DE1470147C

DE1470147C - Piperidinosulfonylbarnstoffe und de ren Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE1470147C
Authority: DE
Inventors: James Michael Uncasville McLamore William Merrill Groton Laubach Gerald David Niantic Conn McManus (V St A )
Original assignee: Charles Pfizer and Co Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Publication date: 1971-04-29

Description

1 4/Ü 14/

1 2

Gegenstand der Erfindung sind Piperidinosulfonyl- oder einem N-monosubstituierten Arylcarbamat

harnstoffe der allgemeinen Formel oder -thiolcarbamat der allgemeinen Formel

A-SO₂-NH-CO-NH-R R' — X —CO —NH-R

in der A den Piperidino-, 4,4-Dimethylpiperidino-, 5 umsetzt, wobei X entweder ein Sauerstoff- oder 4,4-Tetramethylenpiperidinorest und R den Cyclo- ein Schwefelatom und R' eine Arylgruppe behexyl-, Cycloheptyl- oder den p-Dimethylamino- deutet,
phenylrest bedeutet, deren pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und wasser- Zu den bevorzugten Verfahren zählt die Reaktion löslichen Aminanlagerungssalze sowie die pharma- io eines gegebenenfalls entsprechend substituierten Piperizeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze derjenigen dinosulf onamids mit einem entsprechend substituierten Verbindungen, bei denen R den p-Dimethylamino- Isocyanat nach einer Modifizierung des Verfahrens phenylrest bedeutet, und Verfahren zur Herstellung von F. K u r ζ e r (J. ehem. Soc. [London], 1951, dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen be- S. 1258) unter Verwendung eines stark basischen wirken eine wesentliche Senkung des Blutzuckergehalts 15 organischen Amins, wie z. B. Triäthylamin, als Kataly- und können daher bei oraler Verabreichung zur Her- sator. Ein anderes bevorzugtes Verfahren, das vom absetzung des Blutzuckergehaltes von Diabetikern ein- Standpunkt der Ausbeuten sogar noch vorteilhafter gesetzt werden. ist, besteht in der Reaktion eines Alkali- oder Erd-Die Verbindungen der Erfindung bieten die fol- alkalisalzes eines gegebenenfalls entsprechend subgenden Vorteile: (1) sie lassen sich, wie oben erwähnt, 20 stituierten Piperidinosulfonamids mit einem entoral verabreichen, so daß die oft sehr schmerzhafte sprechend 1,1,3-trisubstituierten Harnstoff der all- und zu Entzündungen führende parenterale An- gemeinen Formel

wendung wegfällt; (2) sie sind in sehr hohem Maße q^n -^ ^q -^rj r>

und über längere Zeiträume außerordentlich wirksam

zur Senkung des Blutzuckergehalts bei Tieren und 25 oder einem N-monosubstituierten Arylcarbamat oder

Menschen; (3) giftige Nebenwirkungen waren ent- -thiolcarbamat der allgemeinen Formel

weder minimal oder überhaupt nicht vorhanden; τ>/ _v ^n₁ xtu τ>

/λ\ ι · ι · · K- — ·Λ· ■—■ ^yJ — JNrI — K.
(4) pharmakologische Untersuchungen zeigen kein

Auftreten von Nierenschäden oder Ausscheidungen worin X entweder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefel-

von Kristallen im Urin; (5) sie lassen sich nach 30 atom und R' eine Arylgruppe, wie die Phenyl-,

mehreren zweckmäßig und wirtschaftlich durchführ- p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Nitrophenyl-,

baren Verfahren in guter Ausbeute leicht aus leicht p-Acetylaminophenyl-jp-Tolyl-jp-Anisyl-, «-Naphthyl-

erhältlichen Ausgangsmaterialien herstellen, und oder /S-Naphthylgruppe ist.

schließlich (6) eignen sich diese Verbindungen gut zur Nach einer anderen Ausfiihrungsform wird ein

Herstellung geeigneter oraler Dosierungen. 35 gegebenenfalls entsprechend substituiertes Piperidino-

Das Herstellungsverfahren ist dadurch gekenn- sulfonamidsalz mit einem in 3-Stellung entsprechend

zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise monosubstituierten 1,1-Diarylharnstoff oder mit einem

