DE2826526A1 - Kupferkomplexe von phenanthrolin-, isochinolin- und chinazolinderivaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von mykoplasmainfektionen - Google Patents
Kupferkomplexe von phenanthrolin-, isochinolin- und chinazolinderivaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von mykoplasmainfektionenInfo
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Description
1Ζ| 282852Β
u.Z.: M 767
Case: DUI - 14-38
GIST - BROCADES F. V.
Delft, Holland
Case: DUI - 14-38
GIST - BROCADES F. V.
Delft, Holland
"Kupferkomplexe von Phenanthrolirv-Isochinolin- und Chinazolinderivaten,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Mykoplasmainfektionen"
Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle Kupferkomplexe
von bestimmten organischen Verbindungen, Mittel die diese Komplexe enthalten, die Verwendung dieser Komplexe bei der
Behandlung von Mykoplasmainfektionen bei Tieren und Pflanzen
und Verfahren zur Herstellung dieser Komplexe. Die genannten organischen Verbindungen (Liganden) gehören zur Klasse von
Pheanthrolin-, Isochinolin- und Chinazolinderivaten. Einige
dieser Verbindungen sind neu und somit ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Mykoplasmen sind eine Gruppe von Mikroorganismen, für die
ihre geringe Grosse und das Fehlen einer Zellwand charakteristisch
ist. Mykoplasmazellen werden durch eine Membrane zusammengehalten, deren chemische Zusammensetzung ähnlich der
von Säugetierzellen ist. Aufgrund des Unterschieds zwischen Mykoplasmen und Bakterien sind antibakterielle Mittel nicht
608681/0949
Γ - 15 - π
notwendigerweise auch gegen Mykoplasmen wirksam. Ba die
Rolle von Mykoplasmen bei der Ätiologie von menschlichen, tierischen und pflanzlichen Krankheiten immer mehr erkannt
wird, gibt die Tatsache, dass die Anzahl von gegen diese Organismen wirksamen Chemotherapeutika begrenzt ist, Anlass
für eine Suche nach entsprechenden Wirkstoffen.
Eine Reihe von Kupferkomplexen von 1,10-Phenanthrolinen sind
bekannt. Beispielsweise sind in der CA-PS 824 652, der DE-OS
24 55 624 und im Artikel von H.M.N.H. Irving und Mitarb.,
Anal. Chim. Acta, Bd. 55 (2) (1971), Seite 315 (Chem. Abstr.,
Bd.75, 91834η) Kupferkomplexe von unterschiedlich substituierten
1,10-Phenanthrolinen beschrieben, die gegen Mikroorganismen,
wie Bakterien, Pilze und Hefen, aktiv sind. In diesen Druckschriften finden sich aber keine Angaben über eine
Aktivität gegen Mykoplasmen. 1-Aminoisochinoline und 4-Aminochinazoline
mit einem heterocyclischen Substituenten in der 3- bzw. 2-Stellung sind in den US-PSen 3 991 063 und 3 980
beschrieben. Es wird angegeben, dass diese Verbindungen eine antimykoplasmatische Aktivität aufweisen. Besonders wird auf
Verbindungen hingewiesen, bei denen als heterocyclischer Substituent die 2-Pyridylgruppe vorliegt.
In der EL-OS 7604849 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
A beschrieben,
808881/0949
Γ -16-
282652S
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen
a
niederen Alkylrest, E, einen niederen Alkyl-, niederen
Alkenyl- oder niederen Hydroxyalkylrest und R„ einen kornplexeren
Substituenten, beispielsweise einen Rest vom Aminoalkoxy-,
Aminoalkylthio-, Morpholino-, Thiamorpholino-, Piperazino-, Morpholinoamino-, Thiamorpholino amino- oder
Piperazinoamino-Typ, bedeuten. Es wird angegeben, dass diese Verbindungen gegen Parasiten, wie Amöben, Trichomonaden und
Mykoplasmen, aktiv sind.
10
10
Erfindungsgemäss wird ein Verfahren zur Bekämpfung von durch
Mykoplasmen induzierten Krankheiten von Tieren, einschliesslich Menschen, und Pflanzen zur Verfügung gestellt. Dazu
werden Tiere und Pflanzen mit einem Kupferkomplex der im Anspruch 1 angegebenen Art behandelt.
Unter den Ausdrucken "niederer Alkylrest", "niederer Alkenylrest"
und "niederer Alkoxyrest" sind Reste mit bis zu 6 Kohlen
stoffatomen zu verstehen.
Der Ausdruck "verträgliches Anion" bedeutet, dass das Anion für die zu behandelnden Tiere oder Pflanzen in den angewendeten
Dosen relativ unschädlich ist, so dass die antimykoplasniatische
Wirkung der Kupferkomplexe nicht durch auf diese Anionen zurückzuführende Nebenwirkungen beeinträchtigt
wird.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I,in der
A eine -CH-Gruppe, Ro einen niederen Alkylrest, vorzugsweise
eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Aminogruppe, P^- ein
Halogen- oder Wasserstoff atom und R^, R^ und R1- jeweils
Wasserstoffatome bedeuten. Bevorzugte Halogenatome und bevorzugte Alkyl- oder Alkoxyreste innerhalb der Definitionen von
R,, R1^, R1- und R^ sind Chloratome, Methyl- und Methoxygruppen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II sind solche,
608681/0949
Γ
"bei denen Er7 und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils
niedere Alkylreste, vorzugsweise Methylgruppen, oder Aminogruppen und Rg, Eq, E^0, E^, E^2 und E^, jeweils Wasserstoff
atome bedeuten. Venn die Reste Rg "bis E^ nicht alle
Wasserstoffatome bedeuten, sind vorzugsweise höchstens 4
dieser Beste Methyl- oder Ethylgruppen, während die anderen Wasserstoffatome darstellen.
Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können mit einwertigen und zweiwertigen Kupferionen gebildet
werden. Stabile Komplexe werden vom Kupfer(Il)-ion mit 1
oder 2 Molekülen eines Liganden der allgemeinen Formeln I oder II und von Zupfer(I)-ionen mit 2 Molekülen eines Liganden
der allgemeinen Formeln I oder II gebildet. 15
Die Kupferkomplexe von Isochinolin- und Chinazolinderivaten
der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen und somit ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Komplexe mit Phenanthrolinderivaten
der allgemeinen Formel II, in der Rr7 und E^
gleich oder verschieden sind und jeweils niedere Alkoxyreste oder Aminogruppen darstellen und die anderen Ε-Reste die
vorstehend angegebene Bedeutung haben, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Kupferkomplexe der Verbindungen der allgemeinen Formeln
I und II sind besonders aktiv gegen Mycoplasma gallisepticum, das bei Geflügel chronische Erkrankungen der Atmungswege
hervorruft. Beispiele für andere Mykoplasmen, die gegenüber den Kupferkomplexen empfindlich sind, sind M. synoviae (Erreger
von Geienkerkrankungen bei Geflügel), M. suipneumoniae
und M. hyorhinis (beide befallen den Atmungstrakt von Schweinen) und Spiroplasma citri (Erreger von Pflanzenkrankheiten). Es
wurde festgestellt, dass die erfindungsgemassen Kupferkomplexe auch gegen Mykoplasma-Spezies, die gegen Tylosin und Spectinomycin
resistent sind, wirksam sind.
808681/0949
Γ -18- ~»
2826528 Die Komplexe werden den Tieren zweckmässigerweise mit dem
Futter oder Trinkwasser oder in Form von Arzneimitteln, vorzugsweise zur oralen Verabfolgung, verabreicht. Die tägliche
Dosis hängt beispielsweise vom Erreger und der Art und dem Alter des zu behandelnden Tieres ab. Bei Geflügel betragen
entsprechende Dosen 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und bei Schweinen 10 bis 25 mg/kg Körpergewicht pro
Tag. Es ist auch möglich,Mykoplasmainfektionen bei Geflügel zu verhindern, indem man in die Eier etwa 0,5 ml einer Lösung
mit 1 bis 5 g/Liter eines Kupferkomplexes injiziert oder die Eier in eine derartige Lösung eintaucht.
Gegenstand der Erfindung sind auch Futtermittel, die neben Futterbestandteilen, deren Zusammensetzung ernährungswissenschaftlich
ausgeglichen ist, mindestens einen der aktiven Kupferkomplexe der Erfindung enthalten. Die Wirkstoffkonzentration
wird dabei so gewählt, dass bei einer Verfütterung der Futtermittel an Tiere eine therapeutisch wirksame Wirkstoffmenge
aufgenommen wird. Eine andere Möglichkeit besteht auch in der Verwendung von Futterkonzentraten, d.h. Futtermitteln,
die die Wirkstoffe in höheren Konzentrationen als sie normalerweise zur Behandlung von Mykoplasmainfektionen
verwendet werden, enthalten. Diese Konzentrate müssen mit einer entsprechenden Futtermenge vermischt werden, so dass
in den an die Tiere zu verfütternden Futtermitteln die entsprechenden Konzentrationen vorliegen. Vorzugsweise beträgt
die Konzentration des Kupferkomplexes in den an die zu behandelnden Tiere zu verabreichenden Futtermitteln 0,1 bis
10 Gewichtsprozent.
Gegenstand der Erfindung sind auch Massen, die mindestens einen aktiven Kupferkomplex der Erfindung zusammen mit einer
Futtermittelkomponente oder einem inerten mineralischen Träger enthalten. Die Konsentration des Kupferkomplexes in derartigen
Massen beträgt ebenfalls 0,1 bis 10 Gewichtsprozent.
809881/0949
r - 19 - Π
Beispiele für entsprechende Futtermittelkomponenten sind Getreide, Getreidenebenprodukte, tierische Proteinsubstanzen,
wie Fleisch und Fischprodukte, Vitamingemische, wie Gemische aus Vitamin A und D, Riboflavinzusätze und andere
Vitamin B-Komplexe, sowie Knochenmehl, Kalkstein und andere anorganische mineralische Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens einen erfxndungsgemassen Kupferkomplex
zusammen mit pharniakologisch verträglichen Trägerstoffen
oder Überzügen enthalten. Tabletten und Pillen können auf übliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmakologisch
verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln oder
Zusatzstoffen, beispielsweise Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose (insbesondere wenn eine direkte Verpressung vorgenommen
wird) oder hochgereinigtes Siliciumdioxid, sowie gegebenenfalls unter Verwendung von Gleitmitteln, wie Calcium-
oder riagnesiu-stearat, hergestellt werden. Kapseln können
aus löslichen Materialien, wie Gelatine, hergestellt werden.
Diese können den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten. Flüssige
Präparate können beispielsweise in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen, wobei der
Wirkstoff mit Wasser, anderen üblicherweise zur Herstellung von oralen Arzneipräparaten verwendeten Medien, wie flüssiges
Paraffin, Sirup- oder Elixiergrundlagen hergerichtet wird. Der Wirkstoff kann auch zu für die parenterale Verabfolgung
geeigneten Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise zu sterilen Lösungen in Wasser oder injizierbaren organischen
Lösungsmitteln oder Gemischen davon, oder zu Suspensionen oder Emulsionen in sterilem Wasser oder organischen , im
allgemeinen für Injektionspräparate verwendeten organischen Flüssigkeiten, beispielsweise in Pflanzenöl.
Die Präparate können auch in Form von Inhalationsmitteln vorliegen, beispielsweise in Form einer Flüssigkeit zur
L 608681/0949
- 20 - ^
Verabfolgung als Aerosol oder in Form eines festen Präparats
als Stäubemittel.
