DE2556110A1 - Substituierte pyridine, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung - Google Patents

Substituierte pyridine, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung

Info

Publication number
DE2556110A1
DE2556110A1 DE19752556110 DE2556110A DE2556110A1 DE 2556110 A1 DE2556110 A1 DE 2556110A1 DE 19752556110 DE19752556110 DE 19752556110 DE 2556110 A DE2556110 A DE 2556110A DE 2556110 A1 DE2556110 A1 DE 2556110A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tert
compounds according
substituted
hydroxypropoxy
formula below
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752556110
Other languages
English (en)
Other versions
DE2556110C3 (de
DE2556110B2 (de
Inventor
John James Baldwin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2556110A1 publication Critical patent/DE2556110A1/de
Publication of DE2556110B2 publication Critical patent/DE2556110B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2556110C3 publication Critical patent/DE2556110C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung "betrifft 2-substituierte Aminohydroxypropoxy- -3-cyanpyridine, welche eine rasch einsetzende und lange anhaltende antihypertonische Wirkung aufweisen und ß-adrenergische Blocker darstellen.
Die Hypertonie beim Menschen und bei anderen Warmblütern kann mit verschiedenen Arzneistoffen behandelt werden. Eine derartige Wirkstoffklasse stellen die sogenannten "ß-adrenergischen Blocker" oder "ß-Blocker" dar. Diese Substanzen besitzen nun zwar antihypertonische Wirksamkeit, diese setzt jedoch im allgemeinen nur allmählich ein. Eine generelle Erläuterung der Struktur und Wirkungsweise von ß-Blockern findet sich in "Clinical Pharmacology and Therapeutics" 10 (1969), 252,306. Cyansubstituierte carbocyclische und heterocyclische Aryl-ß-Blocker sind in der belgischen Patentschrift
— 1 —
609828/1013
P 25 56 ilO. 8 19. Februar 1976
Merck & Co., Inc. 15 723 «■* r- r- r 1 1 n
^ ZbDbIlU
707 050 und in der niederländischen Patentschrift 69.07700 beschrieben. Cyansubstituierte Heteroaryl-ß-Blocker sind auch aus der DT-PS 2 406 930 bekannt.
Eine weitere Klasse von Antihypertonika bilden die Vasodilatatoren. Diese verursachen jedoch im allgemeinen eine unerwünschte Tachykardie.
Nunmehr wurden neue 2-(3-C-,-Cji,-Verzweigt-alkylamino-2- -hydroxypropoxy)-3-cyanpyridine gefunden, welche Vasodilatatoren mit rasch einsetzender und langzeitig anhaltender antihypertonischer Wirkung, jedoch herabgesetzter Tendenz zur Verursachung unerwünschter Tachykardie, und gleichzeitig ß-adrenergische Blocker darstellen.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue 2-(3-tert.-Butylamino- oder -Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridine und deren pharmakologisch verträgliche Salze, welche Vasodilatatoren mit rascher und lange anhaltender antihypertonischer Wirkung sowie verringerter Neigung zur Verursachung von Tachykardie und gleichzeitig ß-adrenergische Blocker darstellen.
Eine erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
lS OH H
L- 0-CH2-CH-CH2-N-R
in der R eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. Bevorzugte substituierte Pyridine sind 2-(3-tert.-Butylamino-2- -hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten Pyridine umfassen
- Neue Seite 2 609826/1013
15 723
alle optisch isomeren Formen, d.'h. Mischungen der Enantiomeren (z.B. Racemate) ebenso wie die einzelnen Enantiomeren. Letztere werden üblicherweise gemäß der durch sie bewirkten optischen Drehung mit den Symbolen (+) und (-), (L) und (D), (l) und (d) oder Kombinationen davon bezeichnet. Die Symbole (S) bzw. (R) stehen für "Sinister" bzw. "Rectus" und zeigen die absolute räumliche Konfiguration des Enantiomeren an.
Die erfindungsgemäßen Pyridine können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren hergestellt werden.