, . , . „ , . . entsprechend monosubstituierten Arylcarbamat oder

a) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes __{thiolcarbamat umgeS}etzt, wie es die beiden folgenden Piperidinosulfonylisocyanat oder Piperidinosul- ₄₀ Gleichungen, in denen M das Kation eines Alkalisalzes fonylurethanmitemementsprechendsubstituierten _dargteUt *_{nd χ entweder ein} Sauerstoffatom oder ein Amm umsetzt oder Schwefelatom bedeutet, zeigen:

b) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes

Piperidinosulfonamid mit einem entsprechend A — SO₂ — NH — M + (R')_aN — CO — NH — R

substituierten . Urethan, N-monosubstituierten -» A — SO₂ — NM — CO — NH — R + (R')₂NH

Carbamylchlorid, 1,3-disubstituierten Harnstoff A — SO₂ — NH — M + R — NH — CO — X — R'

oder entsprechend substituierten Isocyanat oder -> A — SO₂ — NH — CO — NH — R + R'XM

einer Verbindung, die sich in ein solches Isocyanat _{Diese Reaktion wird} vorzugsweise in Anwesenheit

umwandeln laßt umsetzt oder _{eines reaktionsinerten polaren} organischen Lösungs-.

c) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes _{50 mittds durchgeführt Zu} den verwendbaren typischen Piperidinosulfonylchlorid mit einem entsprechend _organischen Lösungsmitteln gehören die am Stickstoff substituierten Isoharnstoff in. Form eines geeig- _{durch niedere} Alkylgruppen disubstituierten Derivate neten Salzes umsetzt und das so entstandene _{yon niederen aliphatischen} !Carbonsäureamiden, ζ. Β. Zwischenprodukt anschließend der Saurehydro- Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylformlyse unterwirft oder .· 55 amid oder Diäthylacetamid, sowie niedere Dialkyl-

d) einen gegebenenfalls entsprechend substituierten _{sulfoxyde und} ._{sulfone wie D}i_methylsulfoxyd, Di-Piperidinosulfonylharnstoff mit einem entspre- _{äthylsulfoxyd;} Diisopropylsulfoxyd, Di-n-propylsulfchendl,3-disubstitu,erten Thioharnstoff oder ent- _{d Οίΐηε11ιγΐ51ΐ1ίο} ^Ρ _η) Diäthylsulfon, Diisopropylsprechend substituierten Guanidin umsetzt, diese _{sulfon oder Di}._n._propylsulfon. _Das Lösungsmittel Reaktionsteilnehmer entweder zuerst entschwefel _{6o soUte in genügend£}£ _M ^F _{enge anwese}nd sein, um jedes bzw. hydrolysiert oder sie als solche verwendet _{Ausgangsniaterial zu lösen}. _Im allgemeinen wird die und anschließend zum gewünschten Produkt ent- _{Reaktion etwa γ bis 10} stunden lang bei einer schwefelt bzw. hydrolysiert oder Temperatur durchgeführt, die im Bereich von etwa

e) em Alkali- oder Erdalkalisalz eines gegebenenfalls _2Q _{bis 150}o_{C H t Die Gewinnung des} gewünschten entsprechend substituierten Piperidinosulfonamids _{65 Produktes erreicht man am} zweckmäßigsten dadurch, mit einem entsprechend 1,1,3-trisubstituierten _{daß man zuerst die Rea}ktionslösung mit Wasser verHarnstoff der allgemeinen Formel _{dünnt und anschließend die} erhaltene wäßrige Lösung

