DE2419198B2 - Benzolsulfonylharnstoffe und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Diabetes - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Diabetes

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Description

Erfindungsgegenstand sind die durch den Anspruch gekennzeichneten Benzolsulfonylharnstoffe und ihre Verwendung zur Bekämpfung der Diabetes.
Es sind auf dem Gebiet der organischen medizinischen Chemie viele Versuche unternommen worden, neue und bessere orale hypoglykämische Mittel zu gewinnen. Größtenteils bestanden diese Bemühungen hauptsächlich in der Herstellung und dem Testen zahlreicher neuer und bisher nicht erhältlichen organischer Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet der Sulfonylharnstoffe und der zahlreichen Biguanidinderivate. Bei der Suche nach noch neueren und besseren oriilen hypoglykanischen Mitteln ist jedoch weit weniger über die Aktivität von verschiedenen substituierten Carboxamidobenzosulfonylharnstoffen. wie solchen, die sich von bestimmten heterocyclischen Monocarbonsäure ableiten, bekannt, z. B. beschreibt die belgische Patentschrift 6 67 769 mehrere Acylaminoabkömmlinge von Benzolsulfonylharnstoffen, die einen Pyridinring enthalten und von denen berichtet wird, diiß sie als hypoglykämische Mittel wirksam seien, doch besitzt keine dieser vorstehenden erwähnien Verbindungen zur Zeit einen bekannten klinischen Vorteil gegenüber Chlor· propcmid oder Tolbutamid. wenn sie zur Behandlung von Diabetes benutzt wird.
Glibenclamid mit der chemischen Bezeichnung N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phcnylsulfonal-N'-cyclohcxylharnstoff ist als orales Antidiabetikum bekannt. Die Blulplasmakonzcntration und die biologische Plasma-Halbwertszeit von Glibcnclamid beim Menschen sind jedoch nicht völlig zufriedenstellend.
Ziel der Erfindung sind neue Benzolharnstoffe, die den Blutzuckerspiegel erheblich zu senken vermögen, in der Terapie als orale hypoglykämische Mittel zur Behandlung von Diabetes geeignet sind und gleichzeitig eine hohe Blutplasmakonzentration und eine lang«, biologische Plasma-Halbwertszeit zeigen.
Dieses Ziel wird gemäß der Erfindung durch Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
RCONHCH,CH,
SO1NHCONHR'
worin R 5-Chlor-methoxy-j-pyridyl oder 5-Brom-2-methoxy-3-pyridyi ist und R' Cyclohexyl ist, und die Basensalze davon mit pharmakologisch geeigneten Kationen erreicht.
Die Benzolsulfonylharnstoffe der Erfindung körn.en chemisch auch als l-Cyclohexyl^-k ^2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)ä thy l]-benzolsulfony I)- harnstoff (nachfolgend Verbindung 29 097 genannt) und I-Cyclo-
hexyl-3-(4-f2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido)äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff bezeichnet werden.
Diese Verbindungen besitzen eine starke hypoglykämische Aktivität und vermögen bei oraler Applikation den Blutzuckerspiegel zu senken. Diese Verbindungen haben den weiteren Vorteil einer langen Plasma-Halbwertszeit und brauchen daher nur einmal am Tag verabreicht zu werden, wenn sie zur Behandlung von Diabetikern für den vorgesehenen Zweck präventiv, benutzt werden.
Die im Vergleichsversuch ermittelten Toxizitätswerte von der Verbindung 29 097 und von Glibenclamid bei der Ratte und der Maus und die Werte für die blutdrucksenkende Wirkung dieser beiden Verbindungen bei der Ratte sind wie folgt:
I.IJ-,H-Miuis
„, Verbindung 29 097
peroral
intraperiloneal
Glibenclamid
peroral
ι. intrapcritoneal
20
5,9
(g/kg)
4
4
20
3,75
Im Vcrgleichsversuch wurde die Wirkung der Verbindung 29 097 und von Glibunclamid auf Glucose-KonzcnlrationcM im Blut bei nü !lterncn Ratten bei intrapcritoncaler Verabreichung ermittelt. Nachfolgend vird jeweils der Miltelwi··. ι von 6 Tieren je Gruppe angegeben.