Eine dieser Methoden besteht in der Verknüpfung eines 2-Halogen-3—cyanpyridins mit einem geeignet substituierten Oxazolidin und Hydrolyse des erhaltenen Reaktionsprodukts. Das Verfahren wird durch die nachstehenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht;
Reaktion A
-Cl
(II)
(III)
O-CH,
(IV)
N-R 1
Hydrolyse
OH H 0-CHo-CH-€Ho-N-R
(D
wobei R eine tert.-Butyl- oder Isopropylgruppe, M ein Alkaliatom (entweder ein Kalium- oder Natriumatom) und R-j ein Wasserstoffatom oder den Rest eines beliebigen geeigneten Aldehyds R-j-C^Th (z.B. eines Arylaldehyds, wie von Benzaldehyd oder Naphthaldehyd, oder eines Alkanals, wie von
6.0 9 8 2 6 / 1 0 1 3
P 25 56 HO1 8 19. Februar 1976
Merck & Co., Inc, 15 723
Acetaldehyd oder Butyraldehyd) bedeuten. Das Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine, bei denen M ein Wasserstoffatom darstellt, ist in den US-PSen 3 718 647 und 3 657 237 beschrieben. Die Alkalisalze des Oxazolidins werden in herkömmlicher Weise durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxymethyloxazolidins mit einer geeigneten Menge einer Base, wie von Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriummethylat, hergestellt. Man kann die Reaktion A jedoch auch unter insitu-Bildung des Oxazolidin-Alkalisalzes der allgemeinen Formel III durchführen, indem man das Oxazolidin der allgemeinen Formel V
HO-H2C-
N-R (V)
in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalialkoxids (z.B. Kalium-tert.-butylat), eines Hydroxids (z.B. NaOH) oder von Natriumhydrid, mit dem Pyridin der allgemeinen Formel II zur Umsetzung bringt.
Die Verknüpfungsreaktion kann bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 1000C durchgeführt werden. Bevorzugt wird der Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 500C. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Man kann jedes beliebige geeignete Lösungsmittel verwenden. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und Cj-Cg-Alkanole. Die Hydrolyse wird mit Hilfe herkömmlicher saurer Hydrolysemittel und nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Lösung einer beliebigen starken Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure , durchgeführt.
Die Verknüpfungsreaktion erfolgt gewöhnlich bei Atmosphä-
- Neue Seite 4 -
609826/ 1013
15 723
rendruck} man kann jedoch nach Bedarf auch "bei höheren Drücken arbeiten.
Wenn man vom racemischen Oxazolidin (Formel III oder V) ausgeht, erhält man als Produkt der Formel I ein Racemat. Dieses kann nach herkömmlichen Antipodenaufspaltungsmethoden in seine einzelnen Enantiomeren getrennt werden.
Wenn man dagegen ein einzelnes optisches Isomeres des Oxazolidins der Formel IV oder V verwendet, wird das Produkt der Formel I direkt in Form eines einzelnen Enantiomeren erhalten. Bei Verwendung des S-Isomeren des Oxazolidins erhält man als Produkt somit das S-Isomere. Auf diese V/eise wird ein zweckmäßiges Verfahren zur direkten Herstellung der einzelnen Isomeren der erfindungsgemäßen Pyridine geschaffen.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, wie erwähnt, auch die pharmakologisch verträglichen Salze der vorgenannten neuen Pyridine. Bei diesen handelt es sich im allgemeinen um Salze der Pyridine der Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren. Zur Herstellung dieser Salze wird das Pyridin - im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels - mit der passenden Menge einer geeigneten Säure umgesetzt. Beispiele für verwendbare organische Säuren sind Carbonsäuren, wie Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isethion-, Bernstein-, Pamoa- oder Oxalsäure, für brauchbare anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine zweifache Wirkung auf. Sie stellen (1) Vasodilatatoren mit rasch einsetzender und lange anhaltender antihypertonischer Wirkung sowie herabgesetzter Tendenz zur Verursachung unerwünschter Tachykardie und (2) ß-adrenergische Blocker dar. Die anti-
- 5 609826/1013
Merck & Co., Inc. 15 723
hypertonische Wirksamkeit ist vermutlich auf eine periphere Gefäßerweiterung zurückzuführen, welche über einen nicht direkt mit der ß-adrenergisehen Blockierung zusammenhängenden Mechanismus abläuft. Somit erbringen die erfindungsgemäßen Pyridine (a) einen Vorteil gegenüber den herkömmlichen Vasodilatatoren, deren Verabreichung normalerweise zu einer unerwünschten Tachykardie führt, sowie (b) einen Vorteil gegenüber den gewöhnlichen ß-adrenergisehen Blockern, da sie eine sofortige und ausgeprägte antihypertonische Wirkung entfalten.