(R')₂N — CO — NH — R auf einen pH-Wert bringt, der mindestens über 8,0

3 4

liegt, und dann die basische wäßrige Lösung mit einem oder Erdalkalialkoholats zu behandeln. Die auf diese mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, Weise hergestellten Piperidinosulfonamidsalze werden um kleinere Mengen von nicht umgesetzten oder über- in diesem besonderen Fall in fast quantitativen Ausschüssigem organischem Reaktionsmittel zu entfernen, beuten erhalten und können leicht durch Ausfällen die möglicherweise anwesend sein könnten. Die Iso- 5 mit einem verhältnismäßig nichtpolaren organischen lierung des gewünschten Piperidinosulfonylharnstoffs Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, aus der basischen wäßrigen Schicht wird sodann durch aus der Reaktionslösung isoliert werden. Es ist sogar Zusatz einer verdünnten wäßrigen sauren Lösung möglich, das freie, gegebenenfalls entsprechend subbewirkt, in der die Säure in genügender Menge an- stituierte Piperidinosulfonamid als solches zu verwesend ist, um die Ausfällung des Piperidinosulfonyl- io wenden, wobei man diese Verbindung zusammen mit harnstoffe aus der Lösung zu verursachen. Die ein- einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd und dem in zelnen Reaktionsteilnehmer werden bei dieser be- 3-Stellung entsprechend monosubstituierten 1,1-Divorzugten Ausführungsform des Verfahrens in solchen arylharnstoff oder dem entsprechend N-monosub-Mengenverhältnissen verwendet, daß das Molverhält- ' stituierten Arylcarbamat oder -thiolcarbamat in das nis des gegebenenfalls entsprechend substituierten 15 übliche Lösungsmittel einführt; in diesem Falle wird Piperidinosulfonamidsalzes zu dem in 3-Stellung ent- das gegebenenfalls entsprechend substituierte Piperisprechend monosubstituierten 1,1-DiarylharnstofF oder dinosulfonamidsalz zuerst in situ hergestellt, wonach dem entsprechend N-monosubstituierten Arylcarbamat es dann mit einem der obenerwähnten Ausgangsoder -thiolcarbamat in dem bevorzugten Bereich von materialien reagiert.

etwa 1:1 bis 1: 3 liegt, obwohl im wesentlichen äqui- 20 Die anderen für diese Reaktion erforderlichen Ausmolare Verhältnisse befriedigende Ergebnisse bei dieser gangsmaterialien, nämlich die in 3-Stellung entReaktion liefern. Dennoch verwendet man gewöhnlich sprechend monosubstituierten 1,1-Diarylharnstoffe und den trisubstituierten Harnstoff oder das N-mono- die entsprechend N-monosubstituierten Arylcarbamate substituierte Arylcarbamat oder -thiolcarbamat im oder-thiolcarbamate lassen sich leicht durch bekannte Überschuß, da dieser Überschuß nicht nur die Ver- 25 übliche Verfahren herstellen. Zum Beispiel läßt sich Schiebung des Reaktionsgleichgewichts zur Produkt- der gewünschte trisubstituierte Harnstoff nach dem seite der Gleichung unterstützt, sondern auch insofern von R e u d e 1 in Recueil Trav. chim. Pays-Bas, vorteilhaft ist, als sich der Reaktionsmittelüberschuß Bd. 33, S. 64 (1914), beschriebenen allgemeinen Vernach Beendigung der Reaktion leicht mittels der oben- fahren herstellen, das sich durch folgende Gleichung erwähnten Lösungsmittelextraktion entfernen läßt. Im 30 darstellen läßt, in der R' die oben definierte Arylgruppe übrigen sei darauf hingewiesen, daß die Bildung der darstellt:

phenolischen oder Arylmercaptan-Nebenprodukte (R') N CO Cl + RNH

durch den basischen Gesamtcharakter des Reaktions- _^ ^™ -^ qq ^H _? r _j_ jjq

gemisches sehr gesteigert wird. ²

Die für das Herstellungsverfahren erforderlichen 35 Die beiden in der obigen Gleichung genannten

Ausgangsmaterialien sind Verbindungen, die ent- Reaktionsteilnehmer lassen sich vom Fachmann leicht

weder bekannt sind oder sich nach üblichen, in der nach üblichen organischen Verfahren, herstellen, z. B.

