DE2322362A1 - Pyrazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Pyrazinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 2,3-substituierte Pyrazine, deren
2-Substituent eine 3-subst.~Amino-2~hydroxypropoxygruppe
ist, entweder in der Form razemischer Gemische oder, als
optisch aktive Isomere, insbesondere das Isomer in der !»-Konfiguration, die ß-adrenergische Blockierungseigenschaften
haben.
Gegenstand der Erfindung sind Pyrazine der allgemeinen Formel
309847/1131
OH
0-CH2-CH-CH2-NHR1
in der R C, ^-Alkyl oder Phenyl ist; R geradkettiges oder
verzweigtes C-, g-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes
hydroxysubstituiertes C-, g-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes
C^_g-Alkinyl, Phenyl-C. <-alkyl oder Indolyl-C^
/-«alkyl ist j und deren pharmakologisch annehmbare Salze.
Pharmakologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Additionssalze anorganischer Säuren,
beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder
Sulfate, oder Salze organischer Säuren, beispielsweise Oxalate, Lactate, Malate, Maleate, Pormiate, Acetate,
Succinate, Tartrate, Salicylate, Citrate, Phenylacetate,
Benzoate, p-Toluolsulfonate, sowie andere Salze, wie solche,
die verhältnismäßig unlösliche Produkte, die das aktive Material langsam abgeben, beispielsweise 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3*-naphthoat)
und dergl., enthalten,
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Zwischenverbindungen, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
in der Propylenkette enthalten, werden entweder als razemisches Gemisch, das nach bekannten Methoden in seine optisch
aktiven Isomeren aufgetrennt werden kann, erhalten, oder das L-Isomer (sinister isomer, S-isomer) kann direkt erhalten werden, wenn ein optisch aktives Oxazolidin in seiner
L-Konfiguration verwendet wird. Eine geeignete Methode zur
Auftrennung des razemischen Gemisches besteht in der Bildung eines Salzes mit einer der vielen bekannten optisch aktiven
Säuren, wie optisch aktiver Wein-, Mandel-, Choi-, 0,0-Di-
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p-toluoyl-wein-, 0,0-Di-benzoyl-wein- oder anderen Sl
wie sie üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden. Auch eine spontane Wiederauflösung kann zur Trennung der optisch
aktiven Isomeren angewandt werden.
Die Wirkung eines Produktes als ß-adrenergisches Blockierungsmittel
wird üblicherweise nach dem Protokoll, das zur Feststellung der ß-blockierenden Eigenschaften der neuen Verbindungen
gemäß der Erfindung verwendet wurde, bewertet, indem man abgestufte Dosierungen der betreffenden Verbindung intravenös
an Ratten verabreichte, die dann mit einer Standarddosierung von Isoproterenol, einem als ß-Stimulans bekannten
Produkt, angeregt wurden.
Die klinische Anwendung ß-adrenergischer Blockierungsmittel ist unter Ärzten bekannt. Die neuen Produkte gemäß der Erfindung
eignen sich für die Behandlung von Angina pectoris, als Blutdruck senkende Mittel zusammen mit anderen Blutdruck
senkenden Mitteln oder ohne solche Mittel, Bekämpfung von Tachykardie oder Kardialarrhythmie als Folge eines Überschusses
an Brenzcatechinaminen. Mit Hinblick auf die umfangreiche Literatur über die Verwendung ß-adrenergischer
Blockierungsmittel können die Verbindungen gemäß der Erfindung in allen Fällen, wo ß-Blockleruhgsmittel erforderlich
sind, wie bei der Behandlung von Angina pectoris, verwendet werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach bekannten Methoden und mit bekannten Zusätzen, Verdünnungsmitteln,
Gleitmitteln und dergl. zu pharmazeutischen Präparaten für
eine orale oder parenterale Verabreichung, vorzugsweise in der Form von Tabletten, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,
verarbeitet werden. Für die symptomatische Dosierung durch den Arzt nach Alter und Zustand des Patienten können
Einheitsdosierungen von etwa 1 mg bis etwa 40 mg hergestellt werden.