Behandlungsmittel BIuI Glucose mg % 2 4
Stunden mich Behandlung 69 + 2 71 ±3
0 1
Kontrolle 7I±2 71 ±3 37+1 41*2
Verbindung 29 097 (mg/kg) 42± 1 46 ±2
1.0 69±i 40+1 52 ±3 54 ±3
0,5 73±2 42 ±2 72±2 77 ±4
0,1 7I±2 58 ±2
Kontrolle 75 ±3 75±2 4I±I 45 ± 1
Glibenclamid (mg/kg) 35 ± I 44 ±3
1.0 69 ±3 49 ±6 59 ±2 59 ±4
0,5 73±4 43 ±2
0.1 7I±3 66 ±2
Beim Menschen ermittelten Werte für die Plasma-Konzentrationen und biologischen Halbwertszeiten von der Verbindung 29 097 und Glibenclamid sind wie folgt:
Plasma- Biologische
kon/enirationen Halbwerts
zeit
(Peak) (nMul'ml) (h)
Verbindung 29 097
5 mg peroral 0,52 ±0.08 4/18
15 mg peroral 3,73 ±U2 4/14
Glibenclamid
5 mg peroral 0.089 ±0,008 4,8
Bei dem zur Herstellung der neuen Verbindungen der Frfindung angewendeten Verfahren wird die in geeigneter Weise substituierte Sulfonamidverbindung der allgemeinen Formel
RCONIICIUCII,
SO,NIU
mit einem organischen Isocyanaireaktionsmittcl R'NCO umgesetzt. Auf diese Weise wird die entsprechende ßcnzolsulfonylharnst.-.iffverbindung gebildet, worin R die oben angegebene Bedeutung hat. Diese spezielle Umsetzung wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei es am geeignetsten ist. ein aprotische.s organisches Lösungsmittel zi: verwc.dcn, wie z. B. Tetrahydrofuran. Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, und zwar vorzugsweise unter Anwendung eines leichten molaren Überschusses von einer Base wie Triethylamin oder Natriumhydrid (in Mineralöl), die dann mit dem organischen Lösungsmittel vermischt werden kann. In der Praxis ist es im allgemeinen vorteilhaft, mindestens etwa ein Moläquivaleni von dem Isocyanatreaktionsmittel bei der vorstehend angegebenen Umsetzung zu verwenden, wobei die besten Ergebnisse häufig unter Anwendung eines leichten Überschusses davon erzielt werden. Obwohl irgendwelche Temperaturen unter dci Rückflußlcmperatur zur Durchführung der Reaktion angewendet werden können, ist festgestellt worden, daß es normalerweise in der Praxis am einfachsten ist. erhöhte Temperaturen anzuwenden, um so die erforderliche Reaktionszeit zu verkürzen, die von mehreren Minuten bis zu etwa 24 Stunden reichen kann. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt leicht aus dem verbrauchten Reaktionsgemisch nach üblicher Art und Weise gewonnen, wie z. B. durch Gießen des Gemisches in überschüssiges Eiswasser, das einen leichten Überschuß Säure, wie ζ B. Salzsäure, enthalt, wodurch der Bcnzolsulfonylharnstoff leicht aus der Lösung ausgefällt und nachfolgend durch Saugfiltration isoliert werden kann.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung enthält die Umsetzung des Benzolfulfonamids in der Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes (wobei dieses entweder als solches verwendet oder in situ gebildet wird) mit einem geeigneten 1,1,3-trisubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel (R").)NCONHR'. worin R" eine Arylgruppc. wie z.H. Phenyl, p-Chlorphcnyl, p-Nitrophenyl, p-Acetaminophcnyl. p-Tolyl, p-Anisyl, Λ-Napthyl. fi-Napthyl ist. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels durchgeführt. Zu typischen organisi hen Lösungsmitteln für eine solche Verwendung gehören N,N-Dialkylniedr.-alkanolamide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylformamid und Diäthylacetamid, sowie niedrg.-Dialkylsulfoxide, wie B. Dimethylsuifoxid, Diäthylfulfoxid und Di-n-propylsulfoxid. Es ist erwünscht, daß das besagte Lösungsmittel für die Umsetzung in genügender Menge vorhanden ist, um jedes der vorstehend genannten Ausgangsmaterialien zu lö-en. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 200C bis zu etwa 50 150°C innerhalb einer Zeitspanne von etwa einer halben Stunde bis zu etwa 10 Stunden durchgeführt. Die angewendeten relativen Mengen der Rcaktionsmittel sind derart, daß Jas .Violverhältnis des genannten Benzolsulfonamids zu aem l,l-Diaryl-3-(monosubstituierten)harnstoff am geeignesten in dem Bereich von etwa 1 :1 bis zu etwa 1 : 2 liegt. Die Isolierung des gewünschten Produkts aus dem Reaktionsgemisch wird dann erreicht, indem zunächst die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und dann erforderlichenfalls der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Wert von mindestens etwa 8 eingestellt wird und anschließend die basische wäßrige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird, um das Diarylnebenprodukt (R')>NH sowie kleinere Mengen von unumgesetztem oder überschüssigem Ausgang^material. das möglicherweise noch vorhanden ist, zu entfernen. Die Isolierung des gewünschten Benzolsulfonylharnstoffs aus der basischen wäßrigen Schicht wird dann schließlich durch Zugabe einer ausreichende.; Menge einer verdünnten wäßrigen Säure zu der genannten basischen Lösung bewirkt, wobei der gewünschte Sulfonylharnstoff aus der Lösung ausfällt.