chemischen Literatur beschriebenen organischen Ver- nach den Verfahren, die in H ο u b e η — W e y 1,

fahren leicht herstellen lassen. Zum Beispiel sind die Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Verlag

gegebenenfalls entsprechend substituierten Piperidino- 40 Georg Thieme (1952), Bd. VIII; S. 117, beschrieben

sulfonamide entweder im Handel erhältlich, oder sie werden. Im Falle der N-monosubstituierten Aryl-

lassen sich leicht durch Ammonolyse der entsprechen- carbamate oder -thiolcarbamate ist die Anwendung

den Sulfonylchloride herstellen. Eine Verbindung der der Schotten-Baumann-Reaktion außerordentlich

letztgenannten Art läßt sich wiederum entweder direkt zweckmäßig. Dies wird durch die folgende Gleichung

aus dem gegebenenfalls entsprechend substituierten 45 erläutert, in der R' die oben definierte Arylgruppe

Piperidin durch Behandlung dieser Verbindung mit darstellt:

Chlorsulfonsäure synthetisch herstellen, oder sie kann RNH +Cl CO X R' + OH⁹

unter Verwendung von Phosphorpentachlorid aus dem _> r _ nh CO — X — R' + H₂O + Cl⁸

leicht erhältlichen Natriumsalz der entsprechenden .

Sulfaminsäure hergestellt werden. 50 Im Zusammenhang mit der Synthese des Arylchlor-

Das auf diese Weise erhaltene, gegebenenfalls ent- kohlensäureesters ist dem Fachmann bekannt, daß sprechend substituierte Piperidinosulfonamid läßt sich die Chlorkohlensäureester im allgemeinen durch sich leicht nach mehreren üblichen und zweckmäßigen Reaktion des entsprechenden Alkohols (Phenols) mit Verfahren in die entsprechenden Salze umwandeln, einer äquimolaren Menge Phosgen herstellen lassen, die bei dieser Reaktion verwendet werden. Zum Bei- 55 In ähnlicher Weise lassen sich die entsprechenden spiel kann das gegebenenfalls entsprechend substitu- Chlorthiokohlensäureester dadurch herstellen, daß ierte Piperidinosulfonamidsalz durch Lösen des ent- man in der gleichen Reaktionsstufe an Stelle der obensprechenden Sulfonamids in einer Lösung oder einer genannten Hydroxyverbindung lediglich ein entwäßrigen Suspension eines Alkali- oder Erdalkali- sprechendes Arylmercaptan (Thiophenol) verwendet, hydroxyds, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd 60 Da viele der erfindungsgemäßen Piperidinosulfonyl- oder Calciumhydroxyd oder eines stark basischen harnstoffe amphotere Verbindungen sind, können sie Salzes, wie Natriumcarbonat, und anschließendes Ver- mit verschiedenen Säuren und Basen eine große Andampfen des erhaltenen Gemisches zur Trockene her- zahl Salze bilden. In der Praxis bevorzugt man angestellt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, gesichts der Art der Verbindung, die umgesetzt werden das gegebenenfalls entsprechend substituierte Piperi- 65 soll, eine starke Säure oder Base für diese Zwecke, dinosulfonamid in einem wasserfreien alkoholischen Obwohl diese Salze pharmazeutisch annehmbar sein Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit mindestens müssen, da die Endprodukte allein für den oralen einer äquivalenten Molmenge des gewünschten Alkali- Gebrauch bestimmt sind, ist es möglich, den ge-

wünschten Piperidinosulfonylharnstoff aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch unannehmbaren Salzes zu isolieren und anschließend das letztgenannte Salz durch Behandlung mit einer Säure oder einer Base in die freie amphotere Verbindung umzuwandeln; die auf diese Weise erhaltenen freien PiperidinosulfonylharnstofFe werden sodann auf die anschließend angegebene Weise in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt.

Die Säure- und Basenanlagerungssalze der erfindungsgemäßen PiperidinosulfonylharnstofTe lassen sich durch Behandlung der amphoteren Verbindung mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der gewählten Säure oder Base herstellen. Die Salzbildung kann in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden. Bei sorgfältiger Verdampfung des Lösungsmittels erhält man das feste Salz. Außerdem sind auch andere Gewinnungsverfahren anwendbar, z. B. Gefriertrocknen, wenn das Lösungsmittel aus Wasser besteht, oder die Verwendung eines unpolaren Lösungsmittels im Falle einer organischen Lösung; z. B. verursacht der Zusatz von Diäthyläther zu einer methanolischen Lösung die Ausfällung des Salzes aus der genannten Lösung.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Piperidinosulfonylharnstoffe sind basischer Natur, und man verwendet zu ihrer Herstellung solche Säuren, die ungiftige Säureanlagerungssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen, z. B. die Hydrochloride Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Oxalat-, Succinat- und Maleatsalze, bilden.