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OfUGlNAL INSPECTED
14 541
Die neuen Pyrazine der allgemeinen Formel I können mit Vorteil nach der folgenden Reaktionsgleichung synthetisiert
werden:
R^O-CH0-CH CH0
2 I I 2I >
.C
II
III
>, f
IV
OH
0-CH2-CH-CH2-NHR1
0-CH2-CH-CH2-NHR1
Das Pyrazin II wird mit dem Oxazolidin III zu dem Oxazolidinaddukt
IV umgesetzt, und dieses wird dann mit einer Mineralsäure behandelt, wobei das gewünschte Produkt der Formel I
gebildet wird.
ρ
Wenn R in dem Pyrazin II Chlor ist, so wird diese Verbindung mit einem Oxazolidin III, in dem R Wasserstoff 1st, umgesetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Base und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Jedoch kann das Reaktionsgemisch auch bis zum Rückfluß erhitzt oder bis auf O0C gekühlt werden. Zweckmäßig wird ein Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer verwendet, und für diesen Zweck kann irgendein übliches Lösungsmittel verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise niedrigmolekulare Alkanole oder polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid und dergl. Als gut geeignetes Allzwecklösungsmittel für diese Zwischen-
Wenn R in dem Pyrazin II Chlor ist, so wird diese Verbindung mit einem Oxazolidin III, in dem R Wasserstoff 1st, umgesetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Base und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Jedoch kann das Reaktionsgemisch auch bis zum Rückfluß erhitzt oder bis auf O0C gekühlt werden. Zweckmäßig wird ein Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer verwendet, und für diesen Zweck kann irgendein übliches Lösungsmittel verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise niedrigmolekulare Alkanole oder polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid und dergl. Als gut geeignetes Allzwecklösungsmittel für diese Zwischen-
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verbindungen hat sich das leicht erhältliche und verhältnismäßig billige tert-Butanol erwiesen. Starke Basen, die in
der Umsetzung verwendet werden können, sind Alkalialkoxide oder Alkalihydroxide, vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumalkoxide
oder -hydroxide oder Natriumhydrid. Wenn für die Umsetzung das L-Isomer des Oxazolidins verwendet wird, so
erhält man das Produkt der Formel I in seiner L-Konfiguration.
Wenn das verwendete Oxazolidin nicht optisch aktiv ist, so wird das Endprodukt als razemisches Gemisch, das nach den
üblichen Methoden aufgetrennt werden kann, erhalten.
Wenn R in dem Ausgangspyrazin II eine Hydroxylgruppe ist, so
ist R in dem Oxazolidin eine Sulfonylgruppe. Diese Reagenzien
werden vorteilhafterweise gekuppelt, indem man die Reaktanten in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie oben angegeben, zusammenbringt,
so daß sich die Zwischenverbindung IV bildet, die dann bei Behandlung mit Mineralsäure das gewünschte Produkt
I ergibt. Gewünschtenfalls kann das Reaktionsgemisch bis
zum Rückfluß erhitzt werden, und es kann ^jedes der üblichen
organischen Lösungsmittel, insbesondere eines der oben angegebenen, verwendet werden. Wenn das Oxazolidin III die optisch
aktive Verbindung in der L-Konfiguration ist, so wird auch das Endprodukt I in seiner L-Konfiguration erhalten. Mit einem razemischen
Oxazolidingemisch III wird auch das Endprodukt I in seiner razemischen Form erhalten.
Wenn das Endprodukt I in der Form der freien Base als öl erhalten
wird, so kann es in ein kristallines Material übergeführt werden, indem man nach bekannten Methoden ein Salz davon
bildet. Geeignete Salze sind solche von Mineralsäuren oder organischen Säuren, beispielsweise das Hydrochlorid, das
Sulfat, das Hydrogenmaleat oder Salze anderer Mineralsäuren oder organischer Säuren.