Die für diese Reaktion erforderlichen beiden Hauptausgangsmaterialientypen, nämlich die Benzolsulfonamide und die l,l-Diaryl-3-(monosubsiituierten)harnstoffc, können leicht nach dem Fachmann geläufigen Methoden der organischen Chemie hergestellt werden. Zum Beispiel werden die Bcr-zolsulior.amide, die neue Verbindungen sind und auch als Ausgangsmat^rialien bei dem oben beschriebenen Isocyanatverfahren benutzt werden können, in geeigneter Weise unter Anwendung klassischer Methoden der organischen Synthese, ausgehend von dem bekannten 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid, und unter Weiterführung des Verfahrens nach der im einzelnen in dem experimentellen Teil der Beschreibung beschriebenen Verfahrensweise (vgl. z. B. in dieser Hinsicht die Präparate A bis C). hergestellt. Die 1,l-Diaryl-3-(monosubstituierten)harnstoffe andererseits werden leicht aus gewöhnlichen organischen Reaktionsmittcln unter Anwendung bekannter Stjndardvcrfahrcn hergestellt. Zum Beispiel kann der gewünschte 1,1,3-irisubstituierte Harnstoff in einfacher Weise durch Behandlung des entsprechenden disubstituierten Carbamylchlorids (R");NCOCI mit dem geeigneten Amin R'NH2 nach dem allgemeinen von J. F. L. Rcudlcr in Receuil des Travaux des Pays-Bas. Volumen 33, Seite 64 (1914) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die chemischen Basen, die als Reaktionsmittel zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Bascnsalze verwendet werden, sind solche, die nicht-toxische Salze mit den hier beschriebenen sauren Benzolsulfonylharnstoffen. wie z.B. l-Cyclohexyl-3-|4-[2-(5-brom-
2-mcthoxynicotintJniido)äthyl]-benzolsulfonyl)-harnstoff bilden. Diese speziellen nicht-toxischen Basensalze sind von einer solchen Art. daß die Kationen davon, wie angenommen wird, im wesentlichen nichttoxisch inner-
halb eines grauen Bereichs verabreichter Dosen sind. Zu Beispielen für diese Kationen gehören solche von Natrium, Calcium, Magnesium. Diese Salze können leicht hergestellt werden durch einfaches Behandeln der genannten Benzolsulfonylharnstoffe mit einer wäßrigen Lösung der gewünschten pharmakologisch geeigneten Base. d.h. von Oxiden, Hydroxiden oder Carbonaten, die pharmakologisch geeigneten Kaiionen enthalten, i:nd anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Die Salze können andererseits auch durch Vermischen von niedr.-alkoholischen Lösungen der genannten sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalialkoxid und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung in der vorstehend angegebenen Weise hergestellt werden. In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen von den Reaktionsmitteln angewendet werden, um eine vollständige Umsetzung und dementsprechend eine maximale Ausbeute von dem gewünschten Salzprodukt sicherzustellen.