Diese rasch einsetzende antihypertonische Aktivität wird dadurch bestimmt, daß man ein typisches Pyridin der Formel I oral spontan hypertonischen Ratten (SH-Ratten) verabreicht und die Wirkung auf den Blutdruck mißt. Es wurde gefunden, daß ein typisches substituiertes Pyridin, d.h. (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-eyanpyridin- -hydrochlorid, den Blutdruck der SH-Ratten rasch senkt.
Zur Bestimmung der ß-adrenergischen Blockwirlcung der erfindungsgemäßen Pyridine mißt man an Tieren die Befähigung eines typischen Pyridins, durch ß-adrenergisehe Stimulierungseffekte (z.B. Erhöhung der Herzfrequenz, Hypotonie und Bronchodilatation)induziertes Isoproterenol zu blockieren. Ein typisches Pyridin, d.h. (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2- -hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin-hydrochlorid, verhält sich nach intravenöser Verabreichung als ß-adrenergischer Blocker.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Pyridine, den Blutdruck bei SH-Ratten rasch und für längere Zeit zu verringern, deutet darauf hin, daß sich die Pyridine und deren Salze für die Behandlung von Hypertonie in der Humanmedizin eignen. Analog ergibt sich aus der beobachteten ß-adrenergischen Blockwirkung dieser Pyridine deren Verwendbarkeit als ß-adrenergisehe Blocker in der Humanmedizin.
- Neue Seite 6 609826/1013
15 723
Zur Verwendung als Antiiiypertonika und/oder ß-adrenergische Blocker können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral, durch Inhalierung, über Suppositorien oder parenteral, d.h. intravenös, intraperitoneal etc. sowie in einer beliebigen geeigneten Form verabreicht werden. Die Verbindungen können in (1) einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tabletten in Kombination mit den üblichen Mischungsbestandteilen (Verdünnungsmitteln oder Trägern), wie Talk, pflanzlichen Ölen, Polyolen, Benzylalkoholsorten, Stärkearten oder Gelatine, in in einem geeigneten flüssigen Träger gelöster, dispergierter oder emulgierter Form oder innerhalb von Kapseln bzw. in in einem geeigneten Verkapselungsmaterial eingekapselter Form, in einer (2) für die parenterale Verabreichung geeigneten Form, die in einem geeigneten flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel gelöst, dispergiert oder emulgiert ist, (3) als Aerosol oder (4) in Form von Suppositorien angeboten werden. Das Mengenverhältnis des Wirkstoffs (erfindungsgemäße Verbindung) zu den Mischungskomponenten variiert in Abhängigkeit von der Verabreichungsform.
Die zu verabfolgende Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kann etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Tierkörpergewicht/ Tag betragen. Tägliche Dosen von etwa 0,04 bis etwa 2,5 mg/kg werden bevorzugt, insbesondere solche von etwa 0,08 bis etwa 1,25 mg/kg. Je nach der verwendeten Einheitsdosis kann man entweder einzelne oder mehrfache tägliche Dosen verabreichen. Die orale Verabfolgung wird bevorzugt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern Arzneimittel, welche die erfindungsgemäßen Pyridine enthalten. Die Herstellung dieser Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
- 7 -609826/1013
15 723
Tablettenformulierung Bestandteil
2-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3- -cyanpyridin-hydro genmaleinat
Calciumphosphat Milchzucker Stärke
Magnesiumstearat
Kapselfοrmulierung Bestandteil
(R)-2-(3~tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy) ■ -3-cyanpyridin
Magnesiumstearat Milchzucker (U.S.P.)