Das Oxazolidin III kann nach aus der Literatur bekannten Ver-
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fahren entweder als razemisches Gemisch oder als das L-Isomer
hergestellt werden, indem man l,2-dihydroxy-5-substituiertes
Aminopropan oder l-sulfonyloxy-2-hydroxy-3-substituiertes Aminopropan
mit einem Aldehyd, R CHO, zu dem Oxazolidin III umsetzt. Wenn das L-Isomer der Aminoalkanole für die Herstellung des
Oxazolidins verwendet wird, so wird dieses in seiner L-Konfiguration erhalten, während bei Verwendung razemiseher Ausgangsmaterialien
razemische Oxazolidine erhalten werden. Diese können dann in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden.
Die Wahl des für die Herstellung des Oxazolidins verwendeten Aldehyds ist nicht kritisch, da für die Bildung der Ringstruktur
jedes Aldehyd verwendet werden kann, das anschließend durch Säurehydrolyse unter Abspaltung der mit dem Aldehyd gebildeten
Gruppe -CH- wieder abgespalten wird. Praktisch kann also jeder
im Handel erhältliche und billige Aldehyd verwendet werden. Beispiele
hie.rfür sind aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder
heterocyclische Aldehyde, wie Formaldehyd, niedrigmolekulare Alkylaldehyde, Benzaldehyd, Phenyl-niedr.alkylaldehyde, und
dergl., wobei der ggfs. in dem Aldehyd anwesende Phenylanteil ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, wie
Halogen, niedrig Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Acylamino, Mono- oder Dialkylamino, Nitro, Alkoxy, Phenalkoxy, Halogenalkoxy
oder Hydroxy, enthalten kann und ein heterocyclischer Aldehyd
Substituenten, wie Halogen, niedrig Alkyl, Phenalkyl und dergl. tragen kann. Von den vielen verwendbaren Aldehyden können als
Beispiele genannt werden: Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Pheny!acetaldehyd, Anisaldehyd, Benzaldehyd,
Mesitaldehyd, Tolualdehyd, Furfural und dergl.
Wie oben erwähnt, kann Yp Wasserstoff oder ein Alkyl-, Aryl-
oder Aralkylsulfonat sein» Welche Sulfonylgruppe anwesend ist,
ist wiederum nicht kritisch, da jedes SuIfonylhalogenid die
Hydroxylgruppe des für die Herstellung verwendeten 1,2-dihydroxy-3-substituierten
Aminopropans aktiviert, oder das
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5-Hydroxymethyloxazolidin mit einem SuIfonylhalogenid reagiert.
Pur die praktische Durchführung des Verfahrens werden zweckmäßig im Handel erhältliche und billige SuIfonylhalogenide verwendet.
Zu diesen gehören die Alkylsulfonylhalogenide und die
Benzolsulfonylhalogenide, in denen der Benzolanteil einenoder
mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie niedrig
Alkyl, niedrig Alkoxy, Halogen, Amino und Nitro, aufweisen kann. Beispiele für für diesen Zweck verwendbare im Handel erhältliche
Sulfonylhalogenide sind Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid,
Nitrobenzolsulfonylchlorid, Brombenzolsulfonylchlorid, Chlorbenzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Toluolsulfonyl·
fluorid, Trichlorbenzolsulfonylchlorid, Tribrombenzolsulfonyl-Chlorid,
Fluorbenzolsulfonylchlorid, 4-Chlor-2-(oder J>)-nitrobenzolsulfonylchlorid,
Hexadecansulfonylchlorid, 2-Mesitylensulfonylchlorid,
Methoxybenzolsulfonylchlorid und dergl.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
L-(-)-2-(3-tert-Butylamino-2~hydroxypropoxy)-3-phenylpyrazin-
hydrogenmaleat
Ein Gemisch von 540 mg (2 mMol plus 15$ Überschuß) von L-2-Phenyl-^-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin,
^82 mg (2 mMOl)
2-Chlor-3-phenylpyrazin und 224 mg (2 mMol) Kai ium -tert -but oxid
in 5 ml tert-Butanol wird 6 Tage bei Umgebungstemperatur stehengelassen.
Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 4 ml In Salzsäure versetzt und 75 Minuten
bei 55 bis 650C gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Diäthyläther
extrahiert, und die wäßrige Schicht wird mit überschüssigem Kaliumcarbonat versetzt, bis die Lösung stark
basisch ist. Das Gemisch wird nit Diäthyläther extrahiert, und
durch Eindampfen des Extraktes werden 557 mg eines leichten gelben Öls erhalten. Die Dünnschichtchromatographie zeigt die
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Anwesenheit nur einer Verbindung mit einem R„-Wert, der von
demjenigen des Ausgangsmaterials verschieden ist, an. Das öl wird in IO ml Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit
215 mg Maleinsäure in 9 ml Ä'thylacetat versetzt, wobei man 570 mg L-(-)-2-(3~tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3~
phenylpyrazin-hydrogenmaleat, P 136,0 - I38,50C, erhält. Durch
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Ä'thylacetat und Trocknen im Vakuum erhält man 485 mg Produkt,
F 157,5 - 139,00C, [a]Jp -5,205 (C = Jfi, CHy)H).
Analyse
Berechnet für C17H22OgNyC4H4O4: C 60,42 . H 6,52 N 10,07
Gefunden: C 60,10 H 6,68 N 10,25
Wenn in dem obigen Verfahren statt des L-2-Phenyl-3-tertbutyl-5-hydroxymethyloxazolidins
das razemische 2-Phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin
verwendet wird, so wird das Endprodukt als Razemat erhalten.
L-(-)-2-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-propylpyrazinhydrogenmaleat
.
Wenn statt des in Beispiel 1 verwendeten Oxazolidins und Pyrazins äquivalente Mengen an L-3-tert-Butyl-5-hydroxymethyloxazolidin
bzw. 2-Chlor-j5-propylpyrazin verwendet werden, so erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 L-(-)-2-(3-"tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-propylpyrazin-hydrogenmaleat.
^(-J^-C^-tert-Butylamlno^-hydroxypropoxyJ-^-methylpyrazinhydrogenmaleat
Wenn man anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Oxazolidins und Pyrazins äquivalente Mengen an L-2-IsopropylO-tert- ·
butyl-5-hydroxymethyloxazolidin bzw. 2-Chlor-3-methylpyrazin
verwendet, so erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1
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L-(-)-2-(3-tert-Butylamlno-2-hydroxypropoxy)-3-methylpyrazinhydrogenmaleat.
L-2-[3-(l-Methyl-2-phenäthylamino)-2-hydroxypropoxy3-3-äthylpyrazin
Stufe A: Herstellung von L-I ^-Dihydroxy-jJ-(l-methyl-2-phenäthyIamino)-propan
Ein Gemisch von 0,513 Mol l-Methyl~2-phenäthylamin, 150 ml
Methanol und 1,0 g 5#-iges Palladium-auf-Kohle wird in einer
Hydrierungsbombe unter einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären geschüttelt. Während der Hydrierung wird innerhalb 1 Stunde
eine Lösung von 15 g L-Glycerinaldehyd in 60 ml Methanol zugegeben.
Nach der Zugabe wird das Gemisch noch 15 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgedampft. Man erhält L-I,2-Dihydroxy-3-(l-methyl-2-phenäthylamino)-propan.
Wenn statt des 1-Methyl-2-phenäthylamins von Stufe A eine
äquivalente Menge an l-Methyl-2-(3-indolyl)~äthylamin verwendet wird, so erhält man nach dem Verfahren von Stufe A L-1,2-Dihydroxy-3-[2-(3-indolyl)-äthylamino]-propan.