Die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Basenanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Piperidinosulfonylharnstoffe verwendeten Basen sind jene, die ungiftige Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen, z. B. die Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder wasserlöslichen Aminanlagerungssalze, wie die niederen Alkanolammonium- und andere Basenanlagerungssalze mit organischen Aminen, die mit dem menschlichen System verträglich sind, bilden. Bevorzugte Vertreter dieser Gruppe sind die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Äthanolammoniumsalze. Einige dieser Salze, wie die Natrium-, Magnesium- und Äthanolammoniumsalze, sind angesichts ihrer Wasserlöslichkeit besonders wertvoll.

Wie bereits erwähnt wurde, eignen sich die erfindungsgemäßen Piperidinosulfonylharnstoffe alle zur therapeutischen Verwendung als orale antidiabetische

ίο Mittel. Im übrigen erwies sich die Giftigkeit aller dieser Verbindungen als sehr gering, wenn sie in genügenden Mengen zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkungen oral an Mäuse verabreicht wurden. Übrigens zeigten sich als Ergebnis ihrer Verabreichung keine anderen schädlichen pharmakologischen Nebenwirkungen, wie Ausscheidungen von Kristallen im Urin oder Niedenschäden.

Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als blutzuckersenkende Mittel gegenüber den bekannten SulfonylharnstoffenN'-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N"-(n-butyl)- harnstoff und N'-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N"-propylharnstoff wurden die folgenden Versuche durchgeführt:

Die zu testenden Verbindungen wurden jeweils Gruppen von acht bis zehn männlichen Sprague-Dawley-Ratten verabreicht, nachdem diese Ratten 18 Stunden lang keine Nahrung erhalten hatten.. Die Ratten wurden mit 15 mg äthyl-(l-methylbutyl)-barbitursaurem Natrium je Kilogramm Körpergewicht

(i. p.) leicht betäubt; dann wurde eine Blutprobe aus der Schwanzvene entnommen und die zu testende Verbindung oral mit Hilfe einer Magensonde in einer Dosis von 100" mg je Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Weitere Blutproben wurden 2, 4 und 6 Stunden nach Verabreichung der Verbindung entnommen. Der Glukosegehalt des Blutes wurde mit Hilfe eines von der Technicon Instruments Corporation hergestellten Gerätes nach der von diesen Herstellern empfohlenen Mikromethode bestimmt.

Zur Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirkung wurde der prozentuale Abfall des Blutzuckergehaltes berechnet. Die erhaltenen Werte wurden in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung

Blutzuckersenkende
Wirkung

CYo)

i. p. (mg/kg)*

N'-(Piperidinosulfonyl)-N"-cyclohexylharnstoff

N'-(Piperidinosulfonyl)-N"-(p-dimethylaminophenyl)-

harnstoff

N' - [(4,4 - Dimethylpiperidino) - sulfonyl] - N" - cyclohep-

tylharnstoff

N'-[(4,4-Tetramethylenpiperidino)-sulfonyl]-N"-cyclo-

heptylharnstoff

N'-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N"-(n-butyl)-harnstoff.. N'-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N"-propylharnstoff

* Alle Toxizitäten wurden an weißen Mal sei bestimmt.