Wie oben angegeben ist, sind die Benzolsulfonylharnstoff verbindungen der Erfindung in bequener Weise für die therapeutische Anwendung als orale hypoglykämische Mittel im Hinblick auf ihre Fähigkeit geeignet, den Blutzuckerspiegel von Diabetikern und Nichtdiabetikern auf einen statistisch Signifikaten Grad zu senken. Zum Beispiel ist festgestellt worden, daß I-Cyclohexyl-3-j4-[2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)-äthyl]benzolsulfonylf-harnstoff (in Form des Natriumsalzes) den Blutzuckerspiegel bei der normalen nüchternen Ratte auf einen statistisch signifikanten Trad senkt, wenn dieses Mittel peroral oder intraperitoneal unter Anwendung von Dosierungen, die in jedem Fall von 0.1 mg/kg bis 5,0 mg/kg reichen, verabreicht wird, und zwar ohne daß irgendwelche Anzeichen von toxischen Nebenwirkungen zu beobachten sind. Die entsprechende 5-Chlorverbindung führt zu ähnlichen Ergebnissen. Ferner können die Verbindungen der Erfindung für die vorgesehenen Zwecke präventiv verabreicht werden, und zwa- peroral, ohne daß irgendwelche signifikanten ungünstigen Nebenwirkungen bei der Person, der sie mit Dosierungen von etwa 0,05 mg bis etwa 1.0 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, auftreten, obwohl bei der Dosierung Abwandlungen erforderlich sein können, und zwar je nach dem Zustand und der individuellen Empfindlichkeit v'cr zu behandelnden Person und dem besonderen Typ der gewählten oralen Formulierung.
In Verbindung mit der Verwendung der Benzolsulfonylharnstoffverb'ndungen der Erfindung zur Behandlung von Diabetikern soll festgestellt werden, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden können, und daß eine derartige Verabreichung in Form einer Einzeldosierung als auch einer Mehrfachdosierung erfolgen kann. Im spezielleren können die neuen Verbindungen der Erfindung in einer Vielfalt von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit zahlreichen pharmazeutisch geeigneten inerten Trägerstoffen in der Form von Tabletten. Kapseln. Pastillen, Pillen, harten Kandics. Pulvern, wäßrigen Suspensionen. Elixieren. Sirups kombiniert werden. Zu solchen Trägerstoffen gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Mittel und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Außerdem können so'che oralen pharmazeutischen Mittel in geeigneter Weise gesiil.it und/oder aromatisiert werden, und /war mit /ahlreichen Mitteln des Typs, der üblicherweise gerade für einen solchen Zweck benutzt wird. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsl'ormen in Konzentrationen von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 90 Geu.-% des gesamten Mittels vorhanden, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um die gewünschte Dosierungseinheil zur Verfügung zu stellen
Für die Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienlien, wie /. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Zerteilungs hilfsmitteln. bzw. Zerfallmiiiteln, wie z. B. Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke. Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, gemeinsam mit Bindemitteln, u ie z.B. po'iyvinylpsrrolidon. Gelatine und Akaziengummi, angewendet werden. Außerdem sind Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat. Natriumlaurylfulfat und Talk häufig für Tabletticrungs zwecke sehr geeignet. Feste M'V.el bzw. Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs gönnen siurh als Füllstoffe in weichen oder gehärteten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugten Materialien in diesem Zu sammenhang gehören außerdem die Polyäthyijnglyko-Ie hohen Molekulargewichts. Wenn wäßrige Suspensionen und der Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der erforderlich wirksame Bestandteil mit verschiedenen Süßmitteln oder Gcschmacksmitteln. färbenden: Stoffen oder Farbstoffen und gegebenenfalls Emulgiermitteln und/oder Siispendiermitteln sowie auch mil Verdünnungsmitteln, wie Wasser. Äthanol. Propylenglykol. Glycerin kombiniert werden.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung als hypoglykämische Mitte! wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, den Blutzuckerspiegel bei der normalen nüchternen Ratte nach einem Test nach der von M. S. Hoffmann beschriebenen Methode, wie sie in dem Journal of Biological Chemistry. Volumen ί 20. Seite 5! (1937) angegeben ist. zu senken. Die letztere Methode mißt direkt die Glukoscrncngc in dem Blut zu irgendeinem bestimmten Zeitspunkt, und von diesem Zeitpunkt an kann die maximale prozentuale Senkung des Blutzuckers leicht berechnet und als ! ypoglykämische Wirksamkeit per se angegeben werden Auf diese Weise zeigen die Bcnzolsullonylharnstoffverbindungcn der Erfindung eine erhebliche Senkung des Blutzuckerspiegels von nichtanästhesierten Ratten bei einer Verabreichung der Mittel in Dosen von nur 0.1 mg/kg.