In.jektionslösung Bestandteil
2_(3-tert.-3utylamino-2-hydroxypropoxy)- -3-cyanpyridin
Natriumchlorid
destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml
2556 110
Menge » mg
5 ,0
120 ,0
50 ,0
23 ,5
1 ,5
Menge » mg
VJl ,0
2 ,0
19 ,3
Menge , mg
1
9
Flüssige Suspension Bestandteil Menge, g/Liter
(S)-2-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)- -3-cyanpyridin-hydrochlorid
Veegum H.V.(kolloidales Aluminiummagnesiumsilikat) Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester)
Kaolin
Glycerin Wasser, q.s. auf 1 Liter
5,0 3,0 1,0 10,0 250,0
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung eines typischen Pyridins der Formel I. Alle Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
609826/101 3
15 723
255R11O
Beispiel 1
(S)-2-(3-tert.-3utylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin- -hydrochlorid
In eine Lösung von 7 g (0,03 Mol) (S)-2-Phenyl-3-tert.- -butyl-5-hydroxymethyloxazolidin in 35 ml N,N-Dimethylformamid (DKP)-werden 0,03 Mol Natriumhydrid (1,3 g
57prozentige Mineralöldispersion) eingetragen. Man erhitzt das Gemisch 5 Minuten am Dampfbad und rührt es danach 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann fügt man 4,1 g (0,03 Mol) 2-Chlor-3-cyanpyridin in 20 ml DMP hinzu und rührt den Ansatz 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach setzt man Wasser zu, wobei sich ein Öl abscheidet. Dieses wird dreimal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck (20 mm) am Dampfbad eingeengt; dabei erhält man als Produkt (S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5- -(3-cyan-2-pyridyloxymethyl)-oxazolidin in Form eines Öls. Man suspendiert das Öl in 50 ml 1 η HCl, erhitzt die Suspension 5 Minuten am Dampfbad und rührt sie hierauf 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die dabei erhaltene Lösung wird zweimal mit jeweils 25 ml Diäthyläther extrahiert. Man macht die extrahierte wäßrige Schicht mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch, extrahiert die erhaltene wäßrige Lösung dreimal mit jeweils 25 ml Äthylacetat und trocknet den Äthyl ac et at extrakt über Natriumsulfat. Die wasserfreie Äthylacetatlösung wird dann bei vermindertem Druck (20 ram) am Dampfbad zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird an Aluminiumoxid chromatοgraphiert. Die chromatographischen Fraktionen werden zu einem Öl eingedampft, welches man in Diäthyläther löst. Dann versetzt man die Ätherlösung so lange mit äthanolischer Salzsäure (gesättigte Lösung), bis die Feststoffabscheidung im wesentlichen beendet ist. Die abgetrennte halbfeste Substanz wird aus Isopropanol/Äther (erhalten durch Versetzen von Isopropanol mit Äther bis zum Trübungspunkt) umkristallisiert. Dabei erhält man 1 g (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin-
- 9 609826/1013
-hydrochlorid vom Fp. 161 bis 1630C.
Während gemäß Beispiel 1 das S-Isomere des Pyridinsalzes erhalten wird, geht man bei der Herstellung des Racemats von einem racemischen (S/R) Oxazolidinderivat aus. Das R-Isomere erhält man bei Verwendung des R-Oxazolidinderivats.
Aus dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Salz erhält man das freie Amin nach einer beliebigen herkömmlichen Methode, beispielsweise durch Umsetzung des gelösten Salzes mit einer Base (wie NaOH) und Extraktion des freien Amins aus der Lösung.
Man stellt (S)-2-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3- -cyanpyridin-hydrochlorid analog Beispiel 1 her, indem man anstelle von N-tert.-Butyloxazolidin das entsprechende N-Isopropyloxazolidin einsetzt.
- 10 -
609826/1013

Claims (1)

  1. 723 12. Dezember 1975
    Patentansprüche 2 5 5 61
    τ.yVerbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    ,-CN OH H
    0-CH0-CH-CHo-N-R
    in der R eine Isopropyl— oder tert.-Butylgruppe bedeutet, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
    · Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Isoρropylgruppe ist.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine tert.-Butylgruppe ist.