Die Tabelle zeigt eindeutig die überlegene blutzuckersenkende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Eine Suspension aus 2,42 g (0,013 Mol) des Mononatriumsalzes von Piperidinosulfonamid und 5,07 g 41 ± 2,4 25 ± 1,7 48 ± 2,7

43 ± 3,0 35 ± 5,1 35 ± 3,3

3000

5000

>5000
1830
1675

748

>1000

1000

760

(0,016 Mol) l,l-Diphenyl-3-(p-dimethylaminophenyl)-harnstoff in 20 ecm wassersfreiem Dimethylformamid wurde etwa 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Beendigung wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 125 ecm Wasser verdünnt. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde sodann mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Das auf diese Weise erhaltene FiItrat

wurde sodann langsam in eine gekühlte wäßrige Lösung gegossen, die einen Salzsäureüberschuß enthielt, wobei ständig gerührt wurde. Das dabei ausfallende kristalline Material wurde durch Filtration gewonnen, gut mit kaltem Wasser gewaschen und anschließend an der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 1 - (Piperidinosulfonyl) - 3 - (p - dimethylaminophenyl)-harnstoff, der nach einer Umkristallisation aus Benzol bei 157 bis 158°C schmolz.

Analyse für C₁₄H₂₂N₄O₃S:
Berechnet.... C 51,51, H 6,80, N 17,17%;
gefunden .... C 52,84, H.6,93, N 17,90%.

B ei spiel'2

Weitere Piperidonosulfonylharnstoffe wurden nach einem der beiden nachstehend unter A und B beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt, von denen Verfahren A auch der Arbeitsweise von Beispiel 1 entspricht.

^: Verfahren A

0,016 Mol des entsprechenden N,N-Diphenylhamstoffderivates werden zu 0,013 Mol des in 20 ecm wasserfreiem Dimethylformamid suspendierten Natriumsalzes des gegebenenfalls entsprechend substituierten Piperidinsulfonamids gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 16 Stunden über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 125 ecm Wasser verdünnt. Nach der Extraktion der erhaltenen Lösung mit Diäthyläther und anschließendem Ansäuern der wäßrigen Schicht

erhält man den gewünschten Piperidinosulfonylharnstoff in Form eines kristallinen Niederschlags.

Verfahren B
,5

0,03 Mol des in 18 ecm wasserfreiem Triäthylamin gelösten, gegebenenfalls entsprechend substituierten Piperdinosulfonamids werden mit 0,036 Mol des entsprechenden, in 12 ecm wasserfreiem Dimethyl-

IQ formamid gelösten Isocyanats versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stunden (über Nacht) bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 150 ecm Wasser verdünnt. Die Isolierung des Reaktionsproduktes aus der genannten wäßrigen Lösung

1-5 erreicht man sodann auf die in Verfahren A beschriebene Weise. Man kann das Produkt wahlweise auch aus dem gerührten Reaktionsgemisch isolieren, indem man dieses langsam in 500 ecm gekühlte 20%ige wäßrige Essigsäure gießt, den dabei erhaltenen Niederschlag durch Filtration gewinnt, anschließend mit kaltem Wasser wäscht und dann in 5%igem wäßrigem Natriumcarbonat löst und die Lösung filtriert, das Filtrat langsam in 500 ecm gekühlte 20%ige wäßrige Essigsäure gießt und den dabei erhaltenen, kristallinen Niederschlag filtriert, mit kaltem Wasser wäscht und anschließend bis zum konstanten Gewicht an der Luft trocknet.

Die auf diese Weise, d. h. entweder nach Verfahren A cder B erhaltenen Piperidinosulfonylharnstoffe sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, in der auch ihre Schmelzpunkte sowie ihre entsprechenden Elementaranalysenwerte angegeben sind.

Schmelzpunkt	] c ι	berechnet H	Analysenv ■ N '. "	/erte (»/„) C	Gefunden H I
108 bis 109	51,46	8,31	13,85	51,36	8,11
134 bis 134,5	49,80	8,01	14,52	49,62	8,07
130 bis 131	54,4	8,8	12,7	54,5	δ Ί
154 bis 155	57,11	8,7	11,8	57,1	8,6

l-(Piperidinosulfonyl)-3-cycloheptyl-

harnstoff

l-(PiFeridinosulfonyl)-3-cyclohexyl-

harnstoff

l-[(4,4-Dimethylpiperidino)-sulfonyl]-

3-cycloheptylharnstcff -,.....

l-[(4,4-Tetramethylenpiperidino)-

sulfonyl]-3-cycloheptylharnstoff ...