Präparat A
Eine Suspension von 10 g {0.065 Mol) 2-Mcthoxyiicotinsäure in 75OmI Wasser wurde mit Chlorgas durch Einblasen eines molaren Überschusses davon in das genannte wäßrige Gemisch unter Rühren desselben behandelt, während letzteres bei Raumtemperatur (etwa 25°C) während der gesamten Zugabe gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe (diese Verfahrensstufe erforderte annähernd 30 Minuten) wurde die gebildete ausgefallene feste Substanz durch Filtrieren entfernt und -inschlieBend bis zu einem konstanten Gewicht an der Luft getrocknet. Es wurden 10.2 g (£4%) reine 5-Chlor-2-mctho\vnicotirisäurc (F.: i49 — 150"C) erhalten.
Analyse für C-IUINO1:
Berechnet:C = 44.84. 11 = 3.22. N = 7.40; gefunden: (' = 44.94. H = j.JJ. N = 7.56.
Kiner Suspension von J.7fa g (0,02 MoI) 5-Chlor-2-methoxynicotinsäure in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 100 ml Thionylchlorid in einer Portion zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann auf einem Dampfbad für 90 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung dieser Verfahrensstufc wurde die so erhaltene klare Lösung abgekühlt und dann im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert, wobei als Rückstand ein Öl erhalten wurde. Das vorhandene überschüssige Thionylchlorid wurde dann in der gleichen Weise, wie es bei dem Präparat A für die Bildung von 2-Melhoxvnicotincylchlorid angegeben ist, entfernt mit der Ausnahme jedoch, daß dieses Mal nur 100 ml Benzol zugegeben wurden (d. h. während jeder Reinigungsstufe). Die Ausbeute von reinem 5-Chlor-2-methoxynicotinoylchlorid. das als zurückbleibendes Produkt erhalten wurde, war in diesem besonderen [-"all quantitativ.
!•!ins Lösen», die ans 4.74» mn? Mr>h "idilnr-2-methoxynicotinoylclilorid, gelöst in 75 ml Chloroform bestand, und eine Lösung von 5.1 g (0.048 Mol) Natriumcarbonat in 45 ml Wasser wurden gleich/eilig tropfenweise zu 4.74 g (0.02 Mol) 4-(2-Aminoathyl)-benzols.ilfonamidhydrochlorid. gelöst in 30 ml Wasser, das außerdem 3,4 g (0.032 Mol) Natriumcarbonat enthielt, gegeben. Während der gesamten Zugabe wurde stark gerührt, und dann wurde das Rcaktionsgemisch noch weiter bei Raumtemperatur für 30 Minuten jieriihrt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die gebildete ausgefallene feste Substanz direkt durch .Saugfiltration gewonnen, an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet und dann aus Acctonitril-Methanol umkristallisicrt. wobei 5,43 g (73°/o) reines 4-[5-Chlor-2-mcthoxynicotinamido)äthyl]benzolsulfonamid (F.: 210 —211 "C) erhalten wurden.
Analyse für CHiXI,NiO4S:
Berechnet: C -48.71. H=4.36. N = IIJb:
gefunden: C =48.85. H =4.41. N = 11.51.
Präparat B
Fine Suspension von 15.3 g (0.10 Mol) 2-Methoxynicotinsäure in 500 ml Wasser wurde mit 17,6 g (0.11 Mol) flüssigem Brom behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde auf 45 —50"C für 70 Minuten erwärmt. Beim Abkühlen auf OX wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten, der anschließend durch Saugfiltration isoliert und an der Luft bis zu konstanten Gewicht getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren des letzteren Materials aus Athylacetat-n-Hexan wurden 15,5 g (67%) reines 5-Brom-2-methoxynicotinsäure (F.: 158.5— 160cC erhalten.
Analyse für CrHnBrNO1:
Berechnet:C = 36.24. H = 2.61. N=6.04:
gefunden: C = 36.39. H = 2.75. N = 5,85.
Zu einer Suspension von 15.4 g (0.067 Mol) 5-Brom-2-methoxynicotinsäure in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 200 ml Thionylchlorid in einer Portion zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann in genau der gleichen Weise, wie es oben bei dem Präparai B für die Herstellung der betreffenden 5-Chlorverbindung beschrieben ist. behandelt. In diesem speziellen Fall bestand das entsprechende erhaltene Endprodukt aus S-Brom^-methoxynicotinoylchlond und war die Ausbeute nahezu quantitativ.