Die antimykoplasmatische Wirkung und die anderen Wirkungen
von Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II lässt sich auch beobachten, wenn diese zusammen mit einem Kupfer(Il)-salz
verwendet werden. Demgemäss betrifft die Erfindung auch Massen, die in fester oder flüssiger Form mindestens eine
der Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II zusammen mit einem Kupfer(Il)-salz, das ein verträgliches Anion aufweist,und
gegebenenfalls einen Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel enthalten. In wässrigen Medien werden die
Kupfer(II)-konplexe zu Kupfer(l)-komplexen umgesetzt, wie
sich durch spektroskopische Analyse zeigen lässt. Die Kupfer (I)-komplexe
sind lipophil und können durch die lipophile Membran von Mykoplasmen dringen und ihre Wirkung in der Zelle entfalten.
Die Kupferkomplexe der Erfindung können auch zur Bekämpfung von Mykoplasmainfektionen bei Pflanzen verwendet
werden. Entsprechende feste oder flüssige Verabreichungsformen
zur Behandlung von Pflanzen sind dem Fachmann geläufig. Die Präparate enthalten mindestens einen Kupferkomplex der
Erfindung zusammen mit einem entsprechenden Trägerstoff oder
Verdünnungsmittel. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass diese Präparate mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formeln I oder II zusammen mit einem Kupfer(II)- oder
Kupfer(I)-sal£, ctas ein verträgliches Anion aufweist, in
Verbindung mit einem entsprechenden Trägerstoff oder Verdünnungsmittel enthalten.
Wasserunlösliche Wirkstoffe werden zweckmässigerweise als dispergierbare Pulver und wasserlösliche Wirkstoffe als
wässrige Lösungen zur Verfügung gestellt. Präparate zur Behandlung von Pflanzen können Netzmittel und andere Hilfsstoffe,
die die Konfektionierung der Wirkstoffe oder deren Verwendung "bei der Behandlung von Pflanzen erleichtern, enthalten.
609681/0949
Γ - 21 - "1
· Pflanzen werden beispielsweise durch Bespritzen mit einem flüssigen Mittel oder mit einem dispergierbaren Pulver,
die den Wirkstoff enthalten, behandelt.
Erfindungsgemäss werden die Kupferkomplexe von Isochinolinen und Chinazolinen der allgemeinen Formel I und die neuen
Kupferkomplexe von Phenanthrolinderivaten, die vorstehend erläutert sind, hergestellt, indem man eine Lösung eines
entsprechenden Kupfersalzes mit einer Lösung des Isochinolin-, Chinazolin- oder Phenanthrolinderivats im gleichen Lösungsmittel
oder in einem Lösungsmittel, das mit dem Lösungsmittel des Kupfersalzes mischbar ist, in Kontakt bringt und den
gebildeten Niederschlag abtrennt.
Als Kupfersalze geeignet sind die anorganischen Salze, insbesondere
die Mträte, die in verschiedenen Lösungsmitteln
leicht löslich sind. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind Aceton und Acetonitril, wobei das letztere insbesondere
für die Herstellung von Kupfer(l)-komplexen geeignet ist.
Essigsäureethylester ist ein bevorzugtes Lösungsmittel bei
der Herstellung von Kupferperchloratkomplexen, Ethanol ist besonders geeignet für Kupferhalogenide, Methanol für Kupfersulfate
und Aceton für Kupfernitrate.
Zur Herstellung von Komplexen, die 1 Kupferion mit 2 Ligandenmolekülen
enthalten werden die Kupfersalze vorzugsweise zu einem Überschuss des Liganden gegeben, während das umgekehrte
Verfahren unter Verwendung eines Überschusses an * Kupfersalz bevorzugt wird, wenn ein Komplex mit 1 Kupferion
und 1 Ligandenmolekül hergestellt werden soll. Zur Herstellung von Kupfer(II)-komplexen wird die Kupfersalzlösung
vorzugsweise leicht angesäuert, um eine Hydrolyse zu verhindern. Dabei sind nur geringe Säuremengen anzuwenden, da
eine zu grosse Säuremenge die Komplexbildung nachteilig beeinflusst.
809681/0949
Γ - 22 - Π
2826828
Ferner werden erfindungsgemäss Kupfer(l)-komplexe mit
Isochinolin-, Chinazolin- oder Phenanthrolinderivaten der allgemeinen Formeln I oder II hergestellt, indem man
eine wässrige Lösung der entsprechenden Kupfer(I)-komplexe
unter Sieden erhitzt. Der Kupfer(I)-komplex kristallisiert beim
Kühlen aus der Lösung aus.
Zur Herstellung von Kupfer(I)-komplexen wird die Reaktion
vorzugsweise unter einem Inertgas und unter Verwendung eines frisch hergestellten Kupfersalzes durchgeführt.
Es wird darauf hingewiesen, dass die bekannten Kupferkomplexe von Phenanthrolinderivaten der allgemeinen Formel II
auf ähnliche V/eise wie die neuen Komplexe hergestellt werden können.
Innerhalb der Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich bei den folgenden Isochinolinen und Chinazolinen
der allgemeinen Formel III um neue Verbindungen, die somit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind:
r ir ^r-D in
in der A1, B1, E1 1, E2 1, R5 1, R4 1, R5 1 und R5 1 die gleiche
Bedeutung wie die vorstehend definierten Reste A, B, R,,, Rp,
R,, R^, R1- bzw. E,- aufweisen, mit der Massgabe, dass,
wenn A1 eine -Grl-Gruppe, B1 einen Rest der allgemeinen Formel
Ia und R2 1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, mindestens
einer der Reste R^ (im Rest der allgemeinen Formel Ia),
808681/0949
Γ -1
Rv1, R2,', Rc1 und Rg1 kein Wasser stoff atom ist, und
wenn B1 einen Rest der allgemeinen Formel Ia und R21 eine
Aminogruppe darstellt, Ry, im Rest der allgemeinen Formel Ia
einen niederen Alkylrest bedeutet. Ferner sind auch die Salze mit Säuren der genannten Verbindungen Gegenstand der Erfindung.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der A1 eine
-CH-Gruppe, B1 eine 2-Pyridyl-, G-Methyl^-pyridyl- oder
6-Ethyl-2-pyridylgruppe und R2 1 eine Amino-, Methyl- oder
Ethylgruppe und die anderen R-Reste Wasserstoffatome bedeuten,
werden im Hinblick auf ihre biologische Aktivität bzw. auf die biologische Aktivität der daraus hergestellten
Kupferkoiaplexe bevorzugt. Besonders bevorzugt sind
1-Ethyl-3-(2-pyrid7l)~isochinolin,
1-Methyl-3-(6-nethyl-2-pyridyl)-isochinolin,
1 -Amino-3- ( 6-me thyl-2-pyridyl) -i so chinolin,
1-Amino-3-(6-eth7l-2-pyridyl)-isochinolin und
1-Methyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin sowie deren Salze mit Säuren.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R2' eine
Aminogruppe bedeutet. Diese Verbindungen lassen sich nämlich
besonders leicht herstellen.
25
25
Zusätzlich, zu ilixer antxmykoplasmati sehen Aktivität zeigen
die neuen Verbindungen der Erfindung und/oder deren Gemische mit Kupfersalzen weitere wertvolle therapeutische Aktivitäten,
beispielsweise gegen gram-positive Bakterien, Pilze, Hefen, Mykobakterien (unter Einschluss eines multiresistenten
Stammes) und Trichomonaden. Diese Verbindungen können daher zur Behandlung von verschiedenen Infektionen verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der B' einen Rest der allgemeinen Formel Ib und R2 eine Aminogruppe be-
800881/0949
deutet, insbesondere die Chinazolinderivate, sowie deren Salze mit*Säuren sind wertvolle Wirkstoffe mit anti-hypertensiver
Wirkung. In dieser Hinsicht sind 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-chinazolinamin
und 2-(1-Ethenyl-1H-imidazol-2-yl)-4-chinazolinamin und deren Salze mit Säuren bevorzugt.
Für die vorgenannten Zwecke werden die Verbindungen, gegebenenfalls
zusammen mit einem Kupfersalz, in geeigneter Weise in Form der vorstehend erläuterten Arzneipräparate verabfolgt.
Entsprechende tägliche Dosen der Kupferkomplexe betragen für Erwachsene 50 bis 200 mg p.o. und für die antihypertensiven
Wirkstoffe 25 bis 150 mg p.o.
Erfindungsgemäss werden die neuen Isochinolin- und Chinazolinderivate
der allgemeinen Formel III, in der E21 ein Wasserstoff-,
Brom- oder Chloratom, eine Methyl- oder Aminogruppe oder einen nieder-Alkylamino- oder Di-(nieder-alkyl)-aminorest
bedeutet und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt, indem man ein Nitril der allgemeinen
Formeln IVa oder IVb
IVa
oder
IVb
in der R, R,1, R^', R1-' und Rg1 die vorstehende Bedeutung
haben, in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung mit einem Nitril der allgemeinen Formel V
B" - CF
(V)
$09881/0949
in der B" einen Rest der allgemeinen Formel Ia oder einen Rest der allgemeinen Formel Va bedeutet
wobei R-IC1 einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest
oder eine Schutzgruppe bedeutet und R^g die vorstehende
Bedeutung hat, umsetzt, das gebildete Produkt hydrolysiert und gegebenenfalls den Rest B.r1 entfernt, wodurch man ein
I-Aminoisochinolin- oder 4-Aminochinazolinderivat der allgemeinen
Formel VI erhält
VI 20
wobei die einzelnen Reste die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls die Aminogruppe in ein
Wasserstoffatom oder einen anderen Substituenten innerhalb
der Definition von R^1 überführt.
Entsprechende Schutzgruppen innerhalb der Definition von R1 c' sind
die Toluol-p-sulfonyl-, Benzyloxymethyl- oder nieder-Alkoxymethylgruppen,
die durch Hydrolyse entfernt werden können, die Allyl-, Vinyl- oder Propen-1-ylgruppen, die durch Oxidation,
beispielsweise mit alkalischem Permanganat, entfernt werden können, und
809881/0949
Γ - 26 -
die Benzylgruppe, die· durch Hydrierung entfernt werden
kann. Gelegentlich ist es erforderlich, die Allylgruppe in die Prop-1-enylgruppe mit Hilfe einer starken Base, wie
Kalium-tert.-butylat, zu überführen.
Bevorzugte basische Alkalimetallverbindungen sind die Amide oder Dialkylamide, beispielsweise Natrium- oder Ealiumamid
oder Lithium-(dialkyl)-amid, wie Lithium-(dimethyl)-amid.
Venn einer oder mehrere der Reste IU1, R ', R1-1 und Rg1
ein Brom- oder Jodatom bedeuten, werden primäre Amide, wie Kaliumamid, vorzugsweise nicht verwendet, da dabei nach
Substitution des Brom- oder Jodsubstituenten durch eine Aminogruppe ein Amidin entstehen kann.
Die Umsetzung der Nitrile der allgemeinen Formeln IV und V wird vorzugsweise durchgeführt, indem man ein Gemisch der
Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel oder, wenn es sich bei der Alkalimetallverbindung um
ein primäres Amid handelt, in flüssigem Ammoniak mehrere Stunden ohne Erwärmen unter einem Inertgas stehen lässt.
Beispiele für entsprechende organische Lösungsmittel sind Ether, wie Diäthylether oder Tetrahydrofuran.