13,81 14,65 12,7 11,9

Beispiel 3

Die ungiftigen Säureanlagerungssalze der amphoteren Piperidinosulfonylharnstoffe der Erfindung lassen sich durch zwei allgemeine Verfahren herstellen. Im Falle von Hydrohalogenidsalzen, wie dem Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid, erreicht man dies dadurch, daß man zuerst den amphoteren Piperidindsulfonylharnstoff in absolutem Äther löst und anschließend das entsprechende Halogenwasserstoffgas in die Lösung einführt, bis die Sättigung der genannten Lösung mit dem Gas vollzogen ist, wobei das gewünschte Salz aus der Lösung ausfällt. Das so erhaltene kristalline Produkt wird dann aus Aceton umkristallisiert, so daß man das reine Hydrohalogenidsalz erhält. Auf diese Weise reagieren äquimolare Mengen von 1 - (Piperidinosulfonyl) - 3 - (p - dimethylaminophenyl)-harnstoff und Chlorwasserstoff unter Bildung des entsprechenden Säureanlagerungssalzes.

Bei der Herstellung der entsprechenden Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Oxalat-, Succinat-, Maleat-, Gluconat- und Saccharatsalze werden die entsprechende Säure und der amphotere Piperidinosulfonylharnstoff beide getrennt in Äthanol gelöst, die beiden Lösungen werden dann gemischt, und anschließend wird das entstandene Reaktionsgemisch mit Diäthyläther versetzt, um die Ausfällung des gewünschten Säureanlagerungssalzes aus der Lösung zu bewirken.

B ei spiel 4

Ein erfindungsgemäßer Piperidinosulfonylharnstoff wird in einer äquimolaren Menge einer 15%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung bei einer Temperatur von etwa 40⁰C gelöst. Die entstandene Lösung wird dann durch Zusatz kleiner Mengen von Sulfonylharnstoff oder 15%ig^er wäßriger Natriumhydroxyd lösung auf einen pH-Wert von 7,5. gebracht. Die eingestellte Lösung wird dann filtriert, und man läßt sie einige Zeit in einem Kühlschrank stehen, bis die Kristallisation des gewünschten Salzes stattfindet.

009 537/344

In ähnlicher Weise liefert die Verwendung von Lithiumhydroxyd an Stelle des oben verwendeten Natriumhydroxyds die entsprechenden Lithiumsalze.

B e i s ρ i el 5

Das im Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird anfangs verfolgt, mit der Ausnahme, daß man das wäßrige Natriumhydroxyd in einer Konzentration verwendet, die ausreicht, um eine 20%ig^e Lösung des Sulfonylharnstoffe zu liefern. Diese Lösung wird dann auf 80⁰C erhitzt und filtriert, und das erhaltene Filtrat wird mit der zweifach molaren Menge einer 15°/oig^en wäßrigen Kaliumcarboriatlösung bei dieser Temperatur behandelt. Nach der Abkühlung des entstandenen Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur setzt bald die Kristallisation des so hergestellten Kaliumsalzes des als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfonylharnstoffs ein.

Beispiel 6

Ein nach den Beispielen 1 und 2 hergestellter Piperidinosulfonylharnstoff wird in einer äquimolaren Menge Triäthanolamin und so viel Wasser gelöst, daß eine 50°/₀ige Lösung des Sulfonylharnstoffe entsteht. Diese Lösung wird dann auf etwa 6O⁰C erhitzt, in heißem Zustand filtriert und das erhaltene Filtrat in eine wäßrige Calciumchloridlösung gegossen, die 100 g Calciumchlorid in 100 ecm Wasser gelöst enthält und deren Temperatur ebenfalls 6O⁰C beträgt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und mehrstündigem Stehen kristallisiert das Calciumsalz des entsprechenden als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfonylharnstoffs aus der Lösung aus.

In ähnlicher Weise erhält man die Strontium- und Bariumsalze aller erfindungsgemäßen Piperidinosul- j fonylharnstoffe nach dem gleichen Verfahren, wenn man lediglich an Stelle des oben verwendeten Calciumchlorids das entsprechende Erdalkalichlorid, d. h. entweder Strontiumchlorid oder Bariumchlorid, verwendet.

B e i s ρ i e 1 7 \

Ein nach den ; Beispielen 1 und 2 hergestellter Piperidinosulfonylharnstoff wird in 2 ecm 10 η-Ammoniumhydroxyd bei 50⁰C gelöst. Die entstandene Lösung wird sofort filtriert; anschließend läßt man sie auf Raumtemperatur abkühlen und weiterhin mehrere Stunden bei dieser Temperatur stehen, bis Kristallisation eintritt.

Beispiele

Äquimolare Mengen eines erfindungsgemäßen Piperidinosulfonylharnstoffs und Monoäthanolamins werden in so viel Wasser bei 58⁰C gelöst, daß man eine 20°/cige Lösung des freien Sulfonylharnstoffs erhält. Beim Eindampfen der so hergestellten wäßrigen Lösung unter vermindertem Druck bei 40⁰C erhält man einen festen Rückstand, der aus dem Monoäthanolammoniumsalz der gewünschten Verbindung besteht.

In ähnlicher Weise bildet jeder Piperidinosulfonylharnstoff der Erfindung Salze mit Diäthanolamin, Triäthanolamin, Äthylendiamin, Diäthylamin, Triäthylamin und Pyridin durch Umsetzung des entsprechenden Sulfonylharnstoffs mit dem entsprechenden niederen Alkanolämin oder Alkylamin.

Claims

Patentansprüche:

1. Piperidinosulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

A-SO₂-NH-CO-NH-R

in der A den Piperidino-, 4,4-Dimethylpiperidino-, 4,4-Tetramethylenpiperidinorest und R den Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder den p-Dimethylaminophenylrest bedeutet, deren pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und wasserlöslichen Aminanlagerungssalze sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze derjenigen Verbindungen, bei denen R den p-Dimethylaminophenylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes s-Piperidinosulfonylisocyanat oder Piperidino- ν sulf onylurethan mit einem entsprechend substituierten Amin umsetzt oder

b) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Piperidinosulfonamid mit einem entsprechend substituierten Urethan, N-monosubstituierten Carbamylchlorid, 1,3-disubstituierten Harnstoff oder entsprechend substituierten Isocyanat oder einer Verbindung, die sich in ein solches Isocyanat umwandeln läßt, umsetzt oder

c) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Piperidinosulfonylchlorid mit einem entsprechend substituierten Isoharnstoff in Form eines geeigneten Salzes umsetzt und das so entstandene Zwischenprodukt anschließend der Säurehydrolyse unterwirft oder

d) einen gegebenenfalls entsprechend substituierten Piperidinosulfonylharnstoff mit einem entsprechend ..' 1,3-disubstituierten Thioharnstoff öder entsprechend substituierten Guanidin umsetzt, diese Reaktionsteilnehmer entweder zuerst entschwefelt bzw. hydrolysiert oder sie als solche verwendet und anschließend zum gewünschten Produkt entschwefelt bzw. hydrolysiert oder;

e) ein Alkali- oder Erdalkalisalz eines gegebenenfalls entsprechend substituierten Piperidinosulfonamids mit einem entsprechend 1,1,3-tri-: substituierten Harnstoff der allgemeinen Formel

(RO₂N-CO-NH-R

oder einem N-monosubstituierten Arylcarbamat oder -thiocarbamat der allgemeinen Formel

R' —X —CO —NH-R

umsetzt, wobei X entweder ein Sauerstoffoder ein Schwefelatom und R' eine Arylgruppe bedeutet.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Piperidinosulfonamidsalz mit einem in 3-Stellung entsprechend monosubstituierten 1,1-Diarylharnstoff oder mit einem entspre-

chend monosubstituierten Arylcarbamat oder -thiolcarbamat vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten polaren organischen Lösungsmittels umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion etwa 0,5 bis 10 Stunden bei etwa 20 bis 150⁰C durchführt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch

gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des gegebenenfalls entsprechend substituierten Piperidinosulfonamidsalzes zu dem in 3-Stellung entsprechend monosubstituierten 1,1-Diarylharnstoff oder dem entsprechend N-monosubstituierten Arylcarbamat oder -thiolcarbamat vorzugsweise etwa 1:1 bis 1: 3 beträgt.