Eine Lösung, bestehend aus 16,7 g (0.067 Mol) 5-BΓom-2-metrtoxynicotinoylchloΓid. ge'öst in 200 ml Chloroform, und eine Lösung von 14.2 g (0,134 Mol) Natriumcarbonat in KMI ml Wasser wurden gleichzeitig tropfenweise zu 15.8g (O.Oh? Mol) 4(2-Aminoäthvl) bcnzolsulfonamid. gelöst in 100 ml Wasser, das ander· dem 14.2 g Natriumcarbonat enthielt, gegeben.
Während der gesamten Zugabe wurde stark geriihri. und dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Zu diesem /*eitpunkt dann wurde der gebildete feste Niederschlag direkt durch .Saugfiltration isoliert, an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet und anschließend aus Acetonilril-Metlianol umkristallisicrt. Is wurden lb.bg (b()"/n) reines 4-[2-(5-Broni-2-metriov, nicotinamidojäthyllbenzolsulfonamid (F.: 214 — 215 ( erhalten.
Analyse fur C, ,IUDrN ,O1S:
Berechnet:C = 43.39. 11-3.90. N = 10.1 5: gefunden: (=43.79. 11 = 3.95. N -10.08.
Beispiel I
Zu einer gut gerührten (in einem Fisbad gekühlten) Lösung, die aus 2.5 g (0.00675 Mol) 4-[2 (5-Chlor 2-methownicotiM;imido);ilhyl]benzolsulfonamid. gelöst in 25 ml trockenem N,N-Dimethyl-Formamid. bestand, wurden 845 mg (0.00b7r> Mol) Cyclohevylisocyanat und anschließend 324 mg (0.00675 Mol) 50^ngcs Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Fin weißer Niederschlag wurde bald gebildet, und es wurde eine heftige Wasserstoffgasentwicklung festgestellt. Das erhaltene Gemisch wurde dannn bei 60 C annähernd 17 Stunden gerührt, an welchem Zeitpunkt dann eine Analsse mittels Dünnschichtchronuitographie (TLC) eines all quoten Teils ergab, daß im wesentlichen eine vollständige Umsetzung stattgefunden hatte. Nach dem Gießen des erschöpften Gcmischs in 150 ml wasserfreien Di äthyläther wurde das Natriumsalz des Produkts als weiße feste Substanz ausgefällt und anschließend durch Saugfiltration isoliert.
Der Filterkuchen wurde gut mit Diäthyläther gewaschen und dann in 60 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern mit I-normaler Salzsäure und Extrahieren in Chloroform, anschließendes Entfärben mit Kohle und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde schließlich eine klare Chloroformlösung des gewünschten Endprodukts erhalten. Durch Eindampfen der letzteren Lösung bis nahe zur Trockne unter vermindertem Druck wurde in einer Ausbeute von 1.39 g (41.5n/o) reiner l-Cyclohexyl-3-|4-[2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido)äthyl]benzolsulfonyl)-harnstoff (F.: 175-176C) erhalten.
Analyse für CnH-CINjOiS:
Berechnet:C = 53.38. H = 5.50. N = 11.32: gefunden: C = 53,07. H = 5.44. N= 11.35.
Beispiel 2
Dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde im wesentlichen gefolgt, mit der Ausnahme jedoch, daß 11.5 g (0.0278 Mol) 4-[2-(5-Brom-2-methoxynicotinamidoJäthyljDenzolsulfonamid und 3,48 g (0.0278 Mol) Cyclohexylisocyanat in 80 ml trockenem N.N-methylformamid in Gegenwart von 1,18 g (0,0278 Mol) 57%igem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Außerdem wurde das Reaktionsgemisch bei 65 —7O0C nur 2 Stunden gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur (etwa 25CC) annähernd 16 Stunden stehengelassen, und zwar unter fortwährendem Rühren.
Auf diese Weise wurde eine Ausbeule von 7.6 g (50%) reinem 1 -Cyclohexyl- 3-|4-[2-(5-broni-2-inel Ii oxynicotinanr<lo)äthvl|be η /öl sulfonyl (-harnstoff (I .: 183-I841 C) erhallen.
Analyse für C..H..;BrN.O-,S:
Berechnet:C = 48.98. 11 = 5.05. N = IO,J9;
gefunden: C = 49.06. 11 = 5.05, N = 10.29.