Stufe Bt Herstellung von L-3-(l-Methyl-2-phenäthyl)-5-hydroxymethyloxazolidin
Ein Gemisch von 0,2 M0I L-l,2-Dihydroxy-3-(l-methyl-2-phen-Mthylamino)-propan,
20 ml dner 37#-igen wäßrigen Formaldehydlösung
und 80 ml Benzol wird unter kontinuierlicher Abtrennung von Wasser für 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum (15 mm Druck) eingedampft. Man erhält L-3-(l-Methyl-2-phenäthyl)-5-hydroxymethyloxazolidin.
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Stufe C; Herstellung von L-2-[3-(l-Methyl-2-phenäthylamino)-2-hydroxypropoxy3-3-äthylpyrazin
Wenn anstelle des Ausgangsoxazolidins und -pyrazins von Beispiel
1 äquivalente Mengen an L-]5-(l-Methyl-2-phenäthyl)-5-hydroxymethyloxazolidin
bzw. 2-Chlor-j5-äthylpyrazin verwendet
werden, so erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1
L-2-[3-(l-Methyl-2-phenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-äthylpyrazin.
L-2-£5-[l -Methyl -2- (j5-indolyl) -äthylamino ] -2-hydroxypropoxyj- 3-isopropylpyrazin
Stufe A: Herstellung von L-3-[i-Methyl-2-(3-indolyl)-äthyl]-
5-hydroxymethyloxazolidin
Wenn statt des l,2-Dihydroxy-3-(l-methyl-2-phenäthylamino)-propans
von Stufe B von Beispiel 4 eine äquivalente Menge an 1,2-Dihydroxy-3-C2-(3-indolyl)-äthylamino]-propan verwendet
wird, so erhält man nach dem Verfahren von Stufe B von Beispiel 4 L-3-[l-Methyl-2-(3-indolyl)-äthyl]-5-hydroxymethyloxazolidin.
Stufe B: Herstellung von L-2--p-[l-Methyl-2-(3-indolyl)-äthylaminoT-2-hydroxypropoxy}· -3-isopropylpyrazin
Dieses Produkt wird durch Umsetzen des Oxazolidins von Stufe A mit 2-Chlor-j5-isopropylpyrazin nach dem Verfahren
von Beispiel 1 hergestellt.
L-(-)-2-(3-<tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-n-propylpyrazin-hydrogenmaleat
10 mMol L-3-tert-Butyl-5-(p~toluolsulfonyloxymethyl)~
oxazolidin werden in 12 ml Benzol und 0,9 ml Tetrahydrofuran
gelöst. 10 mMol des Natriumsalzes von 2-Hydroxy-j5-n-propylpyrazin
werden zugesetzt, und das Gemisch wird etwa 20 Stunden
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am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 10 ml In Salzsäure extrahiert, und die wäßrige Schicht
wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und dreimal mit je 10 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet
und eingedampft, wobei man L-(-)~2-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3~n-propylpyrazin
erhält. Dieses Produkt wird durch Umsetzen mit Maleinsäure in Tetrahydrofuran nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in das Hydrogenmaleat übergeführt.
L-2-O-(i -Met hyl-2 -phenät hylamino) -2-hydroxypropoxy] «5-äthylpyrazin
Stufe A: Herstellung von L-^-(I-Methyl-2-phenäthyl) ~5-(benzolsulfonyloxymethyl)-oxazolidin
Einer Lösung von 10 mMol L-^-(J.-Methyl-2-phenäthyl)-5-hydroxymethyloxazolidin,
hergestellt wie in Beispiel 4, Stufen A und B, in 3 ml Pyridin werden 10 mMol Benzolsulfonylchlorid
zugesetzt, und das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei 250C gerührt. 20 ml Äther werden zugesetzt, wofauf
das L-^-Ci-Methyl^-phenäthylJ-S-lbcri^olsulfonyloxymethyl)-oxazolidin-hydrochlorid
ausfällt, Das rrodukt wird abfiltriert und gründlich mit Äther gewaschen und im Vakuum
bei 40TJ getrocknet.