    4. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß sie die Racemate darstellen.
    5. Verbindungen nach-Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der (R)-Konfiguration vorliegen.
    6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der (S)-Konfiguration vorliegen.
    7. (S)-Isomeres von 2-(3-tert .-Butylamino-2-hydroxypropoxy) —3—cyanpyridin und seines HydroChlorids.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    α CN OH H
    0-CH2-CH-CH2-N-R
    - 11 -
    6Ό9826/10 13
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Pyridin der nachstehenden Formel
    mit einem Oxazolidin der nachstehenden allge meinen Formel.
    MO-H2C-
    ON-R
    wobei M ein Alkaliatom, R eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen C-j-Cg-Alkylrest bedeuten, zur Umsetzung bringt und
    b) das in der Stufe (a) erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß M ein Natriumatom, R eine tert.-Butylgruppe und R1 eine Phenylgruppe sind.
    - 12 -
    609826/1013
DE2556110A 1974-12-16 1975-12-12 2-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-3cyanpyridine, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendung Expired DE2556110C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/533,385 US4000282A (en) 1974-12-16 1974-12-16 2-(3-tert. butyl or isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridines
US05/713,558 US4096151A (en) 1974-12-16 1976-08-11 Certain 3-cyanopyridine intermediates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2556110A1 true DE2556110A1 (de) 1976-06-24
DE2556110B2 DE2556110B2 (de) 1978-06-15
DE2556110C3 DE2556110C3 (de) 1979-02-22

Family

ID=27064163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752559755 Withdrawn DE2559755A1 (de) 1974-12-16 1975-12-12 Substituierte oxazolidine
DE2556110A Expired DE2556110C3 (de) 1974-12-16 1975-12-12 2-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-3cyanpyridine, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752559755 Withdrawn DE2559755A1 (de) 1974-12-16 1975-12-12 Substituierte oxazolidine

Country Status (11)

Country Link
US (3) US4000282A (de)
JP (1) JPS5186473A (de)
AU (1) AU502129B2 (de)
BE (1) BE836627A (de)
CA (1) CA1064499A (de)
DE (2) DE2559755A1 (de)
FR (1) FR2294702A1 (de)
GB (2) GB1496579A (de)
LU (1) LU74000A1 (de)
NL (1) NL7514164A (de)
SE (1) SE7513571L (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2726796A1 (de) * 1976-06-15 1977-12-29 Merck & Co Inc Neue substituierte pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
EP0027990A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-06 Schering Aktiengesellschaft Substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091104A (en) * 1976-06-15 1978-05-23 Merck & Co., Inc. Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, their preparation and use
US4053605A (en) * 1976-06-15 1977-10-11 Merck & Co., Inc. Esterified-2(3-lower-alkyl-amino-propoxy)-3-cyano-pyridines and derivatives
US4279913A (en) * 1978-01-04 1981-07-21 Merck & Co., Inc. Polysubstituted-2-(3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
US4144343A (en) * 1978-01-04 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
JPS54106476A (en) * 1978-01-04 1979-08-21 Merck & Co Inc Multiisubstituted 22*33lower alkylaminoo22 r100propoxy*pyridine
US4294966A (en) * 1978-07-28 1981-10-13 Ciba-Geigy Corporation Process for inverting the configuration in optically active compounds
US4393212A (en) * 1979-01-29 1983-07-12 Merck & Co., Inc. Certain nicotinic acid esters and corresponding nicotinonitriles
US4294969A (en) * 1979-01-29 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Process for producing 2-bromo-3,5-disubstituted pyridines
US4234590A (en) * 1979-02-05 1980-11-18 Merck & Co., Inc. Thiosubstituted pyridines
US4259327A (en) * 1979-04-02 1981-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted aminoalkoxypyridines, compositions and use thereof
US4329351A (en) * 1979-10-01 1982-05-11 Merck & Co., Inc. 2-Substituted propoxy-3-cyano-5-RO-pyridines and intermediates
US4254263A (en) * 1979-11-02 1981-03-03 Merck & Co., Inc. Process for purifying a cyanopyridine compound
US4331679A (en) * 1980-12-23 1982-05-25 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy) heterocyclic compounds
US4349673A (en) * 1980-12-23 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Benzoxazines
US4656168A (en) * 1980-12-23 1987-04-07 Merck & Co., Inc. (3-aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds in method of effecting bronchodilation
US4442094A (en) * 1980-12-23 1984-04-10 Merck & Co., Inc. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds
US4550117A (en) * 1982-07-26 1985-10-29 Merck & Co., Inc. 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines, derivatives thereof, having anti-hypertensive activity
US4436740A (en) * 1982-07-26 1984-03-13 Merck & Co., Inc. 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines
ES523901A0 (es) * 1983-07-06 1985-04-01 Fabr Prod Quimicos Y Farmaceut Un procedimiento para la preparacion de derivados de 3-sulfonamidopiridinas 2 -sustituidas.