Bei Verwendung eines Amids, wie Lithium-(dimethyl)-amid
wird dieses zweckmässigerweise in einem aprotischen polaren Lösungsmitfcal, wie Haxamethylphosphorsäuretriamid (BMPTA),
gelöst. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Tempe raturen, beispielsweise -50 bis -8O0C, gestartet und bei
Temperaturen bis zu 600C fortgesetzt. 30
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren
zur Herstellung von organischen Nitrilen herstellen.
Die Umwandlung der Aminogruppe in der Verbindung der allge-
809881/0949
meinen Formel VI kann nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden. Dabei bedeutet R.^ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest und R„„einen niederen
Alkylrest und X ein Chlor- oder Bromatom. Die anderen Reste haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
(a) NaNO
VI
VII
(b) PO
(d) katalyti-
sche Bydrierung
R f
809881/0949
- 28 - π
Die Verfahren zur Herstellung von bestimmten Verbindungen der allgemeinen Formel III, die im vorstehenden Reaktionsschema durch (b), (c), (d) und (f) bezeichnet sind, sind
ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Umsetzung (a) wird vorzugsweise durchgeführt, indem man eine Lösung von Natriumnitrit in Wasser tropfenweise zu
einer Lösung des Aminoisochinolins oder Aminochinazolins der allgemeinen Formel VI in einem organischen Lösungsmittel,
wie Eisessig, unter Kühlung mit Eis gibt und anschliessend
das Gemisch bei Eaumtemperatur stehen lässt oder einige
Stunden unter Rückfluss erwärmt.
Die Umsetzung (b) wird vorzugsweise durchgeführt, indem man
das Hydrochlorid der Verbindung der allgemeinen Formel VII einige Stunden in Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid
unter Rückfluss erwärmt.
Die Umsetzung (c) wird vorzugsweise durchgeführt, indem
man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII in einem niederen Alkohol, wie Ethanol, in einem geschlossenen
Gefäss, wie einem Carius-Rohr, mit einem grossen Überschuss des Amins auf Temperaturen von 100 bis 1500C erwärmt.
Die Umsetzung (d) wird vorzugsweise durchgeführt, indem man
die Verbindung der allgemeinen Formel VIII bei Raumtemperatur
in alkoholischer Lösung, beispielsweise in Methanol, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid,unter Verwendung :
eines Katalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, katalytisch
hydriert.
Die Umsetzung (e) wird vorzugsweise durchgeführt, indem man
eine Suspension von Fatriumhydrid in wasserfreiem Dimethyl-
sulfoxid einige Stunden bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise 700C, rührt, tropfenweise unter Kühlung mit Eis
008881/0949
Γ Π
eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII in wasserfreiem Tetrahydrofuran zusetzt und anschliessend
das Reaktionsgemisch einige Stunden bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise 500C, rührt.
Die Reaktion (f) wird vorzugsweise durchgeführt, indem
man frisch hergestelltes Aluminiumamalgam mit einer Lösung von 1-Methylsulfinylmethylisochinolin oder 4-Methylsulfinylmethylchinazolin
der Formel XI vermischt und das Gemisch kurze Zeit, beispielsweise 30 Minuten, unter Rückfluss erwärmt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der A1 einen
-CR-Rest, 31 einen Rest der allgemeinen Formel Ia, R^'
einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, werden
erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung
der allgemeiner. Formel XIII
(XIII)
r,^^^ o=c—Sm ti*± ^*
in der Alk einen niederen Alkylrest, Hai ein Halogenion,
vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodion, R^" einen
niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit Phosphoroxychlorid
unter den Bedingungen der Bischler-Napieralksky-Reaktion,
d.h. unter Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in
809381/0949
einem inerten Lösungsmittel, umsetzt und den N-Alkylrest
nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit Triphenylphosphin in Dimethylformamid,
entfernt. Die Umsetzung mit Phosphoroxychlorid wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, unter Rückfluss erwärmt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII lassen sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
(XIV)
(g) Reduktion^
(h)
(i) Alk Hal ^ (XIII)
(XVI)
wobei die verschiedenen Reste die vorgenannte Bedeutung haben.
Das Ketoxim der allgemeinen Formel XIV lässt sich gemäss
E. Memers und R. Hiltmann, Synth., 1976, S. 593 oder nach
einem analogen Verfahren herstellen.
803881/0949
Die Reduktionsstufe (g) kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung des Ketoxims der allgemeinen Formel XIV
bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise 800G, mit Zink oder
Zinkamalgam in Gegenwart einer Base, wie Ammoniak, umsetzt.
Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind Alkohole, wie Ethanol, und Gemische aus wässrigem Ammoniak mit Ethanol.
Die Umsetzung (h) wird vorzugsweise durchgeführt, indem man
die Reaktionsteilnehmer in einem organischen Lösungsmittel unter Rückfluss erwärmt. Das Amin der allgemeinen Formel XV
wird mit einem entsprechenden reaktiven Derivat, beispielsweise einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, oder einem
niederen Alkylester einer Säure der allgemeinen Formel R2 11COOHumgesetzt.Beispiele für entsprechende Lösungsmittel
sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Benzol. Bei Verwendung
eines Säurechlorids wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, durchgeführt.
Die Umsetzungen (g) und (h) können auch in einem einstufigen Verfahren durchgeführt werden, mit der Massgabe, dass kein
Säurehalogenia verwendet wird, da dieses direkt mit dem Eetoxim reagieren kann. Bei dieser kombinierten Reaktionsfolge kann, sofern die Säure Rp11COOH eine Alkylcarbonsäure ist,
die 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist, die
Säure auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Quaternisierung (i) wird vorzugsweise durchgeführt,
indem man das Alkylhalogenid und die Verbindung der allgemeinen
Formel XVl in Aceton unter Rückfluss erwärmt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der B1 einen
Rest der allgemeinen Formel Ib mit einem unsubstituierten Stickstoffatom (R,,^ = Wasserstoff) bedeutet und die anderen
Reste die vorstehende Bedeutung haben, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man den N-Substituenten von der
808881/0949 J
Γ - 32 - "·
entsprechenden N-substituierten Verbindung entfernt.
Entsprechende N-Substituenten sind die vorstehend bei der
Definition von E.,-1 genannten Schutzgruppen. Diese lassen
sich nach den vorstehend erläuterten Verfahren entfernen.
Besonders bevorzugte Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Säuren sind nicht-toxische Salze, die den
tierischen Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen nicht beeinträchtigen. Entsprechende Salze leiten sich
. von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und Schwefelsäure, und
von organischen Säuren ab, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure und Pamoasäure. Die Salze mit Säuren werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise
indem man die Base mit einer entsprechenden Menge der Säure in einem inerten Lösungsmittel behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und ihre nichttoxischen
Salze mit Säuren werden zweckmässigerweise in
Form der vorstehend in bezug auf die Kupferkomplexe erläuterten pharmazeutischen Darreichungsformen verabfolgt.
Diese Arzneipräparate sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
25
25
Bekannte Isochinoline der allgemeinen Formel I lassen sich
auch nach den vorstehend in bezug auf die Herstellung der Isochinoline der allgemeinen Formel III erläuterten Verfahren
herstellen. Die Phenanthroline der allgemeinen Formel II lassen sich nach an sich bekannten Verfahren, gegebenenfalls
unter entsprechender Anpassung, herstellen.
In den nachstehenden Tabellen finden sich einige Angaben
über die Wirksamkeit von Verbindungen der Erfindung gegen
verschiedene Mikroorganismen, ausgedrückt als minimale Hemm-
809681/0949
Γ .53-
konzentrationen (MIK). Die Verbindungen werden dabei mit
den Nummern der entsprechenden Beispiele, in denen ihre Herstellung beschrieben ist, identifiziert. Sofern in einem
Beispiel mehr als eine Verbindung erwähnt ist, wird eine Unterscheidung durch eine in runde Klammern gesetzte Zusatzzahl
vorgenommen. Diese Zusatzzahl bezieht sich auf die Reihenfolge der in diesen Beispielen genannten Verbindungen.
Beispielsweise bedeutet 6 (2) die zweite gemäss Beispiel 6 hergestellte Verbindung. Der Ausdruck "mit Cu" bezieht sich
auf Untersuchungen in Medien mit einem Gehalt an 50 iig/ml
Cu2+.
Aktivität gegen Mycoplasma gallisepticum
15
| Verbindung v | O^ KIK | (ug/ml) | Verbindung von | MIK | (ug/ml) |
| Bei sp"1' el | mit Cu | Beispiel | mit Cu | ||
| 12c (1) | >100 | 0,4 | 2b | 6 | |
| 12c (2) | 0,06 | 2a | 1,5 | ||
| 15a | >100 | 1,5 | 2d | 12,5 | 25 |
| 16a | 25 | 0,2 | 2e | 25 | |
| 17c | >100 | 0,2 | 4a | 1,5 | |
| 18a | >100 | 0,2 | 5 | 3 | |
| 19b | >100 | 6 | 4b | 0,8 | |
| 20 | >100 | 3 | 11c | 0,1 | |
| 8a | 100 | 12,5 | 13d | 0,06 | |
| 8b | 1, | 5 0,2 | 12b | 0,03 | |
| 8d | 1, | 5 0,2 | 11b | 1 | |
| 12c (3) | 6 | 0,06 | 14b | 0,2 | |
| 9 (D | 100 | 0,03 | 7 | 0,4 | |
| 8c | 3 | 0,4 | 8i | 0,2 | |
| 8e | 100 | 0,06 | 10 | 0,4 | |
| 8h | >100 | 0,05 | 15b (1) | 12,5 | 0,8 |
| 8j | 100 | 0,2 | 15b (2) | 12,5 | 1,5 |
| 8f | > 100 | 0,05 | 15b (3) | 12,5 | 1,5 |
808881/0949
Verbindung von MIK Beispiel
mit Cu
6 (1)
2c
17d (3) 18b (1) 18b (2) 18b (3) 19b (2) 19b (3) 20b (2) 20b (3)
100 0,06
0,4 0,2 0,2 3
0,03 0,4 12,5 0,2 12,5 0,2 6 0,2 12,5 0,2
50 50 25 50
3 3
1,5 6
| Verbindung von | MIK | (ur/ihI) |
| Beispiel | mit Cu | |
| 16b (1) | 6 | 0,2 |
| 16b (2) | 6 | 0,4 |
| 16b (3) | 12,5 | 0,2 |
| 17d (1) | 25 | 0,2 |
| 17d (2) | 12,5 | 0,2 |
| 6 (2) | 0,8 | |
| 4c | 0,8 | |
| 2f | 0,03 | |
| 9 (2) | 0,02 | |
| 8k | 0,2 | |
| 81 | 0,2 | |
| 13f | 0,03 |
Aktivität geg^en andere Mycoplasma-Arten
MIK (ug/ml)
| Verbindung von | mit Cu | e | 8e 12b | 6 (1) | 3 | 1 |
| Beispiel | 9 (2) 9 (D | 0,1 0,1 | 3 | 1 | ||
| M. synoviae | 0,05 0,025 | ent) | 0,05 0,05 | |||
| M. meleagridis | 0,013 0,025 | M. hyorhinis (Spectinonycin-resistent) |
3 | 1 | 1 | |
| M- suipneunonia | 3 | 3 | 1 | |||
| M. hyorhinis | 1 | 1 | 1 | |||
| M. hyorhinis (Tylosin-resist |
1 | 0,3 | ||||
808881/0949
| - 35 - | . Spiroplasma citri | Verbindung von | 2826526 | |
| (ug/ml) | Beispiel | |||
| Tabelle III | mit Cu | 8h | ||
| Aktivität | Regen | 8f | MIK (ug/ml) | |
| Verbindung von | MIK | 8g | mit Cu | |
| Beispiel | 9 (2) | 0,4 | ||
| 6 (1) | 50 | 0,2 | 13d | 0,4 |
| 1 | 25 | 0,2 | 12b | 0,8 |
| 2f | 25 | 0,4 | 0,2 | |
| 2c (1) | 0,1 | 0,2 | ||
| 12c (3) | 0,05 | |||
| 9 | ||||
| 8e | ||||
Nachstehend sind auch die Aktivitäten von Verbindungen, die in den Beispielen nicht erwähnt sind, angegeben.