Wenn anstelle des in Stufe A verwendeten Oxazolidins 10 mMol L-3>-[l-Methyl-2-(3-indolyl)-äthyl3-5-hydroxymethyloxazolidin
(hergestel It wie in Stufe A von Beispiel 5 beschrieben) verwendet
werden, so erhält man L-3-[l-Methyl-2-(5-indolyl)-äthyl]-5-(benzolsulfonyloxymethyl)-oxazolidin.
- 11 309847/1131
Stufe B: Herstellung von L-2-[3-(l-Methyl-2-phenyläthylamino)-2-hydroxypropoxyj-3-äthylpyrazin
Wenn man anstelle des Oxazolidins und Pyrazins von Beispiel 6 äquimolare Mengen an L-3-(l-Methyl-2-phenäthyl)-5-(benzolsulfonyloxymethyl)-oxazolidin
bzw. das Natriumsalz von 2-Hydroxy-3-äthylpyrazin verwendet, so erhält man nach
dem Verfahren von Beispiel 6 L-2-[3-(l-Methyl-2~phenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-äthylpyrazin.
L-2-{3-[ 1 ~Methyl-2-(3-indolyl) -äthylamino ] -2-hydroxypropoxy]; -
3-isopropylpyrazin
Wenn man anstelle des Oxazolidins und Pyrazins von Beispiel 6
äquimolare Mengen an L-3-[l-Methyl-2-(3-indolyl)-äthyl]-5~
(benzolsulfonyloxymethyl)-oxazolidin bzw. dem Natriumsalz von 2-Hydroxy-3-isopropylpyrazin verwendet, so erhält man nach
dem Verfahren von Beispiel 6 L-2~{3-[l-Methyl-2-(3-indolyl)-äthylamino]-2-hydroxypropoxy}-3-isopropylpyrazin.
Wenn man anstelle des Oxazolidins und Pyrazins von Beispiel 6 äquimolare Mengen an L-<3"*tert-Butyl-5-(p-brombenzolsulfonyloxymethyl)-oxazolidin
bzw. dem Natriumsalz von 2-Hydroxy-3-phenylpyrazin
verwendet, so erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 6 L-(-)-2-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-'
3-phenylpyrazin.
Wenn man anstelle des Oxazolidins und Pyrazins von Beispiel 6
äquimolare Mengen an L-3-Isopropyl-5-(benzolsulfonyloxymethyl)-oxazolidin bzw. dem Natriumsalz von 2-Hydroxy~3-phenylpyrazin
- 12 -309847/1 131
verwendet, so erhält man naoh dem Verfahren von Beispiel 6
L-( -) -2- (3>~Isopropylamino-"2-hydroxypropoxy) -jJ-phenylpyrazin.
L-(-)-2-[j5-(2,2-Dimethylpropylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-roethylpyrazin
Wenn man anstelle des Oxazolidine und Pyrazine von Beispiel 6 äquimolare Mengen an L-j5-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)-oxazolidin
bzw. dem Natriumsalz von 2-Hydroxy-3-methylpyrazin
verwendet, so erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 6 L-(-)-2-[j5-(2,2-Dimethylpropylamino)-2~
hydroxypropoxy]-3-methylpyrazin.
L-(~)-2-l3-(lil-Dimethyl-2-hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy 3-3-phenylpyrazin
Wenn man anstelle des Oxazolidins und Pyrazins von Beispiel β äquimolare Mengen an L-j5~(l*l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-5-(p-chlorbenzolsulfonyloxymethyl)-oxazolidin
bzw, dem Natriumsalz von 2-Hydroxy-j5-phenylpyrazin verwendet, so erhält man
nach dem Verfahren von Beispiel 6 L-(-)~2-[j5-(l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-phenylpyrazin.