B e ι s ρ i e I 3
Das Natrnimsalz von I -Cyclohexyl- i |4-[2-(5-brom 2-methoxynicotinamido)alhyl]-ben/olsullonyl)-luirnstoff wurde durch Lösen von 4,5 g der genannten Verbindung in 30 ml wasserfreiem Äthanol (d. h. absolutem Alkohol) und anschließendes Zugeben einer äquivalenten Menge (in Mol) von Natriummethoxid (nämlich von 450 mg Na(XlIi/ /u der genannten alkoholischen Losung hergestellt. Nach dem Lntferne: des erhaltenen Niederschlags durch Filtrieren und nachfolgendes Umkristallisieren desselben aus einem Äthanol-Methanol-(lemisch wurde eine Ausbeule von 3.05 g von dem ge wünschten Alkalisal/ in der Form einer weißen kristallinen festen Substanz. (I-'.: 250—252 C) erhalten, die in Wasser leicht löslich war.
In gleicher Weise wurden auch das Kalium- und Liihiumsalz sowie auch die Alkalisal/e des anderen ISen/olsulfonylharnstoffs der Lrfindiing. der in dem Beispiel 1 beschrieben ist, ergestellt.
Beispiel 4
Lm trockenes festes pharmazeutisches Mittel wurde durch Vermischen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsteilen hergestellt:
I-Cyclohexyl-J-j4-[2(5-brom-2-met hoxy η icoti na mido);it hyphen/olsu I fony I [-harnstoff
Natriumeitrat
Alginsäure
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumsteara!
Nach dem völligen Vermischen der trocknen Zusammensetzung wurden Tabletten aus dem erhaltenen Gemisch gepreß1, wobei jede Tablette eine solche Größe hatte, daß sie 50 mg von dem wirksamen Bestandteil enthielt. Andere Tabletten wurden ebenfalls in gleicher Weise hergestellt, die 2,5, 5, 10 und 25 mg von dem wirksamen Bestandteil enthielten, indem jeweils die geeignete Menge von dem Benzolsulfonylharnstoff verwendet wurde.
Beispiel 5
Die Bcn/olsulfonylharnstoffendprodukte der Beispiele 1 und 2 wurden auf ihre hypoglykanische Wirksamkeit an Gruppen von 6 männlichen Albinoratten (von denen jede etwa 190 bis 240 g wog) vom Sprague-DawleyStamm getestet. Bei diesem Versuch wurde nicht anästhesiert. Die Ratten wurden vor der Verabreichung der Mittel etwa 18 bis 24 Stunden nüchtern gehalten, dann wurde eine Blutprobe aus der Schwanzvene von jedem Tier entnommen und wurde die Testverbindung intraperitoneal (als Lösung in Form des Natriumsalzes in 0.9%iger physiologischer Kochsalzlösung) in Dosen von 1.0, 0,5 und 0.1 mg/kg applizierl. Weitere Blutproben wurden dann in 1-. 2- und 4-Sunden-Intervallen von der Verabreichung des Medikaments entnommen. Die Proben wurden sofort mit 1.0% Heparin in 0.4%iger physiologischer Kochsalzlösung im Verhältnis 1:10 (bezogen auf das Volumen) verdünnt. Die Blutglukose wurde entsprechend der Methode von U.S. Hoffman in journal of Biological Chemistry. Volumen 120, Seite 51 (1937) bestimmt. Auf dieser Basis wurde die maximale prozentuale Blutzuckersenkung berechnet und wird als solche (d.h. als hypoglykämische Wirksamkeit) für die in der nachfolgenden Tabelle angeführten verschiedenen Ver bindungen angegeben:
fieuichisteile Sulfonylharnstoff Hypnglvkämische Maximale
Wirksamkeit prozentuale
u, Senkung
0.1 mg/kg 0.5 mg/kg 1.0 mg/kg
25
10
IO
Produkt des 26 47 49
Beispiels 1
, Produkt des 27 42 48
Beispiels 2

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Benzolsulfonylharnsioffe der allgemeinen Formel
RCONHCH1CU,
V SO,NHCONIIRf
worin R 5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl oder 5-Brom-2-methoxy-3-pyridyl ist und R' Cyclohexyl ist, und die Basensalze davon mit phanru'.kologiseh geeigneten Kationen.
2. Verwendung der Benzolsulfonylharnstoffe nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Diabetes.
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