Bedeutung der Reste (nicht erwähnte
Verbindung Porael Reste bedeuten Wasserstoffatome)
A II R7 = R14 = CH5
B I A = N, B = 2-Pyridyl
C I A = N, B = 2-Pyridyl, R4 = Cl
D I A= C(C11H23), B = 2-Pyridyl
Ξ .Li Srj =
F II R7 =
G II R7 = CH5O
H II R7 = R14 = CH3O
I II R7 = CH3
809881/0949
- 36 Tabelle IVb
Aktivität gegen M. gallisepticum und Spiroplasma citri
MIK Cug/ml)
| M. gall. | mit Cu | S. citri (mit Cu) | |
| Verbindung | 0,03 | ||
| A | 0,5 | ||
| B | 0,8 | ||
| C | 0,8 | ||
| D | 0,8 | ||
| E | 50 | 0,8 | |
| Έ | 25 | 3 | |
| G | >100 | ||
| H | 0,2 | ||
| I |
Ferner wurde untersucht, ob M. galliseptikum £514 eine
Eesistens gegenüber den Verbindungen 9 (1), 9 (2), 8e und
12b in Gegenwart von Kupferionen entwickelt. Die MIK-Werte in Gegenwart von 100 ,ug/ml Cu + wurden auf übliche Weise
bestimmt. Die Teströhrchen mit den höchsten Konzentrationen der jeweiligen Verbindungen,bei denen noch ein beachtliches
Mikroorganismenwachstum auftrat, wurden zur Inokulation bei
der nächsten Bestimmung verwendet. Dieses Verfahren wurde 12 mal wiederholt,ohne dass ein signifikanter Anstieg der
MIK-Werte festgestellt wurde. Somit entwickelt sich keine Resistenz.
Es liess sich ferner feststellen, dass die Aktivitäten
der Komplexe zunehmen, wenn die Flüssigkeit mit etwas Kupfersalz versetzt wird. Dies könnte ein Anzeichen dafür
sein, dass die Kupferkomplexe in Lösung teilweise dissoziieren.
809881/0949
r _ 37 -
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung
von Kupferkomplexen der Verbindungen der allgemeinen Formeln
I und II und von Verbindungen der allgemeinen !Formel I
(unter Einschluss der neuen Verbindungen der allgemeinen
—1
Formel III). Die Maxima der IR-Spektren sind in cm angegeben. Die Strukturen der Kupferkomplexe wurden durch
Elementaranalyse und IR-Spektren bestätigt. Die Strukturen der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden durch
IRt,' UMR- und Massenspektren bestätigt.
10
Elementaranalyse und IR-Spektren bestätigt. Die Strukturen der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden durch
IRt,' UMR- und Massenspektren bestätigt.
10
Eine frisch hergestellte Lösung aus 314 mg (0,00250 Mol)
Kupfer(I)-nitrat in 100 ml Acetonitril wird tropfenweise
unter heftigem Rühren und unter Stickstoff mit einer klaren Lösung von 1,04 g (0,00500 Mol) 2,9-Dimethyl-1,10-phenanthrolin
in etwa 100 ml Acetonitril versetzt. Man lässt das Reaktionsgenisch etwa 1 Stunde stehen. Hierauf wird der
tiefrote Niederschlag von Bis-(2,9~dimethyl-1,10-phenanthrolin)-kupfer(I)-nitrat
abfiltriert und das Wasser umkristallisiert .
| ber.: | gef.: | ,66% | |
| C: | 62,04% | 61,44/61 | 62% |
| H: | 4,46% | 4,63/4, | ,51% |
| Cu: | 11,72% | 11,68/11 | |
| ff: | 12,92% | 12,82% | 46% |
| 0: | 8,86% | 9,29/9, | |
IR-Spektrum (nachstehend kurz "IR"): 850, 1335, 1380,
on
1493, 2585.
Beispiel 2
Gemäss Beispiel 1 werden unter Verwendung entsprechender
Phenanthrolin- oder Isochinolinderivate anstelle von 2,9-
809881/0949
Γ - 38 - ■ "»
Dimethyl-1 ,10-phenanthrolin die nachstehenden Verbindungen
hergestellt:
a) Bis//1-amino-5-chlor-3-(2-pyridyl)-isochinolin_7-kupfer(I)-nitrat
IR: 780, 795, 960, 1328, 1360, 1380, 1467, 1490, 154-5,
1590, I6O5.
Beim Vermischen der Eeaktionsteilnehmer erhält man eine tiefrote Lösung, aus der eine geringe Menge an grünem
Material ausfällt. Nach Filtration wird die Lösung unter Entfernen eines Grossteils des Lösungsmittels eingeengt.
Der erhaltene rotbraune Niederschlag wird abfiltriert.
b) Bis/~~1 -amino-7-methyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin_7-kuOfer(l)-nitrat
Das Produkt ist nicht umkristallisiert.
ber.: gef.:
C: 60,4455 60,02/59,99%
H: 4,40% 4,66/4,57%
Gu: 10,66% 10,60/10,70%
N: 16,45 16,38%
0: 8,05% 8,68/8,67%
IR: 777, 800, 3^2, 1327, 1380, 1445, 1510, 1560, 1618,
3190, 5330, 34-30.
c) Bis/~1-aciijao-3-(2-pyridyl )-isochinolin_7-kupfer(l)-ni trat
Das Produkt ist nicht umkristallisiert.
| ber.: | gef.: | |
| C: | 59,20% | 59,12/59,11% |
| H: | 3,90% | 4,29/4,13% |
| Cu: | 11,18% | 11,13/11,12% |
| N: | 17,26% | 17,13% |
| O: | 8,54% | 8,88/8,90% |
| 609881/0949 |
IR: 737, 780, 790, 1320, 1380, 1440, 1470, 1500, 1560; 1597.,
1615, 3180, 3300, 3430.
d) Bis-(1,10-phenanthrolin)-kupfer(l)-nitrat
5
Das Produkt ist nicht umkristallisiert.
| ber.: | gef.: | |
| C: | 59,31% | 59,34% |
| H: | 3,32% | 3,33% |
| Cu: | 13,08% | 13,08/13,03% |
| H: | 14,41% | 14,31% |
| 0: | 9,83% | 10,07% |
IR: 717, 838, 1338, 1380, 1422, 1500, 1628.
e) 3is-(2,9-dichlor-1,10-phenanthrolin)-kupfer(l)-nitrat
Das Produkt is^; nicht umkristallisiert.
ber.: gef.:
C: 45,21% 46,08/46,16%
H: 1,94% 2,27/2,12%
Cl: 22,73% 22,79%
Cu: 10,19% 10,13/9,99%
ΪΤ: 11,20% 11,29%
0: 7,70% 8,08/8,19%
IR: 852, 908, 1085, 1130, 1145, 1340, 1370, 1380, 1410, 1478, 1560.
f) Bis/~1-amino-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin_7-kupfer(I)-nitrat
Das Produkt ist nicht umkristallisiert. 35
809881/0949
| ber.: | gef.: | |
| C: | 60,44% | 60,32% |
| H: | 4,40% | 4,50% |
| Cu: | 10,66% | 10,52% |
| N: | 16,45% | 16,32% |
| O: | 8,05% | 8,21% |
IR: 3420, 3300, 3170, 1620, 1605, 1565, 1503, 14-70, 1438,
1383, 1320, 1262, 1250, 1238, 1162, 1030, 952, 795, 735, 680, 585, 495.
Eine Lösung von 1,04 g (0,005 Hol) 2,9-Dimethyl-1,10-phenanthrolin
in etwa I50 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren zu einer klaren Lösung von 7,24 g (0,03 Mol)
Kupfer(Il)-nitrat-trihydrat, die mit wenigen Tropfen verdünnter
Salpetersäure versetzt ist, gegeben. Der gebildete Niederschlag, der aus Mono-(2,9-diniethyl-1,10-
phenanthrolin)-kux>fer(II)-nitrat besteht, wird abfiltriert
20
und mit Aceton gewaschen.
| ber.: | gef.: | |
| C: | 42,48% | 42,41% |
| H: | 3,06% | 3,12% |
| Cu: | 16,85% | 16,15/16,27% |
| IT: | 14,16% | 14,13% |
| 0: | 24,25% | 24,16% |
IR: 725, 863, 1000, 1015, 1270, 1360, I38O, 1495, I592.
30
Gemäss Beispiel 3 werden unter Verwendung entsprechender
Isochinolinderivate anstelle von 2,9-Dimethyl-1,10-phenanthrolin
die folgenden Verbindungen hergestellt:
808881/0949
Γ - 41 -
a) Mono/~1-amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin_7-kupfer(II)-nitrat
| "ber.: | gef.: | |
| C: | 4-1,13% | 41,24% |
| H: | 2,71% | 2,80% |
| Cu: | 15,54% | 15,58/15,24% |
| W: | 17,13% | 17,05% |
| O: | 23,48% | 23,41% |
IR; 737, 757, 780, 790, 995, 1010, 1275, 1380, 1445, 14-75,
1505, 1563, 1640, 3360, 3480.
"b) Mono/~1-amino-5-chlor-3-(2-pyricLyl)-isoclainoliii_7-15
| Der.: | gef.: | |
| C: | 37,93% | 38,10% |
| H: | 2,27% | 2,4-3% |
| Cl: | 8,00% | 7,84% |
| Cu: | 14,33% | 14,06/14,28% |
| N: | 15,80% | 15,83% |
| 0: | 21,66% | 21,69% |
25 IR: 788, 800, 965, 1000, 1275, 1360, 1380, 1490, 1548,
1595, 1618, 3360, 3480.
c) Mono/~1-amino-3-(6-methyl-2-pyridyr)-isocliiiiolin_7'-
3cupfer(II)-nitrat
| "ber.: | gef.: | |
| C: | 42,60% | 42,84% |
| H: | 3,10% | 3,32% |
| Gu: | 15,03% | 14,96% |
| N: | 16,57% | 16,26% |
| 0: | 22,70% | 22,00% |
808881/0949
282652©
IR: 3480, 3380, 3260, 1640, 1605, 1565, 1505, 1480, 1440,
1382, 1297, 1270, 1168, 1028, 1010, 84-3, 798, 763, 750,
731, 678, 590, 495.
Eine klare Lösung von 1,218 g (0,005 Mol) Kupfer(II)-nitrat-trihydrat
in etwa 200 ml Aceton, das mit wenigen Tropfen verdünnter Salpetersäure versetzt ist, wird langsam
unter Rühren zu einer Lösung von 6,64 g (0,03 Mol) 1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin
in etwa 300 ml Aceton zugetropft. Der gebildete niederschlag, der aus Bis/~1-amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin_7-kupfer(II)-nitrat
besteht, wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
| ber.: | gef.: | |
| C: | 53,37% | 53,42/53,38% |
| H: | 3,52% | 3,80/3,80% |
| Cu: | 10,08% | 9,71/9,63% |
| Ή: | 17,79% | 17,54/17,62% |
| O: | 15,24% | 15,62/15,95% |
IR: 735, 760, 780, 792, I015, 1330, 1380, 144-5, 1482,
1500, 1563, 1645, 3220, 3320.
