/1 UI
1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin-methylbromid,
1-Amino-4-methyl~3-(4-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-5-niethyl~3-(4-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-6-methyl-3-(4-pyridyl)-isochinoiin,
1-Amino-7-methyl-3-(^-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-5,8-dimethyl-3-(4-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-6,7-dimethoxy-3-(4-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-6,7-diraethoxy-3-(4-pyridyl)-isoehinolin-methyljodid,
1-Amino-6,7-methylendioxy-3-(4-pyridyl)-isochinolin,
-S-(4-pyridyl)-isochinolin,
^- (4-pyr.idyl)-isochinolin, 1-Amino-6-chior-3-(4-pyridyl)-isochinolin,
1-Amino-5-chlor-3-(4-pyridyl)-isochinolin, 1-Amino-4-chlor-3-(4_pyridyl)-isochinolin,
i-Amino-3-(4-pyridyl)-isochinolin-methylbromid,
1-Amino-4-methyl-3-(2-pyrrolyl)-isochinolin,
1-Amino-5-methyl-3-(2-pyrrolyl)-isochinolin, 1-Amino-6-methyl-3-(2-pyrrolyl)-isochinolin,
i-Amino^-methyl^- (2-pyrrolyl) -isochinolin,
1-Amino-8-methyl-3-(2-pyrrolyl)-i sochinolin,
1-Amino-3-(2-pyrrolyl)-i sochinolin-methylj odid,
1-Amino-3-(dimethylamino)-6,7-dimethoxyisochinolin,
1-Amino-3-(dimethylamine)-8-methylisochinolin, 1-Amino-3~(dimethylamino)-7-methylisochinolin,
1-Amino-3-(dimethylamino)-6-methylisochinolin,
1-Amino-3-(dimethylamino)-5-methyrisochinolin und
1-Amino-3-(dimethylamino)-4-methyli sochinolin.
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Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab. Spezielle Beispiele
sind die Halogenide, Sulfate, Oxalate, Tartrate, Fumarate,
Acetate, Citrate, Maleate, Succinate, Lactate und Pamoate.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der 1-Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel II
* 1 .CN
(II)
in der R-, Rp» R*» Ra und Rc die vorstehende Bedeutung haben,
mit einem Nitril der allgemeinen Formel III
N=C-R6 (III)
in der Rg die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart einer basischen
Alkalimetallverbindung umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz oder mit einem Alkylierungsmittel in ein quartäres Ammoniumsalz überführt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als basische Alkalimetallverbindungen
vorzugsweise Alkaliamide und -dialkylamide, wie Natrium- oder Kaliumamid oder Lithium-(diisopropyl)-amid,
verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter einem Schutzgas wie Stickstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel oder
- falls die basische Alkalimetallverbindung ein Alkalimetallamid ist - in flüssigem Ammoniak einige Stunden ohne Erwärmen
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durchgeführt. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel
sind z.B. Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, hängt hauptsächlich von der verwendeten AlkalimetallverMndung at>.
Bei Verwendung von beispielsweise Lithium-(diisopropyl)-amid wird die Umsetzung gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt,
während bei Verwendung eines Alkalimetallamids in flüssigem Ammoniak die Reaktionstemperatur gewöhnlich tiefer liegt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und III sind entweder bekannt oder sie können nach üblichen Methoden hergestellt
werden.
Die Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze der 1-Aminoisochinoline
der allgeir'inen Formel I können nach üblichen Methoden
hergestellt werden. Z.B. kann die entsprechende Base in einem inerten Lösungsmittel mit einer äquivalenten Menge einer
Säure umgesetzt werden, wobei das entsprechende Salz erhalten wird, oder die Base wird mit einer äquivalenten Menge eines geeigneten
Alkylhalogenids oder Dialkylsulfats in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante zur Reaktion gebracht,
wobei das quartäre Ammoniumsalz erhalten wird.
Die 1-Aminoisochinoline der allgemeinen Formel I reagieren im
allgemeinen als einsäurige Basen, sofern das Stickstoffatom des. Restes R^ direkt an den Isochinolinkern gebunden ist, und als
zweisäurige Basen in allen anderen Fällen. Jedoch kommen auch manchmal Ausnahmen von dieser Regel vor, wie aus Beispiel 1 zu
ersehen ist.
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Die 1-Aminoisochinoline der allgemeinen Formel I, in denen Rg
einen Di-nieder-alkylaminorest darstellt, sind stark giftige
Verbindungen, die zum Beispiel als Rodenticide Verwendung finden können.
Gegenstand der Erfindung sind weiter Rodenticid-Präparate, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rg
eine Di-nieder-alkylaminogruppe darstellt, oder deren Salz oder
quartäres Ammoniurasalz als Wirkstoff enthalten. Die Verbindungen können z.B. enthalten sein in Ködern wie Fleisch, Getreide,
Körnern, Maische oder anderen eßbaren Stoffen, Füllstoffen oder Trägern, z.B. Stärke oder Kaolin. Die fertigen Präparate können
in üblichen Formen vorliegen, z.B. als Lösungen, Suspensionen, Pasten, Puder oder Tabletten. Die Konzentration der Wirkstoffe
in den Präparaten beträgt 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 3 Gewichtsprozent.
Die 1-Aminoisochinoline der allgemeinen Formel I, in denen Rg
einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeutet, haben bakterizide und fungizide Wirkung, z.B. gegen Bacillus subtilis.
Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus, Diplococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, Mycoplasma gallisepticum,
Pasteurella multocida, Shigella equirulis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum und Candida albicans. Die
fungizide und bakterizide Wirkung gegen die vorgenannten Bakterien und Pilze ist bei den Verbindungen der allgemeinen Formel
I am stärksten ausgeprägt, bei denen Rg einen 2-Pyridylrest bedeutet,
z.B. 1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin oder 1-Amino-3-(2-pyridyl)-4-undecyl-isochinolin.
Die letztgenannten Verbin-
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düngen sind besonders wirksam gegen Mykoplasmen, wie Mycoplasma
gallisepticura, Mycoplasraa sui-pneumoniae und Mycoplasma
synoviae, die Erreger chronischer Erkrankungen der Atmungsorgane bei Geflügel, der chronischen Pneumonie bei Schweinen und
der Synovitis bei Geflügel. Die Verbindung 1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin
zeigt auch eine ausgeprägte Wirkung gegen Mycoplasma fermentans. Aktivität gegen Mycoplasma sui-pneumoniae besitzen
auch diejenigen Verbindungen, in denen Rg eine 4-Pyridylgruppe
bedeutet, z.B. 1-Amlno-3-(4-pyridyl)-isochinolin.. Diese
Verbindungen können zusammen mit Futter in einer Konzentration von 200 bis 500 mg/kg Körpergewicht verabfolgt werden.
Bestimmte 1-Aminoisochinoline der allgemeinen Formel I, wie
1-Amino-3-(4-pyridyl)-isochinolin-dihydrochlorid und 1-Amino-3-(i-pyrrolidinyiy-isochinolin-mono-hydrochloridj,
haben eine die Atmung anregende Wirkung und können daher dazu verwendet werden, die Atmung wieder in Gang zu bringen, z.B. nach Atemstillstand
verursacht durch Barbituratvergiftungen.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel, die ein 1-Aminoisochinolin
der allgemeinen Formel I, in der Rg einen stickstoffhaltigen
5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet,
oder ein Salz oder quartäres Ammoniumsalz zusammen mit üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder
Hilfsstoffen enthalten. Die Arzneimittel können in den üblichen Darreichungsformen zur enteralen oder parenteralen Verabreichung
vorliegen.
Tabletten und Pillen können in üblicher Weise mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder
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Füllstoffen, wie Lactose, Stärke, Calciumsulfat, Dicalciumphosphat,
mikrokristalline Cellulose oder Formaldehyd-Casein-Kondensate,
formuliert werden. Ferner können sie Sprengmittel, wie Stärke, Natriumalginat, hochdisperse Kieselsäure, Esma-Spreng
(Methylen-casein), Natrium-dioctylsulphosuccinat oder Kaliumbicarbonat,
Gleitmittel, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Procirol (eine Mischung aus Glycerinpalmitat und -stearat),
Stearinsäure, Talkum oder Polyäthylenglykol, oder Bindemittel wie Gelatine, Polyvinylpyrrolidone oder Cellulosederivate, wie
Methylcellulose. enthalten. Kapseln aus absorbierbarera Material.
wie Gelatine können den Arzneistoff entweder allein oder zusammen mit einem festem oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten.
Flüssige Präparate zum oralen Gebrauch können den Arzneistoff in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren
in einem üblichen flüssigen Träger, wie Pflanzenölen, z.B. Olivenöl, Arachis- oder Sesamöl, Polysorbate, Propylenglykol,
Polyäthylenglykol, Glycerin oder eine Sirup- oder Elixiergrundlage, enthalten.
Der Arzneistoff kann auch in eine für die parenterale Verabfolgung
geeignete Form gebracht werden, z.B. als Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder irgend einer üblichen organischen
Flüssigkeit für Injektionspräparate, z.B. einem Pflanzenöl, wie Olivenöl, oder einem organischen Lösungsmittel. Der
Arzneistoff kann auch in Form von Präparaten zur lokalen Anwendung eingesetzt werden, wie Salben, Lotion^ oder Puder, die
übliche Exzipientien enthalten. Salben können z.B. halbfeste Salbengrundlagen, wie Vaseline oder Lanolin, und Emulgatoren,
wie Cetostearylalkohol, enthalten. In Puder kann die wirksame
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Substanz mit fein verteilten Substanzen, wie Talkum oder Borsäure,
vermischt sein.
Die Dosierung und die Art der Anwendung hängt von der Art des Säugetiers bzw. dem Alter des Patienten und der zu behandelnden
Krankheit ab. Für erwachsene Menschen beträgt die orale Tages-
Körperqewicht/
dosis 25 bis 300 mg/kg-i Bei lokaler Anwendung, z.B. bei der Behandlung
von Hautkrankheiten, kommen Salben, Lotions oder Puder in Betracht, die den Arzneistoff in einer Menge von 0,5 bis
5 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 1 bis 2 Gewichtsprozent, enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
7,5 g (0,19 Grammatom) '"-Vlium und einige Kristalle Eisen(lll)-nitrat
werden in kleinen Portionen und unter Stickstoffatmosphäre in 250 ml flüssiges Ammoniak eingebracht. Wenn alles
Kalium in Kaliumamid übergeführt ist (sobald die blaue Farbe verschwindet), werden 11,1 g (0,095 Mol) o-Tolunitril in 30 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben, wobei sich die Lösung sofort rot färbt. Sodann werden 19,8 g (0,19 Mol) 2-Cyanpyridin
in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Mischung wird nach 16 bis 18stündigem Stehen mit V/asser zersetzt, das Tetrahydrofuran
verdampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrat wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird durch Sublimation gereinigt. Ausbeute 5,2 g
(24,8 Prozent der Theorie) 1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin, Fp. 152 bis 153°C
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Die Base wird in Diethylether gelöst und mit einer gesättigten
Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus 96prozentigem
Äthanol umkristallisiert, wobei das Monohydrochlorid erhalten wird; Fp. 2660C (Zers.).
0,95 g (4,30 mMol) der Base und 2,44 g (17,2 mMol) Methyljodid
in 20 ml Aceton werden unter Stickstoffatmosphäre 4 Tage lang auf 430C erhitzt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels und
Kristallisieren des Rückstands aus Methanol wird 1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin-methyljodid
erhalten; Fp. 2060C (Zers.),
7,5 g (0,19 Grammatom) Kalium und einige Kristalle Eisen(IIl)-nitrat
werden in kleinen Portionen und unter Stickstoffatmosphäre in 250 ml flüssiges Ammoniak eingebracht. Wenn alles Kalium
in Kaliumamid übergeführt ist, werden 11,1 g (0,095 Mol) o-Tolunitril in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben,
g wobei sich die Lösung sofort rot färbt. 19,B/(O,19 Mol) 3-Cyanpyridin
in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zugefügt, und die Mischung wird nach 16 bis 18-stündigem Stehen mit Wasser
zersetzt. Nach dem Verdampfen des Tetrahydrofurans und Extraktion des Rückstands mit Diäthyläther wird der Diäthylätherextrakt
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff
in Diäthyläther versetzt. Der gebildete Niederschlag v/ird abfiltriert und aus einer Mischung aus V/asser und Äthanol kristallisiert.
Ausbeute 500 mg 1-Amino--(3-pyridyl)-isochinolin-dihydrochlorid,
Fp. 247 bis 25O0C (Zers.).
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Das Salz wird möglichst vollständig in Wasser gelöst und ein Überschuß an Natriumhydroxid und Diäthyläther hinzugefügt. Die
Mischung wird kräftig gerührt bis alle Festsubstanz verschwunden
ist. Nach Abtrennung der Ätherlösung und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Petroläther
(Kp. 80 - 100°c) umkristallisiert. Zur Umkristallisation kann auch eine Mischung aus Petroläther und Chloroform benutzt
werden. Fp. der Base 138 bis 1390C.
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 4-Cyanpyridin anstelle von 3-Cyanpyridin, wird
1-Amino-3-(4-pyridyl)-isochinolin-dihydrochlorid erhalten. Das
Salz wird aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert; Ausbeute 13,0 Prozent der Theorie» Fp". 275°C
(Zersetzung).
Der Schmelzpunkt der Base (die auf ähnliche Weise erhalten wird wie in Beispiel 2) beträgt 168 bis 170°C.
0,95 g (4,30 mMoi) der Base und 2,44 g (17,2 mMol) Methyljodid
in 20 ml Aceton werden unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang auf 43°C erhitzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert
und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1-Amino-3-(4-pyridyl)-isochinolin-methyljodid
vom Fp. 266 C (Zers.) erhalten wird.
Be i s ρ i e 1 4
7,5 g (0,19 Grammatom) Kalium und einige Kristalle Eisen(IIl)-nitrat
werden in kleinen Portionen und unter Stickstoffatmosphäre in 250 ml flüssiges Ammoniak eingebracht. Wenn alles Kalium
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in Kaliumamid übergeführt ist, werden 11,1 g (0,095 Mol)
o-Tolunitril in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei ölen die
Lösung sofort rot färbt. Hierauf werden noch 13,3 g (0,19 Mol) Dimethylcyanamid in wasserfreiem Diäthyläther zugefügt. Diese
Mischung wird 16 bis 18 Stünden stehen gelassen und dann mit Wasser zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Monohydrochlorid von i-Amino-3-dimethylamino-isochinolin wird durch
Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther ausgefällt und mehrmals aus 96 prozentigem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 39,2 Prozent der Theorie, Fp. 2550C
(Zers.).
Gemäß Beispiel 4, Jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Diäthylcyanamid anstelle von Dimethylcyanamid, wird
das Monohydrochlorid von i-Amino-3-diäthylamino-isochinolin
erhalten. Das Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 34,2 Prozent der Theorie, Fp. 220 bis 2210C (Zers.).
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 1-Cyanpyrrolidin anstelle von Dimethylcyanamid, wird
das Monohydrochlorid von 1-Amino-3-(1-pyrrolidinyl)-isochinolin erhalten. Das Salz wird aus Isopropanol/Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 52,3 Prozent der Theorie, Fp. 235°C (Zers.).
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten
Menge von o-Dodecylbenzonitril anstelle von o-Tolunitril, wird
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das Hydrochlorid von 1-Amino-3-(2-pyridyl)-4-undecyl-isochinolin
erhalten. Fp. 160°C (Zers.).
Beispiel 8 . Ein Basisgranulat wird aus folgenden Bestandteilen bereitet:
Lactose 800 g
Kartoffelstärke 200 g
5prozentige Kartoffelstärkelösung 200 ml
Diese Bestandteile werden vermischt, granuliert und bei 500C
getrocknet. Die Mischung wird durch einen Sieb von DIN Nr. passiert. Zur Bereitung von Tabletten mit einem Gewicht von
250 mg werden die folgenden Bestandteile verwendet:
1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin- 100 mg
monohydrochlorid
Basisgranulat 140 mg
Talkum 8 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Die Inhaltsstoffe werden durch einen Sieb von DIN Nr. 8 passiert und zu Tabletten verpreßt.
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Claims (12)
- Patentansprüche 1f 1-Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel IR1 NH lI(Din der R^ und R*f die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome , Halogenatome oder Alkylreste, Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste oder Alkoxyreste bedeuten oder R2 und R, zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, R,- ein Viasserstoff atom, einen Alkyl- oder Arylrest und Rg eine Di-niederalkylaminogruppe oder einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der an den Isochinolinkern entweder über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebunden ist, und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
- 2. 1-Aminoisochinolinderivate gemäß Anspruch 1, worin R-,, Rp, R, und R^ Wasserstoffatome sind.
- 3. 1-Aminoisochinolinderivate gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Rg ein 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl- oder 1-Pyrrolidinylrest ist.
- 4. 1-Amino-3~(2-pyridyl)-isochinolin und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
- 5. 1-Amino-3-(2-pyridyl)-4-undecyl-isochinolin und seine Salze mit Säuren und quartärem Ammoniumsalze.309811/1U1
- 6. 1-Amino-3-(4-pyridyl)-isochinolin und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze,
- 7. 1-Amino-3-(1-pyrrolidinyl)-isochinolin und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.
- 8. Verfahren zur Herstellung der 1-Amirioisochinolinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel II(II)in der R1, R2, R-*, R^ und Rj- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Nitril der allgemeinen Formel (III)N^C-R6 (III)in der R,- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder mit einem Alkylierungsmittel in ein quartäres Ammoniumsalz überführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Alkalimetallverbindung ein Alkaliamid oder -dialkylamid verwendet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.30981 1/1U1
- 11. Verfahren nach Anspruch 9f dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Alkalimetallverbindung ein Alkaliamid verwendet und die Umsetzung in flüssigem Ammoniak durchführt.
- 12. Arzneimittel, enthaltend ein 1-Aminoisochinolinderivatmit
oder dessen Salz/einer Säure oder quartäres Ammoniumsalz gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^, Rp, R,, R^ und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Rg einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigent heterocyclischen Ring darstellt, der an den Isochinolinkern über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist.309811/1U1
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| GB4214371 | 1971-09-09 |
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| DE2243789A1 true DE2243789A1 (de) | 1973-03-15 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| WO2008063548A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | 5, 6, or 7-substituted-s- (hetero)arylisoquinolinamine derivatives as antitumor agents |
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