L-2-[;5-(l, l-Dimethyl-2 -phenät hylam ino) -2 -hydroxypropoxy]-3-äthylpyrazin
Dieses Produkt wird nach dem Verfahren von Beispiel 4, mit
der Abweichung, daß das in Stufe A verwendete l-Methyl-2-phenäthylamin
durch eine äquivalente Menge an 1,1-Dimethyl-2-phenäthylamin
ersetzt und das in Stufe A gebildete Reaktionsprodukt in Stufe B und das in Stufe B gebildete Produkt
in Stufe "C verwendet wird, hergestellt.
~ 13 -
309847/1131
14 51
L-2-{3-[l,l-Dimethyl-2-(3-indolyl)-äthylamino]-2~hydroxypropoxyl: -3-äthylpyrazin
Dieses Produkt wird nach dem Verfahren von Beisp iel 4, mit
der Abweichung , daß das in Stufe A verwendete l-Methyl-2-phenäthylamin
durch eine äquivalente Menge an 1,1-Dimethyl-2-(3-indolyl)-äthylamin
ersetzt wird und das in Stufe A gebildete Reaktionsprodukt in Stufe B und das in Stufe B gebildete
Produkt in Stufe C verwendet wird, hergestellt.
L-2-{5-[2,2-Dimethyl-2-(3-indolyl)-äthylamino]-2-hydroxypropoxyl-3-äthylpyrazin
Dieses Produkt wird nach dem Verfahren von Beispiel 4, mit der Abweichung, daß das in Stufe A verwendete 1-Methyl-2-phenäthylamin
durch eine äquivalente Menge an 2,2-Dimethyl-2-(>-indolyl)-äthylamin
ersetzt wird und das Reaktionsprodukt von Stufe A in Stufe B und das Produkt von Stufe B in
Stufe C verwendet wird, hergestellt.
- 14 -309847/1131
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazine der allgemeinen Formel
.N. 0H
in der R C, ^-Alkyl oder Phenyl ist und R geradkettiges
oder verzweigtes C-, /--Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes
hydroxysubstituiertes C-* g-Alkyl, geradkettiges
oder verzweigtes C-,_g-Alkinyl, Phenyl-C. ^g-alkyl oder
Indolyl-G^_g-alkyl ist, dadurch gekennzeichnet
, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R Chlor oder Hydroxy ist, in Gegenwart einer Base
mit einer Verbindung der Formel
R^O-CH0-CH CH0
VN-R
y/ V
III
- 15 -309847/1131
in der Br Wasserstoff oder X-SuIfonyl, worin X Alkyl,
4 Aryl oder Aralkyl 1st, ist und R Wasserstoff, niedrig
ο Alkyl oder Phenyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R
"5 2
Chlor ist, B. Wasserstoff ist, und wenn R Hydroxy ist,
B. X-SuIfonyl ist, umsetzt und das Produkt dieser Umsetzung
mit Mineralsäure behandelt·
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
1 2
zeichnet , daß R Phenyl, R tert-Butyl, R Chlor,
"5 4
Br Wasserstoff und R Phenyl ist.
3. Pyrazin der allgemeinen Formel
OH .
.R
in der R C, ^-Alkyl oder Phenyl und R geradkettiges oder
verzweigtes C, g-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes
hydroxysubstituiertes C, /-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes
C, g-Alkinyl, Phenyl-C. _g-alkyl oder Indolyl-
ist, und pharmakologisch annehmbare Salze davon.
4. Pyrazin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, daß R Phenyl und R ein geradkettiges oder verzweigtes C-^-Alkyl ist.
5. Pyrazin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet
, daß R Phenyl und R tert-Butyl ist.
- 16 -309*47/1131
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