Gemäss Beispiel 5 wird unter Verwendung von 2,9-Dimethyl
1,10-phenanthrolin Bis-(2,9-dimethyl-1,10-phenanthrolin)
kupfer(II)-nitrat-monohydrat vom J7. 236°C (Zers.) hergestellt.
In ähnlicher Weise wird unter Verwendung von 1-Amino-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin
Bis/~1-aminO-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin_7~kupfer(Il)-nitrat
hergestellt.
•08681/0949
Γ -45-
2826528
| ber.: | gef.: | |
| C: | 54,75% | 54,59% |
| H: | 5,98% | 4,28% |
| Cu: | 9,65% | 9,01% |
| Ui | 17,03% | 16,69% |
| O: | 14,59% | 15,57% |
IR: 3460, 5540, 5200, 1640, 1620, 1603, 1565, 1508, 1473,
1458, 1382, 1330, 1282, 1165, 1015, 955, 882, 798, 750, 735, 675, 590, 490.
Beispiel 7
Eine Lösung von 15,15 g(0,1 Mol) 4-Chlor-2-methylbenzonitril
in 40 al wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff
15
zu einer Suspension von 0,2 Mol Kaliumamid in flüssigem
Ammoniak: von -33°C gegeben. Nach. 10 Minuten wird eine Lösung
von 15,7 S (0,15 Mol) 2-Cyanopyridin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuraa zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht
(etwa 16 Stunden) stehengelassen, wobei das Ammoniak ver-20
dampft, und sodann mit 200 ml Wasser hydrolysiert. .Anschliessend
wird das Tetrahydrofuran abdestilliert und der wässrige Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach dem
Abdampfen des Chloroforms wird das Rohprodukt bei'220 bis
2500C sublimiert. Das Sublimat wird aus Chloroform kristal-25
lisiert, in Diethylether gelöst und durch Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether in das Hydrochlorid
übergeführt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und 2 mal aus Ethanol umkristallisiert. Man
erhält 1-Amino-6-chlor-5-(2-pyridyl)-isochinolin-hydro-Chlorid
vom F. 243°C
■Beispiel 8
Gemäss Beispiel 7 werden unter Verwehdung entsprechend
• 35 substituierter 2-Methylbenzonitrile anstelle von 4-Chlor-
809881/0949
2-methylbenzonitril die nachstellend aufgeführten Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der A ein Wasserstoffatom, B eine 2-Pyridylgruppe und R2 eine Aminogruppe
bedeutet, hergestellt.
| R3 | R4 | R5 | R6 | E.-des. Sy-- , äröchlorids, |
üristB-llisiert aus |
| a H | CH3O | CH3O | H | 275,5-276 | CH3OH |
| b H | H | H | CH3 | 281,7-285,h | C-HnOH |
| c H | H | CH3 | H | 277-278 | CH3OH |
| d H | CH3 | H | H | 272-287 | Isopropanoi/Wasser |
| e CH3 | H | H | H | 27Z, | _ is_opropanpl/Wasser |
| f C2H5 | H | H | H | 2Z,7 | Isopropanqi/Wasse.r |
| g η | H | H-C10H21 | H | 178,7-187.3 | Isop'ropanol/Was ser |
| h H | H | H | Cl | 190 | Isopropanol/Wäslser |
| i H | Cl | H | H | 253 | C0H-OHA?asser """* I |
| j Cl | H | H | H | 150,8-152,8 | isqpropanol A^asser |
| k H | C2H5 | H | H | 261· | C2H5OH |
| 1 H | I | H | H | 240 | „Xs.Qpr.opan o3 -! |
Beis'piel 9
Gemäss Beispiel 7 wird unter Verwendung von 2-Cyano-6-methylpyridin
anstelle von 2-Cyanopyridin und unter Verwendung von 2-nethylbenzonitril anstelle von 4~Chlor-2-methylbenzorLitril
1 -Amino-3-(6-iaethyl-2-pyridyl )-isochinolin-hyarochlorid
hergestellt. Die Verbindung wird aus Isopropanol kristallisiert. Der F. beträgt 263,5 bis
r _ 45 - "ι
In entsprechender Weise wird aus 2-Cyano-6-ethylpyridin und 2-Methylbenzonitril 1-Amino-3-(6-ethyl-2-pyridyl)-isochinolin-hydrochlorid
hergestellt. Die Verbindung wird aus Ethanol kristallisiert. Der F. beträgt 251 bis 253°C
Eine Lösung von 10,5 g (0,23 Hol) Dimethylamin in 80 ml
Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 100 ml 15prozentigem (Gew./Vol.) n-Butyllithium in Hexan (0,23
Mol) versetzt. Nach 30 Minuten werden 18 g (0,1 Mol) Hexamethylphosphorsäuretriamid zugegeben. Anschliessend
wird das Gemisch auf -780C gekühlt. Die erhaltene hellgelbe
Lösung wird innerhalb von 10 Minuten mit 19,6 g
(0,1 Mol) 4~Bron-2-methyrbenzonitril in 60 ml wasser-15
freiem Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wird weitere 15 Minuten gerührt. Hierauf werden
15 »7 S (0,15 Mol) 2-Cyanopyridin in 60 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 600C erwärmt und sodann
mit A-OO ml lOprozentiger (Gew./Vol.) Salzsäure hydrolysiert.
Der erhaltene gelbe Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diethylether gewaschen, mit Natriumhydroxid
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert. 25
Der Rückstand wird sublimiert. Das erhaltene Produkt
wird gemäss Beispiel 7 in das Hydrochlorid übergeführt.
Das Hydrochlorid wird mit dem gelben Niederschlag vereinigt und aus Ethanol kristallisiert. Man erhält 1-Amino-
6-brom-3-(2-pyridyl)-isochinolin-hydrochlorid vom Έ1. 257,50C.
30
(a) 28,11 g eines Gemisches aus 1-Amino-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin
(68 Prozent) und 1-Amino-3-(2-methylphenyl)-isochinolin (32 Prozent) werden in
Γ "ι
300 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird tropfenweise
mit einer Lösung von 44,8 g Natriumnitrit in Wasser gelöst, wobei das Gemisch von aussen mit Eis gekühlt wird.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und sodann 1 Stunde leicht unter Rückfluss erwärmt.
Sodann wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird vom Extrakt
abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der erhaltene
Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert.
Man erhält 3-(6-Methyl-2-pyridyl)-1(2H)-isochinolinhydrochlorid vom F. 131°C (Zers.).
Die freie Base,kristallisiert aus einer Mischung von
Chloroform und Petrolether (Siedebereich 40 bis 60°C) ,
weist einen F. von 160,50C auf.
Bei der Herstellung des als Ausgangsprodukts verwendeten 1-Amino-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolins erhält man
1-Amino-3-(2-nethylphenyl)-isochinolin als Nebenprodukt. Die entsprechenden Isochinolone lassen sich leichter
als die Isochinoline abtrennen, da das 6-Methyl-2-pyridylderivat ein Hydrochlorid bildet, während dies beim 2-Methylphenylderivat
nicht der Fall ist. Das Gemisch der Iso— chinoline wird daher als Ausgangsprodukt verwendet.
(b) 14,5 g 3-(6-Methyl-2-pyridyl)-1(2H)-isochinolonhydrochlorid
(hergestellt gemäss (a))werden 4 Stunden in Phosphoroxychlorid unter Rückfluss erwärmt. Sodann
wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das
Rohprodukt wird abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert. Man erhält 1-Chlor-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin
vom F. 140,3 "bis 140,80C. 1 g der Base wird gemäss Beispiel 7 is. cLas Hydrochlorid überge-
führt. Nach 2-maliger Umkristallisation aus Isopropanol
erhält man ein reines Produkt vom Έ. 142,5 bis 14-3,5°C.
(c) 20 g 1-Ghlor-3-(6-methyl-2-pyrid7l)-isochinolin,
eine Lösung von 1 g Natriumhydroxid in 4· ml Wasser und 1 g lOprozentige (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle
werden in I50 ml Methanol aufgenommen. Das Gemisch
wird 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff bei Normaldruck gerührt. Die Kristalle des
^ Ausgangsmaterials lösen sich allmählich. Sodann wird
das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen
und mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird abgedampft und der rohe Rückstand wird säulenchromatographisch
an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Petrolether (Siedebereich 40 bis 6O0C), Dichlormethan
und Methanol (90:5^5) als Elutionsmittel gereinigt.
Kan erhält 3-(6-Methyl-2-pyridyl)~isochinolin als hellgelbes Öl. Die Base wird in das Hydrochlorid
übergeführt, das nach Kristallisation aus Isopropanol einen IT. von 1570C aufweist.
Beispiel- 12 (a) Eine Suspension von 6 g Natriumhydrid (55 ^is 60prozentig
in Paraffin) in 80 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird 2 Stunden bei 700C gerührt. Sodann wird
eine Lösung von 8,8 g 1-ChIor-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin
(hergestellt gemäss Beispiel 11) in wasserfreiem Tetrahydrofuran zu dem Gemisch unter Eiskühlung
zugetropft, wobei man ein tiefrot gefärbtes Reaktionsgemisch erhält. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 500C
gerührt und sodann nach Zusatz von Eiswasser mit Di chi ome than extrahiert. Die organische Phase wird
mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und mit Wasser gewaschen. Anschliessend wird das
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Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung
von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in Wasser
gewaschen. Die Lösung wird mit wässriger Uatriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Ethers erhaltene
Rückstand wird aus einer Mischung von Ethanol und Pentan kristallisiert. Man erhält 3-(6-Methyl-2-pyridyl)-1-methylsulfinylmethylisochinolin
vom F. 198,0 bis 198,50C. Ein Teil der Base wird in das Hydrochlorid
übergeführt, das nach Kristallisation aus Isopropanol einen F. von 120 bis 1210C (Zers.) aufweist.
(b) 2,50 g des gemäss (a) hergestellten Produkts (freie
Base) werden in 90 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst und nit 2 g frisch hergestelltem Aluminiumamalgam
versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und sodann 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend
wird das Reaktionsgemisch abfiltriert. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Filtrat und Waschflussigkeiten werden vereinigt und eingedampft. Der rohe Rückstand wird in Chloroform
aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
erhaltene Hockstand wird sublimiert. Das erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter
Verwendung eines Gemisches aus Petrolether (Siedebereich A-O bis 600C) und Methanol (95·*5) als ELutionsmittel
weiter gereinigt. Das in Form eines öligen Produkts erhaltene 1-Methyl-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin
wird in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Methylisobutylketon
und Petrolether (Siedebereich 40 bis 600C) einen F. von 167,00C aufweist.
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-49- 2826626
(c) Gemäss Beispiel 7 wird unter Verwendung von 2~Methylbenzonitril
anstelle von 4-Chlor-2-methylbenzonitril
1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin hergestellt. Gemäss
Beispiel 11 (a) und 11 (b) erhält man unter Verwendung von 1-Amino-3-(2-pyridyl)-isochinolin anstelle
des Gemisches aus 1-Amino-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin und 1-Amino-3-(2-methylphenyl)-isochinolin
1-Chlor-3-(2-pyridyl)-isochinolin. Gemäss Beispiel 12 (a) und 12 (b) wird sodann unter Verwendung von
1-Chlor-3-(2-pyridyl)-isochinolin anstelle von 1-Ghlor-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin
1-Methyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin hergestellt. Das Produkt wird
in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Petrolether
(Siedebereich 40 bis 6O0G) einen F. von 156
bis 1570C aufweist.
(a) Eine Lösung von 42,4· g (0,2 Mol) Benzyl-2-pyridyl-20
ketoxim (vgl. E. Niemers und R. Hiltman, Synth., 1976,
S.593), 2 g Natriumhydroxid und 0,2gQuecksilber(II)-chlorid
in 300 ml Propionsäure und 100 ml Propionsäureanhydrid
wird unter Rühren innerhalb von 1 Stunde
mit 52,4 g (0,8 Mol) Zinkpulver in Portionen von 25
.jeweils 0,j? g versetzt. Die Lösung erwärmt sich und
wird purpurfarben. Das Rühren wird bei 800C fortgesetzt,
bis sich die purpurfarbene Lösung gelb verfärbt (etwa 3 Stunden). Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird
gründlich mit Wasser und dann mit Chloroform gewaschen.
Die erhaltene Chloroformlösung wird nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumhydrogencarbonat
und wieder mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird sublimiert.
Das ölige Produkt wird aus einer Mischung von Ethanol
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Γ - 50 -
und Petrolether (Siedebereich 60 bis 800C) kristallisiert.
Man erhält N-/~2-Phenyl-1-(2-pyridyl)-eth.yl7-propionamid
als weissen Feststoff vom F. 91 bis
(b) 27,85 g des gemäss (a) hergestellten Produkts werden
in 200 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 100 g (0,7 Mol) Methyljodid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann durch Abdampfen des Lösungsmittels
eingeengt. Das BMR-Spektrum des rohen Rückstands zeigt
die Charakteristika eines Amids mit einem quaternisierten
Pyridinring, Das Produkt, N-Methyl-2-(1-propion
amido-2-phenylethyl)-pyridiniumjodid wird ohne weitere
Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt.
(c) Das geinäss (b) erhaltene Rohprodukt wird mit 300 ml
wasserfreien Toluol vermischt und tropfenweise mit 100 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Die Temperatur des
Reaktionsgemisches erhöht sich, wobei das Öl in Lösung geht. Die Lösung wird 4- Stunden unter Rückfluss erwärmt.
Anschliessend werden das Toluol und das Phosphoroxychlorid abdestilliert. Der rotbraune Rückstand wird
in Eiswasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxid neutralisiert und 5 mal mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und anschliessend zu einem Öl eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch
Zusatz von Aceton zum Kristallisieren gebracht. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus einer
Mischung von Aceton und Chloroform kristallisiert. Man erhält H--Methyl-2- (1 -ethyl-3-isochinolyl )-pyridiniumjodid
vom F.
(d) Eine Lösung von 4- g des Produkts von (c) und 14,4- g
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Γ - 51 - π
Triphenylphosphin in 100 ml Dimethylformamid wird
16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in
Chloroform gelöst und mit Wasser extrahiert. Der nach dem Eindampfen der Chloroformphase erhaltene Rückstand
wird mit Salzsäure und Chloroform versetzt. Die wässrige Phase wird abgegtrennt, mit wässrigem Natriumhydroxid
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft. Nach Sublimation des Rückstands
erhält man 1-Ethyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin als hellgelbes Öl. Die Base wird in das Hydrochlorid
übergeführt, das nach 2-maliger Kristallisation aus
Isopropanol einen F. von 160,0 bis 160,50C aufweist.
(e) Gemäss Beispiel 13 (a), (b), (c) und (d) wird unter
Verwendung von Essigsäure und Essigsäureanhydrid anstelle von Propionsäure und Propionsäureanhydrid in
.Stufe (a) 1-f1ethyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin hergestellt
(vgl. Beispiel 12 (c)).
(f) Entsprechend Stufe (a) wird unter Verwendung von Buttersäure
und Buttersäureanhydrid 1-Propyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin-hydrochlorid hergestellt. Die Verbindung
wird aus einer Mischung von Ethanol und Petrolether (Siedebereich 40 bis 600C) kristallisiert und weist
einen F. vcr_ 1550C auf. . .
Beispiel 14' (a) 40 g (0,019 Mol) Benzyl-2-pyridylketoxim werden in Λ
Liter konzentrierter (28 Prozent Gew./Vol.) wässriger
Ammoniaklösung gelöst. Diese Lösung wird mit 60 g Zinkpulver, 8 g Ammoniumacetat und 200 ml Ethanol versetzt.
Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert.
Der Rückstand wird mit Toluol gewaschen. Das Filtrat
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Γ - 52 - "
wird 3 mal mit Diethylether extrahiert. Anschliessend werden 40 ml 50prozentiges wässriges Natriumhydroxid
zugesetzt. Das Filtrat wird wieder 2 mal mit Diethylether
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und das Lösungsmittel wird
abdestilliert. Der Rückstand wird bei 100 bis 120°C/ 0,02 Torr destilliert. Man erhält das entsprechende
Amin, 2-Phenyl-1-(2-pyridyl)-ethylamin, als farblose
Flüssigkeit.
10
10
(b) Das gemäss (a) hergestellte Amin wird in Chloroform
gelöst und mit äquivalenten Mengen Benzoylchlorid und Triethylamin versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach
deni Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand
wird aus Ethanol kristallisiert. Man erhält U-/~2-Phenyl-1-(2-pyridyl)-ethyl_7-benzamid.
Gemäss Beispiel 13 (b), (c) und (d) erhält man unter Verwendung von N-/~2-Phenyl-1-(2-pyridyl)-ethyl7-benzamid
anstelle von N-/~2-Phenyl-1-(2-pyridyl)-ethyl7-propionamid
1-Phenyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin. Das Produkt wird in das Hydrochlorid übergeführt, das einen
Έ. von 153 bis 154°C aufweist.
Beispiel 15 (a) Bei -400C werden 2 g (0,05 Grammatom) Kalium in kleinen
Stücken und unter Rühren zu 65 ml flüssigem Ammoniak mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die
blaue Färbung nicht bestehen bleibt. Als Katalysator wird Eisen(III)-nitrat zugesetzt. Die auf diese Weise
erhaltene Lösung von Kalium in Ammoniak wird tropfenweise bei -400C mit einer Lösung von 3 g (0,025 Mol)
2-Methylbenzonitril in 10 ml wasserfrexem Diethylether
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.versetzt. Nach. 5 Minuten wird eine Lösung von 5 S
(0,05 Mol) i-Methyl-IH-imidazoi-2-carbonitril (vgl.
P. Fournari, Bull. Soc. Chim. Pr., 1968, S. 2438 bis
2446) in 15 ml Diethylether tropfenweise zum dunkelroten
Gemisch gegeben. Sodann wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei -400C gerührt. Anschliessend entfernt
man die Kühlung und lässt das Ammoniak über Nacht abdampfen. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser zersetzt und sodann mit Diethylether versetzt.
"Ό Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von
Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt, bis das Gemisch sauer reagiert. Der gebildete Niederschlag
wird abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert. Man erhält das Dihydrochlorid von 1-Amino-3-(1-methyl-1H-'
imidazol-2-yl)-isochinolin vom 1. 2720C.
(b) Gemäss den Beispielen 1, 3 und 5 wird die erhaltene
Verbindung in die nachstehend aufgeführten Komplexe übergeführt:
Bis-/~1-amino-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-isochinolin7-kupfer(I)-nitrat,
IR: 3320, 3130, 1625, I570, 1545, 1500, 1475, 14-30,
1374-, -1-"62, 1110, 987, 952, 922, 835, 767, 750,
680, 595, 523;
Μοηο-/~Ί-amino-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-isochino-
Ii:n7-kupf er(II )-nitrat,
30
30
IR: 34-70, 3325, 3215, 1635, 1620, 1565, 1540, 1488, 1447,
1380, 1270, 1173, 990, 925, 835, 752, 720, 690, 670, 505;
Bis-/~i1 -amino-3-(1-methyl -1 H-imidazol-2-yl )-isochinolin7-kupfer(II)-nitrat,
•01181/0949
IR: 3300, 3170, 1622, 1565, 1538, 1505, 1480, 144-7,
1373, 1285, 1170, 1013, 957, 925, 875, 830, 74-5, 722,
690, 670, 505.
Beispiel 16
(a) Eine Lösung von 5,9 g (0,05 Mol) 2-Aminobenzonitril in
25 ml wasserfreiem Diethylether wird bei 250C tropfenweise
zu einer Lösung von Phenyllithium, die aus 7,9 g (0,05 Mol) Brombenzol und 0,7 g (0,1 Grammatom) Lithiumdraht
in 50 ml wasserfreiem Diethylether hergestellt worden ist, gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wird eine
Lösung von 5,4 g (0,05 Mol) 1-Methyl-IH-imidazol-2-carbonitril
in 15 ml Diethylether zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann
mit Wasser versetzt. Die Etherphase, die nur wenig von der gewünschten Verbindung enthält, wird abgetrennt.
Der nicht in Diethylether gelöste Niederschlag wird in Chloroform aufgenommen. Die Ghloroformlosung wird mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand erstarrt nach Zusatz von
Diethylether. Die erhaltene feste Base wird in 2-Propanol gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt. Das
Salz wird aus einer Mischung von Ethanol und Diethylether kristallisiert. Man erhält das Dihydrochiorid von
4-Amino-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-chinazolin vom
P. 2530C
(b) Gemäss den Beispielen 1,3 und 5 wird die erhaltene
Verbindung in die folgenden Komplexe übergeführt: Bis-/~4-aiaino-2-(1 -methyl -IH-imidazol-2-yl )-chinazolin7-kupfer(I)-nitrat,
IR: 3420, 33IO, 3180, 1617, 1592, 1570, 1500, 1470,
1445, 1428, 1379, 1282, 1167, 953, 928, 855, 83O,
763, 742, 712, 673, 520;
808681/0949
Γ - 55
Μοηο-/~4—amino-2-(1 -methyl -1H- imidazol-2-yl )-chinazolin7-kupfer(II)-nitrat,
'S
IR: 354-0, 3430, 1635, 1592, 1567, 14-95, 14-75, 14-15, 1375,
1280, 1182, 104-2, 935, 830, 767, 675, 660, 503, 4-20;
Bis-/~4-amino-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-cliina2olin7-kupfer(II)-nitrat,
IR: 34-20, 3320, 3130, 164-5, 1575, 1550, 1500, 14-82,
14-53, 14-30, 1375, 1320, 1280, 1233, 1165, 1130, 1035, 975, 938, 893, 794-, 770, 74-5, 675, 613, 520.
(a) 100 g aktiviertes Mangandioxid und 4-3,7 g (0,35 Mol)
1-Ethenyl-1E-imidazol-2-methanol (hergestellt gemäss
Chem. Äbstr., Bd. 4-9 (1954-), PI5976b) werden zu 1 Liter
wasserfreier. Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch x^ird
3 Tage bei Haumtemperatur gerührt und sodann filtriert.
20
Das Eiltrat wird unter Eindampfen des Lösungsmittels
eingeengt. Der Rückstand erstarrt nach Zusatz von Petrolether (Siedebereich 29 bis 400C). Der Feststoff wird
durch Sublimation gereinigt. Man erhält 1-Ethenyl-1H-imidazol-2-carboxaldehyd
vom E. 4-8 bis 510C.
(b) Eine Lösung von 4-8,8 g (0,4- Mol) der erhaltenen Verbindung
in 80 ml Pyridin wird tropfenweise zu einer Lösung von 30 g (0,4-3 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid
in 160 ml Pyridin gegeben, wobei die Temperatur unter 30
Kühlung auf 200C gehalten wird. Das Gemisch wird 1/2
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel gründlich abdestilliert. Der Rückstand
wird bei O0C vorsichtig (Wärmeentwicklung) mit 300 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird weitere 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt. An-
009681/0949
r - 56 -
. schliessend wird die Flüssigkeit abdestilliert. Die letzten Spuren von Essigsäureanhydrid werden durch
2-maliges Zusetzen und Abdestillieren einer geringen Menge an Xylol entfernt. Der Rückstand wird mit etwa
1 Liter Diethylether extrahiert. Der nach dem Abdestillieren des Ethers erhaltene Rückstand wird aus
einer Mischung von Diethylether und Petrolether (Siedebereich 40 bis 600C) kristallisiert. Man erhält 1-Ethenyl-IH-imidazol-2-carbonitril
vom.F. 81,50C.
10
(c) Eine Lösung von 7 g (0,06 Mol) 2-Methylbenzonitril in
30 ml wasserfreiem Diethylether wird bei -40°C tropfenweise zu einem Gemisch von 0,12 Mol Kaliumamid in I50
ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt. Sodann wird eine Lösung von 10,7 S
(0,09 Hol) der Verbindung von (b) in 75 ml Diethylether
und 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei -40 bis -500C zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei
-500C gerührt. Anschliessend entfernt man die Kühlung und lässt das Ammoniak über Kacht abdampfen. Am nächsten
Tag werden 100 ml Diethylether zugesetzt und das Gemisch wird mit Wasser zersetzt. Die organische Phase
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol gelöst.
Die Lösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether angesäuert. Der Niederschlag wird aus
einer Mischung von Ethanol und Diethylether kristallisiert. Das erhaltene Hydrochlorid von 1-Amino-3-(1-ethenyl-iH-imidazol-2-yl)-isochinolin
weist einen Έ. von 2400C auf.
(d) Gemäss den Beispielen 1, 3 und 5 wird die erhaltene
Verbindung in die folgenden Komplexe übergeführt: Bis-/~1 -amino-3-(1-ethenyl-1H-imidazol-2-yl)-isochino-,
lin7-kupfer(I)-nitrat,
108681/0949
r -57- " π
IR: 3440, 3330, 3210, 1620, 1562, 1512, 1455, 1440,
1380, 1330, 1275, H95, 1150, 1130, 905, 822, 740,
725, 665, 505;
Mono-/~1-amino-3-(1-ethenyl-1H-imidazol-2-7l)-isocliinoli^7'-kupfer(II)-n±trat,
IR: 3480, 3370, 3160, 164-3, 1622, 1567, 1525, 1495,
1475, 1455, 1425, 1378, 1288, 1270, 1202, 1168, 1151, 1007, 960,- 922, 835, 803, 747, 6?0, 505;
Bis-/~1-amino-3-(1-eth.enyl-1H-imidazOl-2-7l)-isocliinoli^7-kupfer(Il)-nitrat,
IR: 3330, 3180, 1645, 1620, 1563, 1525, 1473, 1380, ' · 1280, 1201, 1153, 1013, 922, 833, 745, 670, 505.
Beispiel 18
(a) Eine Lösung vcn Phenyllithium, hergestellt aus 15,8 g
20
(0,1 Mol) Brombenzol und 1,4 g (0,2 Grammatom) Lithiumdraht
in 125 ml wasserfreiem Diethylether wird bei 20 bis 250C tropfenweise mit einer Lösung von 11,8 g (0,1 Mol)
2-Aminobenzonitril in 50 ml Diethylether versetzt. Das
Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. An-25
schliessend wird eine Lösung von 12 g (0,1 Mol) 1-Ethenyl-1H-imidazoI-2-carbonitril
(vgl. Beispiel 17 (b)), in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt
und sodann mit Wasser zersetzt. Der Feststoff, der sich 30
nicht in Diethylether löst, wird abfiltriert, getrocknet und in 2-Propanol in das Hydrochlorid übergeführt. Das
Salz wird aus einer Mischung von Ethanol und Diethylether kristallisiert. Man erhält das Dihydrochlorid von 4-Amino-
2-(1-ethenyl-1H-imidazol-2-yl)-chinazolin vom F. 218°C.
35
808681/0949
Gb) Gemäss den Beispielen 1, 3 und 5 wird die erhaltene
Verbindung in die folgenden Komplexe übergeführt:
Bis-^4-amino-2-(1-ethenyl-1H-imidazol-2-yl)-chinazolin7-kupfer(I)-nitrat,
IR: 3^20, 3320, 3180, 1635, 1615, 1573, 1500, 1475,
1380, 1298, 1280, 115O1 1135, 952, 928, 888, 765,
740, 673, 520;
10
10
Mono-/~4-amino-2-(1 -ethenyl-IH-imidazol-2-yl )-chinazolin7
kupfer(II)-nitrat,
IR: 3400, 3340, 3200, 1645, 1590, 1568, 1505, 1480, 1435, 1373, 1300, 1225, 1170, 1153, 935, 903, 830,
765, 738, 522,
3is-/~"4-aziüo-2--(1 -ethenyl-IH-imidazol-2-yl )-chinazolin7-kupfer(II)-nitrat,
20
20
IR: 3300, 3100, 1645, 1590, 1578, 1505, 1480, 1433, 1375, 1300, 1270, 1168, 1152, 1135, 962, 935, 903, 830,
765, 742, 670, 612, 522.
(a) Eine Lösung von 5,9 g 1-Amino-3-(1 -ethenyl-IH-imidazol-2-yl
)-isochinolin (vgl. Beispiel 17 (c)) in 150 ml Pyridin und I50 ml 0,5 η methanolischem Natriumhydroxid
wird tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 100C mit 300 ml
einer 4p3?ozentigen wässrigen Kaiiumpermanganatlösung
versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Piltrat wird mit 40 ml
2 η Salzsäure versetzt. Anschliessend wird die Flüssigkeit gründlich abdestilliert. Der Rückstand wird in verdünnter
Salzsäure aufgenommen, filtriert und mit ver—
808Θ81/0949
r _ 59 - ι
dünntem Ammoniak alkalisch gemaclit. Die ausgefällte
Base wird abfiltriert und getrocknet. Die Base wird in 2-Propanol in das Hydrochlorid übergeführt, das aus einer
Mischung von Ethanol, Methanol und Diethylether kristallisiert wird. Das Dihydrochlorid von 1-Amino-3-(1H-imidazol-2-yl)-isochinolin
weist einen I". von 255°C auf.
(b) Gemäss den Beispielen 1, 3 und 5 wird die erhaltene
Verbindung in die folgenden Komplexe übergeführt:
10
Bis-/~1 -amino-3-(1H-imidazol-2-yl )-isochinolin7-kupf er (I )-nitrat,
IR: 3340, 3200, 1622, 1562, 1505, 1465, 14-12, 1380, 1320,
1192, 114-5, 1100, 10^1-0, 990, 950, 912, 865, 835, 74-5,
670, 585, 508;
Mono-/~~1 -amino-3-(1H-imidazol-2-yl )-isochinolin7-
kupfer(II)-nitrat,
20
20
IR: 3320, 3200, 1622, 1550, 1505, 14-70, 14-4-5, 1372, 1330,
1190, 1175, 1100, 1085, 993, 911, 873, 850, 84-7, 821, 742, 725, 670, 585, 505;
Bis-/~1-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)-isochinolin7-kupfer(II)-nitrat,
IR: 3400, 3320, 3200, 1625, 1550, 1503, 1468, 144-5, 1380, 1325, 1188, 1157, 1120, 1100, 1040, 985, 910, 873,
848, 835, 742, 725, 670, 580, 505-
• Beispiel 20
(a) Gemäss Beispiel 19 (a) wird 4-Amino-2-(1-ethenyl-1H-imidazol-2-yl)-chinazolin
(vgl. Beispiel 18 (a)) in 4-Amino-2-(1H-imidazol-2-yl)-chinazolin-dihydrochlorid
&08881/0949
Γ - 60 -
2826&26-
τ vom F.>
3000C übergeführt.
(b) Gemäss den Beispielen 1V 3 v^d. 5 wird die erhaltene Ver
bindung in die folgenden Komplexe übergeführt: 5
Bis~^^4-amino-2-(1H-imidazol-2-yl)-chanazolin7-kupfer(I}-nitrat,
IR: 3430, 319O1 162^ 1568, 1500, 1475,. 1425, 1380,
1300, 1283, 1152, 1115, 950, 930, 765, 670, 595, 522;
Mono -/~~4-ani no -2- (1H- imidazol-2-yl) -chinazolinT-
IR: ??:-0, '^D, 1630, 1580, 1490, 1370, 115O1 1110,
955, 9^0, 932, 820, 765, 743, 670j
3is-/~--r-n:.r.c-2-CiH-imidazol-2-yl)-chinazolin7-kupfer(II)-nitrat,
20
20
IS: 3320, 3150, 1625, 1570, 1505, 1500, 1475, 1435, 1380,
1090, 92c, 768, 747, 670.
Eine Lösung von >,9 S (0,05 Mol) 2-Aminobenzonitril in 25 ml
Diethylether wird tropfenweise bei 250C zu einer Lösung von
Phenyllithiun, hergestellt aus 7,8 g (0,05 Mol) Brombenzol und 0,7 g (0,1 Grammatom) Lithiumdraht in 50 ml wasserfreiem
Diethylether, gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und sodann wird eine Lösung von 5,9 g (0,05 Mol) 6-Methyl—
2-pyridincarbonitril in 15 ml Diethylether zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird 2 Stunden massig unter Rückfluss er- .
wärmt und sodann nit Wasser zersetzt. Anschliessend wird so
viel Chloroform zugegeben, bis 2 klare Phasen entstehen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
809881/0349
Γ "■ - -61 - Γ"1
3 eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert.
Man erhält'2-(6-Methyl-2-pjridyl)-z}~-chinazolinamin vom P.
301 °ö.
$08881/0949
Claims (15)
- VOSSlUS · VOSSIUS · HILTL · IAUCHNER · HEUNEMANNPATENTANWÄLTESIEBERTSTRASSE 4 ■ 80OO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 4-7 4-O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 4-5 3 VOPAT D. Juni 1978u.Z.: M 767 Case: DUI - 14-38 GIST - BROCADES IT. V. Delft, Holland"Kupferkonplexe von Phenanthrolin^-Isochinolin- und China-zolinderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre ■)5 Verwendung "oei der Bekämpfung von Mykoplasmainfektxonen"Priorität: 17. Juni 1977, Großbritannien, Nr. 25539/77 15. Zazs-zoeT 1977, Niederlande, Nr. 77-13938Patentansprüche25 Λ j. Verwendung' a) eines rlonplexes eines Kupfersalzes, das ein verträgliches Anion aufweist, mit einer organischen Verbindung der allgemeinen Formeln I oder II. oder\io hi143Q8381/Q349in der A ein Stickstoffatom oder einen -CR-Rest mit R als Wasserstoffatom oder einem Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen "bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formeln Ia oder Ib "bedeutet,-ςVIa Ibwobei Rx, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R^1- ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkyl- oder nideren Alkenylrest und R,,g ein Wasserstoffatom oder eine ITi tr ο gruppe darstellt,Ro ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Phenyl- oder Aminogruppe oder einen nieder-Alkylamino-oder Di-(nieder-alkyl)-aminorest bedeutet, mit der Massgabe, dass Ro ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Aminogruppe oder einen nieder-Alkylamino- oder Di-(nieder-alkyl)-aiainorest darstellt, wenn A ein Stickstoffatom und/oder B ein Rest der allgemeinen Formel Ib ist, R5, und Rg gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkylreste bedeuten, R^. und Rc gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff- oder Kalogenatome, Alkylreste mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkoxyreste bedeuten, R und R^1, gleich, oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste oder Aminogruppen bedeuten und
Rg, Rq, R^0, Rx^, R^j2 und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, oder809881/0949Γ -5- πb) eines Gemisches aus dem Kupfersalz und der organischen Verbindung unter in situ-Bildung eines unter a) genannten Komplexeszur Bekämpfung von Mykoplasmainfektionen bei Tieren, einschliesslich Menschen,und Pflanzen. - 2. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass es sich bei der organischen Verbindung um eine Verbindung der allgemeinen Formel I handelt, in der A eine CH-Gruppe, R2 einen niederen Alkylrest oder eine Aminogruppe, R,- ein Halogen- oder Wasserstoff atom und R^, R^ und R- .jeweils Wasser st off atome bedeuten.
- 3. Ausführungsfor~ nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.
- 4. Ausführungsf onn. nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass es sich bei der organischen Verbindungum eine Verbindung der allgemeinen Formel II handelt, in der R7 und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils niedere Alkylreste oder Aminogruppen darstellen und die anderen R-Reste V/asserstoffatome bedeuten. 25
- 5. Ausführungsform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rr7 und R^, u jeweils Methylgruppen bedeuten.
- 6. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Kupferkomplex oder das Gemisch aus Kupfersalz und der organischen Verbindung an Geflügel in täglichen Dosen von 25 bis 100 mg Komplex pro Λ kg Körpergewicht verabfolgt.•08881/0949
- 7· Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch g e kennz e i chne t, dass man den Kupferkomplex oder das Gemisch aus Kupfersalz und der organischen Verbindung Schweinen in täglichen Dosen von 10 bis 25 mg/kg Komplex pro 1 kg Körpergewicht verabfolgt.
- 8. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Hühnereier eine Lösung mit 1 bis 5 g/Liter des Komplexes injiziert oder die Eier in eine solche Lösung eintaucht.
- 9. Komplex eines Kupfersalzes, das ein verträgliches Anion aufweist, mit einer organischen Verbindung der allgemeinenFormel I nach Anspruch 1.
15 - 10. Komplex eines Kupfersalzes, das ein verträgliches Anion aufweist, mit einer organischen Verbindung der allgemeinen IOm=I Il nach Anspruch 1, in der Rr7 und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils niedere Alkoxyreste oder Aminogruppen bedeuten und die anderen R-Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
- 11. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Kupferkomplex oder einem Gemisch aus einem Kupfersalz und einer organischen Verbindung nach Anspruch 1.
- 12. Arzneipräparate nach Anspruch 11, dadurch g e kennze i chne t, dass sie als organische Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 9 enthalten.
- 13. Arzneipräparate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie als organische Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 10 enthalten.#08881/0949
- 14. Futtermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Kupferkomplex nach Anspruch 1.
- 15. Futtermittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es den Kupferkomplex in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent enthält.16. Futterkonzentrat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Kupferkomplex nach Anspruch 1.17· Futterkonzentrat nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch eine solche Konzentration des Kupferkomplexes, dass das Futter den Komplex in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent enthält.18. Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen Kupferkomplex nach Anspruch 1 zusammen mit einer Futtkomponente oder einem inerten mineralischen Träger enthalten.19· Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Komplex in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent enthalten.20. Mittel zur Behandlung von Pflanzen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Kupferkomplex oder einem Gemisch aus einem Kupfersalz und einer organischen Verbindung nach Anspruch 1.21. Verfahren zur Herstellung der Kupferkomplexe der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines entsprechenden Kupfersalzes mit einer Lösung der organischen Verbindung im gleichen809681/0949-6-Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, das mit dem Lösungsmittel für das Kupfersalz mischbar ist, in Kontakt bringt und den gebildeten Niederschlag abtrennt.22. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung eines Komplexes, der aus 1 Kupferion mit 2 Ligandenmolekülen besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kupfersalz zu einem Überschuss des Liganden gibt.23. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung eines Komplexes, der aus 1 Kupferion mit 1 Ligandemölekül" besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man den Liganden zu einem Überschuss des Kupfersalzes gibt.24. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung eines Kupfer (II) kosiplexes, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kupfersalzlösung leicht ansäuert.25. Verfahren zur Herstellung eines Kupfer(l)-komplexes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung des entsprechenden Rupf er (II) komplexes einer Siedebehandlung unterzieht.26. Verfahren nach Anspruch 21 oder 25 zur Herstellung eines Kupfer(l)-koinplexes, dadurch gekennzeichnet, dass -~ar. die Umsetzung unter einem Inertgas durchführt .27. Verbindungen der allgemeinen Formel III 30III808881/0949Γ - 7 -in der die Reste A1, B1, R1' R2', R5 1, R4 1, R^1 und Rg1 die gleiche Bedeutung wie A, B, R^, Rp, R^, R^? Rc und Rg in Anspruch. 1 haben, mit der Massgabe, dass, wenn A1 eine -CH-Gruppe, B1 einen Rest der allgemeinen Formel Ia und Rp1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, mindestens einer der Reste R^ (in der Gruppe der allgemeinen Formel Ia), R ', R^1, R,-1 und Rg1 kein Wasserstoff atom "bedeutet und,wenn B1 einen Rest der allgemeinen Formel Ia und R2' eine Aminogruppe darstellt, R,- im Rest der allgemeinen Formel Ia einen niederen Alkylrest bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.28. Verbindungen nach. Anspruch 27, dadurch g e kennzeichnet, dass A' eine -CH-Gruppe, B1 eine 2-Pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl- oder 6-Ethyl-2-pyridiylgruppe und R2' eine Amino-, Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und die anderen R-Reste Wasserstoffatomedarstellen.
2029. Verbindungen nach Anspruch 28, dadurch geken n zeichnet, dass R2 1 eine Aminogruppe bedeutet.30. 1-Ethyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin und dessen Salze mit Säuren.31. 1-Methyl-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin und dessen Salze mit Säuren.32. 1-Amino-3-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin und dessen Salze mit Säuren.33. 1-Amino-3-(6-ethyl-2-pyridyl)-isochinolin und dessen Salzemit Säuren.
35808881/09491-Methyl-3-(2-pyridyl)-isochinolin und dessen Salze mit Säuren.35· Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass B1 einen Rest der allgemeinen Formel Ib und Ro1 eine Aminogruppe bedeutet und die anderen Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben.36. Verbindungen nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass A1 ein Stickstoffatom bedeutet.37· 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-4~chinazolinamin und dessen Salze mit Säuren.38. 2-(1-Ethenyl-/lH-imidazol-2-yl)-4-chinazolamin und dessen Salze mit Säuren.39· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Anspruch 27, in der Rp ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom, eine Methyl- oder Aminogruppe oder einen nie de r-Alkyl amino- oder Di-(jiieder-alkyl)-aminorest bedeutet und die übrigen Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formeln IVa oder IVboderCNIVb606881/0949~9~in denen R, R,1, R^1, Rc1 unddie gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben, in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung mit einem Nitril der allgemeinen Formel VB" - CN(V)in der B1' einen Rest der allgemeinen Formel Ia oder einen Rest der allgemeinen Formel Va bedeutetVawobei R^,,-' einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylresr oder eine Schutzgruppe bedeutet und R^g die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, umsetzt, das gebildete Produkt hydrolysiert und gegebenenfalls den Rest R^t-1 unter Bildung eines 1-Aminoisochinolins oder 4~Aminochinazolins der allgemeinen Formel VIVIin der die einzelnen Reste die vorstehend angegebene Bedeutung haben, entfernt und gegebenenfalls die Aminogruppe in ein Wasserstoffatom oder einen anderen Substituenten innerhalb der Definition von Rg1 überführt.40. Verfahren nach Anspruch 395 dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallverbindung ein Amid oder Dialkylamid verwendet.408681709 4 9Γ - 10 - Π41. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.42. Verfahren nach Anspruch 39, hei dem man ein primäres Amid als Alkalimetallverbindung verwendet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in flüssigem Ammoniak ohne Erhitzen unter einem Inertgas durchführt.4-3. Verfahren nach den Ansprüchen 39, 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung hei Temperaturen von -50 "bis -800C startet und bei Temperaturen his zu 6O0C fortsetzt.44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Anspruch 27, in der Rp1 ein Chloroder Bromaton bedeutet und die übrigen Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen iOrmel VIIE5» 1 AlΓ If ^T- VIIin der die einzelnen Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben, mit Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid umsetzt.45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrochlorid der Verbindung der allgemeinen Formel VII einige Stunden in Phosphoroxy-80Θ881/0949Γ - 11 - IChlorid oder Phosphoroxybromid unter Rückfluss erwärmt.46. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Anspruch 27, in der 3^' einen nieder-Alkylamino- oder Di-(jiieder-alkyl)-aminorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Chlor- oder Bromderivat mit einem nieder-Alkylamin oder Di-(nieder-alkyl)-amin umsetzt.
1047. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung der Halogenverbindung in einein niederen Alkohol in einem geschlossenen Gefäss mit einem grossen Überschuss des Amins auf Temperatüren von 100 bis 1500C erhitzt.48. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pornel 3 nach Anspruch 27, in der Ro1 ein Wasserstoffatom bedeutet und die übrigen Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Chlor- oder Bromderivat der katalytischen Hydrierung unterwirft.49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base in alkoholischer Lösung durchführt.50. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Anspruch 27, in der R^1 eine Methylgruppe bedeutet und die übrigen Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Methylsulfinylmethylderivat mit Aluminiumamalgam umsetzt.600881/0949- 12 -282652851. Verfahren nach. Anspruch 50, dadurch, gekennzeichnet, dass man frisch, hergestelltes Aluminiumamalgam mit einer Lösung der Methylsulfinylmethylverbindung vermischt und das Gemisch kurzzeitig unter Rückfluss erwärmt.52. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III nach. Anspruch. 27, in der A' einen -CR-Rest, B' einen Rest der allgemeinen !Formel Ia und Ro1 einen niederen Alkylrest oder eine Phenyl gruppe bedeutet und die übrigen Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIIXIIIHaiin der Alk einen niederen Alkylrest, Hai ein Halogenion und H-" einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet und die übrigen Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben, mit Phosphoroxychlorid umsetzt und die N-Alkylgruppe entfernt.53· Verfahren nach. Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel XIII und das Phosphoroxychlorid in einem inerten Lösungsmittel erwärmt.108881/0949Γ - 13 - -2826S2854·. Verfahren nach den Ansprüchen 52 oder 53» dadurch gekennzeichnet, dass man den N-Alkylrest durch Umsetzung mit Triphenylphosphin in Dimethylformamid entfernt.55· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Anspruch 27, in der B1 einen Rest der allgemeinen Formel Ib mit einem unsubstituierten Stickstoffatom (R-ic = Wasserstoff atom) bedeutet und die übrigen Reste die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 27 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man den N-Substituenten von der entsprechenden N-substitu ierten Verbindung entfernt.56· Verfahren nach Anspruch. 55 »dadurch gekennzeichnet, dass mana) eine Toluol-p-sulfonyl-, Benzoxymethyl- oder nieder-Alkoxyalkylgruppe durch Hydrolyse,b) eine Allyl-, Vinyl- oder Prop-1-enylgruppe durch Oxidation oderc) eine Benzylgruppe durch Hydrierung entfernt.57· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 27 enthalten.808681/0949
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