US6372712B1 (en) 1998-05-22 2002-04-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
PT1889198E (pt) 2005-04-28 2015-03-06 Proteus Digital Health Inc Sistema fármaco-informático
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459782A (en) * 1963-08-26 1969-08-05 Boehringer Sohn Ingelheim 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes
DE1919342A1 (de) 1969-04-16 1970-12-03 Boehringer Sohn Ingelheim Herzwirksame Kombinationspraeparate
AR207133A1 (es) * 1973-02-20 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
JPS5839832B2 (ja) * 1974-02-20 1983-09-01 チバ ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト 新規ピラジン化合物の製法
US4053605A (en) * 1976-06-15 1977-10-11 Merck & Co., Inc. Esterified-2(3-lower-alkyl-amino-propoxy)-3-cyano-pyridines and derivatives
US4060601A (en) * 1976-06-15 1977-11-29 Merck & Co., Inc. Certain lower-alkyl amino-2'-hydroxy-propoxy pyridines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2726796A1 (de) * 1976-06-15 1977-12-29 Merck & Co Inc Neue substituierte pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
EP0027990A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-06 Schering Aktiengesellschaft Substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
GB1496579A (en) 1977-12-30
US4139535A (en) 1979-02-13
NL7514164A (nl) 1976-06-18
FR2294702B1 (de) 1979-09-28
CA1064499A (en) 1979-10-16
DE2556110C3 (de) 1979-02-22
SE7513571L (sv) 1976-06-17
JPS5186473A (de) 1976-07-29
FR2294702A1 (fr) 1976-07-16
AU8743675A (en) 1977-06-16
AU502129B2 (en) 1979-07-12
DE2559755A1 (de) 1977-11-03
DE2556110B2 (de) 1978-06-15
GB1496580A (en) 1977-12-30
US4000282A (en) 1976-12-28
US4096151A (en) 1978-06-20
BE836627A (fr) 1976-06-15
LU74000A1 (de) 1976-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2556110A1 (de) Substituierte pyridine, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung
CH622507A5 (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines
EP0075752B1 (de) Substituierte 2-Phenyl-2-(pyridyloxy)-ethylamine und isostere Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
DE1445904A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen
DE2323303A1 (de) Chinuclidinderivate
DE2410938A1 (de) Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel
CH622491A5 (en) Process for the preparation of novel hydroxypropylamines
DE2364685C3 (de) Phenoxyäthylamine
DE2623314C2 (de) 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH618439A5 (de)
DE2630637C2 (de) Sulfamylbenzylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DD205682A5 (de) Verfahren zur herstellung von (-)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en und seinen salzen
DE2107871C3 (de)
EP0345591B1 (de) Propanolaminderivate
DE2322313A1 (de) Pyrazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE922825C (de) Verfahren zur Herstellung von Antihistaminen
DE2244737C3 (de) H-o-Chlorphenyl)-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis
DE2831671A1 (de) Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2322362A1 (de) Pyrazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2738131A1 (de) Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0177054A1 (de) Neue Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1768366C3 (de) 3-Hydroxy-alpha-(l-aminoäthyl)benzylalkohol-derivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE2610679C2 (de) Sulfinylgruppenhaltige Oximätherderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2530768C3 (de) PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AT351517B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkyl- phenoxyalkansaeuren und deren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee