DE1470147A1 - Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten Sulfamylharnstoffen und deren Salzen - Google Patents

Description

• Yertahron zur Eerstollm von x.8-disubztituierten #_,-,

  l arastotten und deren ßalsoa.

  Gegenstand äzr vorliegenden Windung ist ein Vorfahren zur Her-

  stellung neuer und nütslioher BUU*Jqlharastotfe, die die Senkung

  der Blutzuoiorgehalts bewirken. Insbesondere bezieht sieh die

  Erfindung auf die Herstellung versohiXer N,N-disubstituierter

  Sulfaajlharnstotto mm deren Bäum- und Basonaalagerungsealso.

  Die genannten 8ultaaWlharastotte oder eines ihrer pharaasoutisoh

  annehmbaren Salze dien« bei oraler Varabreiohuag zur 13erabsetsuag

  des Blutzuoker#eöUtol von Diabetikern.

  Die ertindungsg«äi hergestellten neuen Verbindungen gehör« zur

  Gruppe der Sulta-, lhoraatotto und haben eine der folgenden allge-

  meinen StrukturtosmlUt

  La denou 1t eine aloälrl ll,kWlgsuppe ist nad 8# eine niedsro

  niedere dlk«7l- oder ltgam (s . D . Phenzl-) urupp e , eine OTo11o11Q1-

  amppe mit 3 bin 8 äohleaeto!latomen, eine etoloalten'lfppe, eine

  lrallql#, Ptri#l-, Thieatlallql- oder Purtlaliqlgrnppe, in

  denen jeder 11141enteil eine niedere 111dlgruppe ist, oder eine

  ihrer ring-snbst itui ert en Derivate bedeutet, in denen jeder Ring-

  aub4tituent

  Brom oder eine lletiYlgrnppe (nowie eine Ämino-

  od er a11@o@pl_ _p e im Ball e von Aralky1- und Pyridallqrl grupp en) tot;

  Z stellt die Atome dar, die einen Ptrrolidin7 Tetralydropyridin-9

  Piperidin-, 0-lminopiperidiar-, niederen 0-1U41piperidia-, niederes

  4,4-Diallqlpiperidi»-, 4,4-Tetraaethrleapiperidiam-, a,4-Pentanetht-

  leapiperidin-, 8oaopiperidiao-, Piperasin-, X-aliqlpiperasia-,

  a-Artlpiperasin-, Vorpholin-, niederen 0-41141aorpholin-, Thiamor-

  pholia-, niederen 0-111ctlthiamorpholin- oder 1, 2, 3,4-Tetral,7dro-

  isoohi.nolinrest vervollatändigea und R" tat eine U1c'lgrnppe mit

  2 bin 8 tohleastotiatomea, eine niedere PolytluoralicZlgmppe, eine

  Otoloallqlalk7lgruppe mit vier bin neun Kohlenstottatomen, eine

  Oyoloallqlgrnppe einsohließlioh terpenäbalioher Reste mit 3 bin 9

  äohlenetoltatosaat oder einen ihrer ring-rubstituierten Derivate,

  in denen jeder Ringsubstitueat eine niedere tliqlgruppe, eine

  ßes-dimetl,vl- oder Arallqlgmppe mit 7 bis 13 8ohleastotlatomen

  oder eine Pyridtlallqrl-, ThieVlalk,7l-, ?nrtlahctl- oder llorpholin-

  aliqlgmppe ist, in der jeder Allqlteil aue einer niederen 111l-,

  p-Toltl-, p-Ohlorphenyl-, niederen p-Diallrtlaminophen'1- oder

  niederen S-1Uq1Lmercaptophea7lgrnppe besteht. 1Uerd« soll der

  Dereieh der vorliegenden brtiadung alle versohiedeaea ungittigem

  Situreanlageruagssalse, A liali#, Srdalliali-, Vroains- und wasaer-

  löalichea lauaaalagerusgssalse einsohließen, die die Ver'bindungeu

  der vorliegenden Brtid@ung bilden. Zu den ttpieehea Verbindungen

  dieser Reihe sählen neue 8,a-di-substituierte Sultaaylharastotte

  wie AN-äethtl-3-(o--ehlorbenstl)-aminoaultoa717-3-(n-propjml)hara#

  stolt, 1-(1hllethtl-R-olclohe@qrlaaino-su7.to@1)-3-(n-buttl)harnatott,

  1-(l@@b-Diäthtlaniaoazlion'1)-3-otcloha@lharnatett, 1-(H,l-Diätiql-

  aninoaulto@l)#3-(D-ä@tbllaainopheaa@l-)harastett, 1-(1-hethtl-

  s-otelehea@laninoaulton'1)-3-ovoloheoplheurastott, 1-(lhPipearidia-

  snltourl)-3-(a-prep7l-)harastott, 1-(1@-llorpholianulte@l )-f-ete@o-

  ootllhsr»tott, 1-f#(4,4-Tetraneth'lenpiperidia)suUoa'11-3-ezelo-

  heptylharnstoff, 1-fN-(4,4-Fontassothylenpipsri@in-)sultos@@-3-

  .oyoloheptylharnatoff, 1-Zi-(4-Methylpiperidia)sulfon'17-3-oyolo-

  pontylharastoff und dergleichen. Außerdem könaon erfindungsgemäß

  auch an der 3-Aainogruppo des Moleküls disubitituierte Verbindun-

  gen, sowie Verbinäungea, die anstelle den @)4Äaiaoanteils ver-

  sohsolsene bioyolisohe stiokutoffhaltige hotorooyolisohe Ringsys-

  teme wie die den Tropansystess enthalten, hergestellt werdoa.

  Verschiedene der erfindungsgemäß hergestellten NN-disubstituierten

  Sulfamylharnstoffe und bestimmte Salze davon erwiesen sich als

  besonders wertvolle und nützliche Mittel zur Senkung den Blutsuokep.

  gehalts bei oraler Verabreichung an Tier und Mensch. In übrigen

  bieten die pharmakologisch annehmbaren Verbindungen der vorliegen-

  den Erfindung vielerlei Vorteiles s.B. (1) sie lassen sich wie

  oben erwähnt oral verabreichen, so daß die oft sehr schmerzhafte

  und zu Zutsündungen führende parentuale Anwendung wegfällt; (!)

  sie sind in sehr hohen Maße und über längere Zeiträume anßerordont-

  lioh wirksam zur Senkung den Blutsuokergehalts in

  und Ben-

  sahen; (3) giftige Nebenwirkungen waren entweder minimal oder ilbor-

  haupt nicht vorhanden; (4) pharmakologische Unterstiiijgtu

  kein Auftreten von Nierenschäden oder Ausscheidungen von Kristalle,.

  Urin; (5) nie lassen sich nach mehreren zweckmäßig und wirtsohalt-

  lioh durchführbaren organischen

  in guter Aus-

  beute leicht aus leicht erhältlichen Aungangsmaterialien herstel-

  len und schließlich (6) eignen sich diese Verbindungen gut zur

  Herstellung geeigneter oraler Dosierungen.

  Wie bereits erwähnt lassen sich diese Verbindungen alle leicht von

  pachunn herstellen. Zu den für diesen Zweck verwendbaren allge-

  meinen Borutellungsverfahren gehören s.B. äse Reaktion eines N9N-

  disubutituierten "inosultonylieooyanats mit den entsprechenden

  Amin oder umgekehrt die Reaktion eines N,N-äisubstituierten "ino..

  sulfoaaaids mit den entsprechenden Isooyanat oder mit Verbindungen,

  die sich während der Reaktion in ein derartiges Isooya»t umwan-

  deln lassen; oder die Reaktion eines B,N-disubstituierten Asino-

  sultoaWlurethaas mit den entspreoheaden lnin oder umgekehrt die

  Hoaktioa eines N,N-disubotituierlen AainosuMonuida mit eines

  entsprechenden Uretham; oder die Reaktion eines 3,N-disubetituier-

  ten Aminosulfonamidn mit des_entepreohenden l-aonorubmtituierten

  Carbamylohlorid; oder die Umwandlung eines 11,1i-disubstituieyten

  Aminosulton7lharastotte mittels des entQreohenden Amine in die

  gewtinachte 3-subetituierte Verbindung; oder die Reaktion eines

  a,N-disubstituierten lminosultonaaide mit dem entsprechenden 1,3-

  disubstituierten Harnstoffs oder die Reaktion einen N,N-dieubsti-

  tuierten lminosulfotylohloride mit dem entspreohenden Isoharnstott

  in der Form einen geegneten Salzes und anschließende Säureiydrolyse

  den erhaltenen Zwischenproduktes; oder die Reaktion einen N,l-di-

  eubetituierten Aminosulfonylharnatotfe mit dem entsprechenden 1,3-

  disubstituierten Thioharastotf oder dem entsprechenden substituier-

  ten Guanidin, wobei man diese Reaktionsteilnehmer entweder zuerst

  entechwetelt oder hyärolyniert oder aber als solche verwendet und

  anschließend zu der gewünschten N,N-disubstituierten BulfamTlharn-

  stottverbindung,entaprechend entsohwefelt oder hydrolysiert.

  Zu den in diesem Zusammenhang bevorzugten 8yathene-Verfahren zählt

  die Reaktion des N,N-disubetituierten Aminosulfonamids mit dem

  entsprechenden Ieooyanat nach einer Modifizierung des Verfahrens

  von F. Kurzer Cournal ot the Chemical Society, (London), 1951,

  B. 125ß1 unter Verwendung einen stark basischen organisohen Amin,

  wie s.H. Triäthylamin, als Katalysator. Ein anderes bevorsugtis

  Synthenevertahren, das vom Standpunkt der Ausbeuten sogar noch vor-

  teilhafter ist, besteht in der Reaktion einen Alkali- oder Erd-

  alkalinalsen des N,N-äisubstituierten Aminosultonamids mit entweder

  einem 1,1,3-trisubstituierten Harnstoff, wie (R'98)2 aCONH$", oder

  mit einem N-monoaubstituierten Aryloarbamat oder einem entsprechen-

  den Thioloarbamat, wie R I"XCOMHE", worin Y entweder Sauerstoff

  oder 8ohwetel bedeutet und RI" eine Arylgruppe, wie die PhenTl-,

  p-ChlorpherWl-, p-Hromphenyl-, p-NitrophemWl#, p-Aoetylamiaophenyl-.

  p-Tolyfl-, p-Anisyl-, -"i--Naphthyl- oder B-8aphbljlgrappe oder der-

  gleiohen ist.

  Naoh einer Ausführungsform der Erfindung wird ein N,N-disubstituier

  ten lainosulfonamideals der obengenannten Art mit eines in 3-8tel--

  lnag aonosubstituiertra 1,1-Diartl-haraatott oder mit einen

  14-moaosubstituierten U7learbasat oder 4htelaarbaaat der obemer-

  wähnten Art umgenetzt, wie es die beiden folgenden Gleichungen, 1a

  denen lt das Kation eines Alkaliaalses darstellt und Z entweder

  Sauerstoff oder Sohwetel bedeutet, aeigens

  RRIWgpOM + ($»1, *0OMe ! RRVMO2"MMMw + (Ruf)2M

  Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines reaktioas-

  inerten polaren organischen Lösungsmittels durchgeführt. Zu den in

  diesen Zuaamenhaag verwendbaren t7pisohen organischen Lösungsmit-

  teln gehören die aus Stickstoff durch niedere 11kylgruppen diaub-

  atituierten Derivate von niederen aliphatiaohen Karbonsäureamiden

  wie s.8. Dinetiyltosaaaid, Dinetivlaoetaaid, Diäthtltorsaatd; Di-

  üti,Tlaoetaaid usw. sowie niedere Diallqlaultox7de und -eultoae, wie

  Dinetiylaultoi7d, DiäthtltoiWd, Ditaoproptlsultoxpd, Ui-n..proptl-

  sulton7d, Dinetiylaultoa, Diütiylaulten, Diiaoproptlaulton, Di-n-

  proptlaulton und dergleichen. Das obenerwähnte Iüsunasmittel sollte

  in genügender Menge anwesend sein, um jedes der oben erwähnten

  Ausgangsmaterialien zu lösen. In allgemeinen wird die Reaktion

  etwa eine halbe bis sehn Stunden lang bei einer Temparatur durchge-

  führt, die i: Bereich von etwa 20 bis 150oC liegt. Die Gewinmsag

  des gewünschten Produktes erreteht aas an sweobäBigsten dadurch,

  daß man suorat die Reattioaalösung mit Wasser verdünnt und ansohlir

  Send die erhaltene wässrige Lösung auf einen pH-Wert bringt, der

  mindestens über 8,0 liegt, und dann die baaisohe wässrige Lösung

  mit einem mit Wasser nicht miaohbaren I.öaungsmittel extrahiert, m

  kleinere Mengen von aioht ungeaetatem oder überschüssigen organ-

  iaohen Reaktioaeaittel zu entteraes, die möglicherweise anwesend

  sein hönat«. Die Isolierung des gewünschten 363-dimbotituiertea

  Sultaiwlharjtsatotte ans der balisohsa wliasrigea eohieht wird so-

  dam durch Zusatz eines verdünntem

  sauren Lösung bewirkt,

  in der die Säure in gesdigoades Bug* amres em ist , um die Austäl-

  luns des glena»ten Oultazwlhar»totts aus der Lösung zu vemrsaohen.

  Die einzelnen Beaktionsteilnehner wurden bei dieser bevorzugten

  Ausführungsfora den Verfahrens in solches llengenwerhältnisnea wer-

  wendet, daß das holverhältnia den N,N-äinubatitniertea Asinostfon-

  aeidsalsen au den in >Stellung

  1,1-Diar7l-

  harnatotf oder den N-ronosubstituierten Aryloarbaaat oder -thiol-

  oarbamat in des bevorzugten Bereich von etwa 1M bis 3:1 liegt,

  obwohl in wesentlichen äquirolare Verhältnisse befriedigende Er-

  gebnisse in dieser Reaktion lietera. Dennoch verwendet aua gewöhn-

  lich den trinubatituiertea Harnstoff oder das N-aonosubstituierte

  hrtlearbaeat oder -thioloarba»t in UbersohuB, da dieser Ubersobni

  nicht nur die Verschiebung des Reaktionsgleiobgewiohtn zur Produkt-

  seite der Gleichung unterstützt sondern auch insotera vorteilhaft

  ist, als sich der Reaktionanittelüberachuß nach Beendigung der

  Reaktion leicht mittels der oben erwähnten Lösungaeittelextraktioa

  entfernen läBt. la übrigen sei darauf hingewiesen, da£ die Eildung

  der phenolisohen oder Är7laeroaptaa-Nebenprodukte durch den basi-

  aobea Gesamtcharakter des Reaktioasgesisoha sehr gesteigert wird.

  Die für du erfindungsgemässe Verfahren erforderlichen Ausgangs-

  aaterialien sind Verbindungen, die entweder in Handel erhältlich

  sind und/oder bisher bekannt waren oder sich nach üblioheu, in der

  oheaisohen Literatur beschriebenen organischen Verfahren leicht

  herstellen lassen. Z.B. sind die NN-disubatituierten Aaiaoaulron,-

  aaide entweder In Handel erhältlich oder nie lassen sich leicht

  durch laeonol"e der entsprechenden SultonWlohloride herstellen.

  Eine Verbindung der letztgenannten Art lügt sich wieder» entweder

  dire" aus den entsprechenden 8,l-diaubatituierten lein durch 3o-

  beadluag dieser Verbladung mit Chlorsultonsüure atnthetisoh her-

  etellea, odeg nie kaia unter Verwendung von Phosphorpeataohlorid

  aus den leicht erhältlichen Natriuasals der 3#X-diaubatituiertea

  IdlteaiasiLure hergestellt werden.

  Das out diese Weine erhalte» 8,8-diaubatituierte Aainoaultonaaid

  ldlt sieh leicht aaeä mehreren übliehea und sweebMgea Vertahrea

  ja die entsprechendem Haine ueara"ela, die in dieser Reaktion ver-

  wendet werden. Z.8. kann das W,9-dimbatitdierte lainosultoseidsa1s

  durch Lösen des entsprechenden Sulfonamide in einer Lösung oder

  einer wässrigen Suspension eines Alkali- oder ilrdalkalihjdrozrds,

  Wie Natriumt@ydroxyd, Kaliumsbydroxyd oder Calciumhydroxqrd, oder

  eines stark basischen Salzes, wie Natriumearboaat, und anschließen-

  des Verdampfen des erhaltenen Gemischs zur Trockene hergestellt

  werden. Kino andere Möglichkeit besteht darin, das N,N-disubetitu-

  iorte Aminosulfonaaid in einen wasserfreien alkoholischen Lbsungs-

  mittel bei Raumtemperatur mit mindestens einer äquivalenten Mol-

  menge des gewünschten Alkali- oder Lrdalkalialkoholatee zu behan-

  deln. Die auf diese reise hergestellten N,N-disubetituierten Ami-

  nosulfonamidealze werden in diesem besonderen Falle in fast quan-

  titativen Ausbeuten erhalten und können leicht durch Ausfällen mit

  einem geeigneten Anti-Lösungsmittel, z.8. einem verhjltnismäj!#@ig

  nichtpolaren organischen L:sungsmittel, wie Diäthyläther, Chloro-

  form usw., aus der Reaktionslösung isoliert werden. Es ist sogar

  möglich, das freie N,N-disubstituierte Aminosulfonamid als solches

  zu verwenden, wobei man diese Verbindung zusam-@en mit einem Alkali.

  oder Erdalkalihydrosyd und dem in 3-Stellung monosubstituierten

  1 ,1-Diaryl-haucastoif oder den N-monosubstituierten oder -thiolcarbamat in das übliche Lesungsmittel einführt; in

  diesem Falle wird das V,N-die#Üatituierte Aminosulfonamidsalz zu-

  erst in situ hergestellt und reagiert dann mit einem der obener-

  wähnten Aurjungsmaterialien.

  Die anderen für diese Reaktion erforderlichen Hauptausgangsmateria-

  lien, nämlich die in 3-Stellung monosubstituierten 1,1-Diaryl-hara-

  stoffe und die h-monosubatituierten Arylcarbamate oder-thiolcarba-

  mate lassen eich leicht durch bekannte übliche Verfahren aus ge-

  wöhnlichen organischen Verbindungen herstellen. Z.B. läßt sich der

  gewünschte trisubstituierte Harnstoff nach dem von Reudel in

  Recueil des Travau: Chiaiaues des Pa91-Bas, Bd. 33, S. 64 (1914)

  beschriebenen allgemeinen Verfahren herstellen, das sich durch fol-

  gende Gleichung darstellen läßt, in der RI" die oben definierte

  Arylgruppe darstellte

  (R"' )OCOC1 + R"NR2 --@ (R"' )2NCOMM" + H01

  Die beiden in der obigen Gleichung genannten Reaktionsteilnehmer

  lassen sich vom Fachmann leicht aus leicht erhUlichen Ausgangs-

  materialien nach üblichen organischen Verfahren herstellen, s.8.

  nach den Verf öhren, die von Houben-Weyl in "Die Methoden der os na-

  nischen Ghe"tie", vierte Ausgabe, Verlag Georg Thinge (1952),

  1d. VIII, S. 117 beschriebenem werden. In Falle der N-monoeubstitu-

  ierten Arylcarbamate oder -thiolcarbamate ist die Anwendung den

  bekannten Schotten-Ba»morn-Verfahrens auberordentlich zweckmäßig.

  Dies wird durch die folgende Gleichgag erläutert, in der R I" die

  dbenerwähnte Arylgruppe darstellte

  R"NH2 i CICCXR @ @ ' t OH-- ----> R"3HCOXR '', + g20 + C1

  In Zusammenhang mit der Synthese des oben genannten Arylohlor-

  earbonata ist dem Fachmann bekannt, daß sich die Chlorcarbonate

  in allgemeinen durch Reaktion des entpsrechenden Alkohols (Phenols)

  mit einer äquimolaren Menge Fhosgen herstellen lassen. In ähnlicher

  Weise lassen sich die entsprechenden Chlorthiooarbonate dadurch

  herstellen, daB man in der gleichen Reaktionsstufe anstelle der

  obengenannten H@ydrozyverbindung lediglich ein entsprechlndes Aryl-

  mercaptan (Thiophenol) verwendet.

  Da viele der erfindungsgemäss hergestellten N,N-disubntituierten

  Sulfamylhai'nstoffe amphotere Verbindungen sind, können sie mit

  verschiedenen :euren und Basen eine große Anzahl Salze bilden.

  In der Praxis bevorzugt man angesichts der Art der Verbindung; eine

  starke Säure oder Base für diese Zwecke. Obwohl diese Salze pharaa-

  seutiech annehmbar sein müssen, da die Endprodukte allein für den

  oralen menscü1ichen Verbrauch bestimmt sind, ist es möGlioh, den

  gewünschten Gulf amylharnstoff aus dem Reaktionsgemisch in Form

  e_nes pharmazeutiecL unannehmbaren Salzes $u isolieren und

  daE letztgenannte Salz durch Behandlung mit einer Säute

  oder einer Base in die freie amphotere Verbindung umzuwaadel-i; die

  auf diese Weise erzielten freien N,N-disubstituierten Sulfanylhar»-

  stoffe werden sodann auf die anschließend angegebene Weine in ein

  pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt.

  Die ""üure- und Baseanlagerungssalse der erfindunasaemässen Sulfanprl#

  harnstoffe lassen sich durch Behandlung der amphoteren Verbindung

  mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der gewählten Säure

  oder Base herstellen. Die Salzbildung kann in wässriger Lösung oder

  in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder

  «thanol, durchgeführt werden. Bei sorgfältiger Verdampfung des

  Lösungsmittels erhält man das feste Salz. Außerdem sind auch andere

  Gewinnungsverfahren anwendbar, z.B. Gefriertrocknen, wenn das Lös

  sungsmittel aus Wasser besteht, oder die Verwendung eines Anti-LÖ1m

  sungsmittels im Balle einer organischen Lösungi z.B. verursacht

  der Zubatz von Diäti@yläther zu einer nethanolischen Lösung die Aus-

  fällung des Salzes aus der genannten Lösung.

  Die pharmazeutisch annehmbaren Säureanlagerungesalze der erfindüngs.

  gemässen N,N-disubstituierten Sulfanqlharnstoffe sind basischer

  Natur und man verwendet ü;: ihrer Herstellung solahe Säuren, die

  ungiftige Säureanlagarungssalze mit pharmazeutisch annehmbaren

  Anionen, z.B. die Hydrochlorid-, Hydrobronid-, Hydrojodid-,

  Nitrat-, Sulfat- oder Eisulfat--, Phosphat- oder sauren Phosphat-,

  Acetat-, haatat-, Citrat- oder sauren Gitrat-, rartrat- oder

  Bitartrat-, Oxalat-, Suooinat- und llsleatsalse, bilden.

  Die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Basenanlageziags-

  salze der erfindungsgemässen äJ-disubstituierten SuUazW1hara-

  stoffe verwendeten Basen sind jene, die ungiftige Salze mit pharma.

  seutisch annehmbaren Kationen, z.B. die Alkali-, Brdalkali-Aamonins.

  oder wasserlöslichen lainaZlagerungssalse, wie die niederen

  Alkanol=Ax::üonium- und andere @asenaalagsruagesalse mit organischen

  1m.inens die mit dem menschlichen SVste® verträglich sind, bilden.

  Bevorzugte Vertreter dieser Gruppe sind die Natrium.-, Haliua-,

  llagnesiu»-, Calciumm- rund gthanolanoniuasalse. Einige dieser Salze

  wie die Natrius-, Magnesium- und Äthanolanaeniuasalme, sind ange-

  sichts ihrer Wasserlösliehkeit besonders wertvoll.

  11e bereitr erwähnt wurde, eignen sich die erfinduagegeaässea

  99Näisubstituierten Sultaßylharnstoffverbindungen alle zur

  therapeutischen Verwendung als orale äabetische Mittel. In übrigen

  erwies sich die Giftigkeit aller dieser Verbindungen - wie bereits

  oben erwähnt - als sehr gering, wenn sie in genügenden Neu-,en zur

  Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkungen oral an Mäuse

  verabreicht wurden. Jbrigens zeigten sicL als Ergebnis ihrer Ver-

  abreichung keine anderen schädlichen pharmakologiseLen Nebenwir-

  kungeng wie Ausscheidungen von Kristallen im Urin oder Nierenschä-

  den. Die hypoglykäsisohe Wirksamkeit dieser Su1Zamy lharastotfe wird

  durch die anschließe" beschriebene Versuchsreihe erläutert, in

  der unverletzte männliche llbinoratten, von denen jede etwa 150 g

  wog, fdr diese Zecke als Verauchatiere verwendet wurden. Man läßt

  die Versuchstiere etwa 20_24 Stunden vor der oralen Anwanduag der

  Droge tasten und gibt ihnen auch während der gesamten Versuche-

  seit kein Flitter. Danach werden Blutzuciergehalte als Glukose in

  Blutproben aus den Schwans in Abständen von zwei und vier Stunden

  nach den ldikrovertahi-en v.n Polin-1lalsros bestimmt und nach jeder

  Bestimmung werden 3ruppen von Kontroll- und behandelten Hatten

  getötet. Den zu behandelnden Tieren gibt man den zu untersuchenden

  3ulfaaylharnstoff in einer Dosis von 100

  in jedes Balle wird

  die Droge in einer 1Mgen Garborjmetbyleelluloselösung suspendiert

  und die Dosen %rerden in einen Volusen von 4 cos/kg verabreicht.

  In jedes einaelnen Fall wird den Kontrollratten der Träger allein

  verabreicht und die erzielten Ergebnis-* werden als prozentuale

  Abnahme des pasten-Blutgluoosewerts von Vorbehandlungs-Kontrollwert

  ausgedrückt. In diesem Zusamseahaag ist es von Wichtigkeit, darauf

  hinzuweisen, das die erzielten Ergebnisse :eigen, das die ertindun

  gemässen Verbindungen eine hypoglykäsische Wirkung ausüben, die

  aas mit jener der bekannten, klinisch verwendbaren antidiabeti-

  sohen Mittel auf diesem Gebiet vergleichen kann. Daten, die die

  Ergebnisse akuter Giftigkeitsprüfungen in Zusammenhang mit des

  klinischen Versuchsprograrläutern, zeigen, das die ert@ndungs-

  ge"esen 5,N-disubstituierten 3ultaaqr1harnatolte alle verhiiinis-

  mässig ungiftig sind. Nebenbei zeigt die aikroskopisohe Unter-

  suohuM von Urinproben, die 5 und 25 gen nach der oralem Vor-

  abreichuag an dient Tiere gesammelt wurden, die Abwesenheit jeglicher

  1us:,cheidungen von Kristallen im Urin oder Nierenschäden, wie bereits

  oben erwähnt wurde.

  Nach einem Behandlungsverfahren der vorliegenden Zirtindung kann

  man die hypoglykämisch aktiven N,N-disubstituierttn Sulfnmylharnstoff,

  oder eines ihrer oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren --also

  den von Zuckerkrankheit befallenen Lebewesen wie oben angegeben auf

  oralem fege verabreichen. In allgemeinen werden diese Verbindungen

  am günstigsten in einer Gesamtdosis von etwa 75 mg bis 2,25 g/Tag in

  etwa ein bis fünf Einzeldosen verabreicht, doch sind je nach den

  Gewicht den zu beliaaddnden Lebewesens Abweichungen notwendig. Zur

  Erzielung wirksamer Ergebnisse ist jedoch die Verwendung einer

  ßesaatdosin von etwa 1,0 mg bis etwa 30 mg pro kg Körpergewicht pro

  Tag erwünscht. Dennoch sind noch andere Abweichunjen in dieser Hin-

  sieht möglich, die von den Zustand den Patienten und von seiner

  individuellen Reaktion auf das genannte h7poglykämische Mittel sowie

  von der einselenen oralen Zusammensetzung und/oder der gewählten

  Yerbindun@@ sowie von der Zeit und den Zeitabständen abhingen, in

  denen die Verabreiciung erfolgt. In manchen Fällen können Dosierungen

  unterhalb der unteren ßrtnaa den oben genannten Bereiches mehr als

  angemessen sein, während in anderen Fällen noch größere Dosierungen

  angewandt werden können, ohne schädliche oder ngcnteilige Neben-

  wirkungen als Folge dieser Verabreichung mit sich zu bringen, voraus-

  gesetzt, daß dient höheren Mengen zuerst in mehrere kleine Dusrn ge-

  teilt werden, die Ober den Tag verteilt werden.

  IML Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemässen N,r-3isub-

  stituierten Sulfaa@,7lharastoite oder einen ihrer oben erwähnten

  pharmazeutisch annehmbaren Salze bei der oralen Behandlung von Dia-

  betikera sei darauf hingewiesen, daB sie entweder allein oder vorzuas-

  weine in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vor-

  wendet werden, und daß diese Verabreichung in einzelnen oder aehr-

  faohen Dosen durchgeführt werden kann. Insbesondere können die oral

  wirksamen, hypoglykämisch aktiven Verbindungen der Erfindung in

  geeigneten Dosierungsformen verabreicht werden, die ehe Dosierungr

  einneit des wesentlichen aktiven Bestandteils in einer Menge liefern,

  die vorzugsweise bei mindestens 1,0 mg pro Dosierungseinheit liegt,

  obwohl Konzentrationen im Bereich von etwa 1,0 mg bis etwa 30 ms

  pro Dosierungseinaeit pro Tag vorteilhaft verwendet werden können.

  Z.B. erwiesen sich Dosierun,r.eformen, die bis zu 30 mg des aktiven

  Bestandteils entgalten, als bes-nders nützlich zur Bekämpfung der

  von dieser Krankheit in äußerst ernsten Fällen verursachten iypergly-

  käaie. ßei Ver."endun:- größerer Dosen dieser hypoglykämisehen Mittel

  bevorzugt man die Verabreicclung von zwei oder meureren Dosierungsein-

  heiten in verschiedenen Zeitabständen, wobei man gegebenenfalls den

  Gehalt des anticUbetiscaen Mittels pro t)osierungseinheit entsprechend

  reguliert. lm übrigen zeigte die Behandlun, mit mehrfachen Dosen die

  Mög-'icäkeit , in einigen Fällen nie sulfamylharnstoffhaltigen Aitoff-

  zusam"@ensetzungen in periodischen Zeitabständen, z.B. durch orale

  Verabreichung des aypoglykimisehen Mittels an ein betroffenes Lebe-

  wesen in einer Dosierung im Bereich von etwa 0,250-1,0 g pro Tag an-

  zuwenäen, die in etwa 2 bis etwa 5 Dosen von gleicher Stärke über de

  ganzen Tag verteilt wird. Gbrigens-lassen sich in solchen Bällen

  optimgle Ergebnisse häufig dadurch erreichen, daß man anfangs eine

  höhere Dosis und anschliei;end zur Aufrechterhaltung der Theraphie

  eine geringere Dosis verabreicht, z.B. 1,0 g u ersten Tag, 0,6 s

  am zweiten Tag, G,4 g am dritten rag und 0,2 g pro Tag danach.

  Aus der obigen Beschreibung geht hervor, da:, sich die hypoglykämisoh

  aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung im einer große. bnzvh

  verschiedener oraler Dosierungsformen anwenden lassen, d.h. sie kö*-

  neu mit verachiedmen pharmazeutisch annehmbaren inerten Tr&öern iL.

  der Fora von Kapseln, Tabletten, Pastillen, Troches, harten Bonbons

  wässrigen Suspensionen, Elixiers usw. vereinigt werden. Zu dienen Trä.

  gern gehören legte Verdünnungsmittel oder Füllatofte, wässrige

  Medien, verschiedene ungiftige organische Lösungsmittel und der-

  gleichen. In übrigen lassen sich diese oralen pharmazeutischen

  8tottsusammensetzungen süßen und/oder mittels verschiedener Mittel

  der @,tr einen derartigen Zweck allgemein verwendeten Art mit

  einen Aroma versehen. In allgemeinen sind die erfindunaegemässen

  Sultam3rlharnstotfe in dienen oralen Dosierungetormen in Konzen-

  trationen von etwa 0,5 bis 90 Gew.%, bezogen auf die gesamte

  8tottswamaenaetsung anwesend, 4.h. in .Mengen, die ausreichen*

  um die oben angegebene Dosierungseinheit zu liefern.

  Zum Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten, die ver-

  schiedene Träger, wie liatriumoitrat, Calciuaaarbonat und Dical-

  oiumphosphat, enthalten, zusammen mit veraohiednen dieintegrieren-

  dea Mitteln, wie Alginsüure und bestimmten komplexen Silikaten

  undrBindemittela, wie PolyyinJ1pyrrolidon, Gelatine und Acaoia,

  verwendet werden; außerdem eignen sich häufig Johaiermittel wie

  Magnesiumstearat, Hatriumlauryleultat und Talk sehr gut für

  Tablettierungeaweoke. Feste Stoffzusammensetzungen ähnlicher

  Aift lassen sich außerdem als

  in weichen elastischen

  Gelatinekapseln mit harter Hülle verwenden; bevorzugte Materialien

  in diesem Zusammenhang wären außerdem Polyäthylenglykol, Propylen-

  glykol und Glyoeria, da sie bei dieser besonderen pharmazeutiaohen

  Dosierungsform nicht nur als Verdünnungsmittel sondern auch als

  Weichmacher verwendet werden können, die zum Schutz der Kapsel

  gegen jedes möglicherweise infolge der Denaturierung des Gelatine-

  proteins auftretende Auslaufen dienen. Wenn wässrige Guspensionen

  und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden,

  kann der hypoglykämisah wirksamen Bestandteil mit verschiedenen

  3üBstoff- un_I 6romui.tteln, Farbstoffen oder Farben und gegebenen-

  falls Emulgier- und/oder duppendiermitteln sowie mit Verdünneungs-

  mitteln9 wie Waa®er, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin sowie

  vaI'achioähtu ähnlichen Kombinationen t1avon wat;dena

  Die vorliegende Erfindung wird durch die dolgenden Beispiele

  erläutert, die die Erfindung jedoch nicht einschränken sollen.

  Gans im Gegenteil sei darauf hingewiesen, daß verschiedene andere

  Ausführungsformen, Moditisierun4_;en und .äquivalente für den Fach-

  mann möglich sind, ohne vom Wesen der vorliegenden Erfindung ab-

  zuweichen.

  Heissiel I

  Eine Suspension aus 2,42 g (0,013 Vol) des yononatriuaaalses

  von N-Piperidinaultonaaid und 5,07 g (0,016 dol) 1,1-DiphezWl-3-

  (p-dineti,vlaoinophen'1)-harnstott in 20 ccm wassertreiea Diaetivl-

  foraaaid wurde etwa 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach

  Beendigung wurde das Reaktionsgenisoh auf Raumtemperatur abgekühlt

  und mit 125 coa Wasser verdünnt. Die erhaltene wässrige Lösung

  wurde sodann mit 10%igen wässrigem Natriumbydrosfd stark alkalisch

  paacht und mittels Extraktion mehrmals mit Diätbyläther gewaschen

  und tilUert. Du auf diese Weise erhaltene Filtrat wurde sodann

  langsam in eine gekühlte wässrige Lösung gegossen, die einen

  3alssäureübersobuB enthielt, wobei wahrend der ganzen Zeit ständig

  gerührt wurde. Das dabei ausfallende kristalline Material wurde

  drunh Filtration gewonnen, gut mit kaltem Wasser gewaschen und

  anschließend an der Luft getrocknet. Auf diese W eise erhielt man

  1-(DT-Piperidin-sultonyl)-3-(p-direthylaminophen;@r1)hgrnstoll, der

  nach einer Umkristallisation aua Benzol bei 157-15F3007 schmolz.

  Analyse berechnet für 0141122t40 jSt C,@ 1@1; 1i, 6,80; N, 17,17

  Jefunärant 0,5.',#k; Fis 6931 N, 17,90.

  Beispiel 1I

  Eine Lösung von 3,06 g (0,036 Hol) n-PropTlisoolanat in 12 ccm

  wasserfreiesl Disetbrlformamid wurde zu einer gekühlten dßuspension

  von 4,92 g (0,03 Hol) N-Piperidinsulionamid in 18 ccm wasserfreiem

  Triätltylaain gegeben. Danach wurde du Reaktionsgemisch etwa

  16 Otunden bei Baumtemperatur gerührt und zuletzt langsam während

  etwa einer halben Stunde unter ständigem Rühren in 500 oom ge-

  kühlte 5Mge wässrige Basigsäure gegossen,Das dabei aus der

  Lösung ausgefällte feste Material wurde durch Filtration geronnen

  und anschließend mit kaltem Wasser gewaschen. Du so erhaltene

  Produkt wurde danach in >igem wässrigen Natriumoarbonat gelöst

  und die erhaltene Lösung wurde sofort filtriert. Die gewünschte

  Verbindung wurde isoliert, indem man das Filtrat lange« in

  500 ccm gekühlte 20%ige wässrige Essigsäure goß, wobei das kristal-

  line Material ausfiel. Der Niederschlag wurde danach filtriert,

  gas! mit kaltem Wasser gewaschen und anschließend bis zum konstanten

  Gewicht an der Luft getrocknet. Auf diese Weise ethielt man 1-(N-

  PiperidinsultozWl)-3-(n-propy14harastoff mit einem Schmelzpunkt

  von 144 - 145e0.

  Analyse berechnet für GlAe3038t 0, 43.36s $s 7,68; E, 16,90

  Gefunden 8 0, 43,19; H, 7.56; N, 16,74

  Reisvieh IIZ

  Die in Beispiel I (Verfahren A) und II (Verfahren B) beschriebenen

  Verfahret werden unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien und

  Reaktionsteilnehmer anstelle der darin angegebenen wiederholt. Der

  Zeit und der Zweckmäßigkeit halber und zur Vermeidung einer unnö-

  tigen Wiederholung der Einzelheiten des Versuchs werden die beiden

  allgeaiinen Verfahren anschließend unrisaens

  Verfahren A - 0,016 Mol des entsprechenden N,N-Diphen7lharn-

  atoffderivats werden zu C,013 liol des in 20 oam wasserfreiem

  Diaetlylforaamid suspendierten Natriuaealses des N,N-disubstitu-

  ierten Aainosulfonamid® gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann

  etwa 16 -,munden übwr Nacht Ruf einem Dampfbad erhitzt, auf Raus-

  temperatur abgekühlt und mir 125 cam Wasser verdünnt. Nach der

  Ertrakt ion der erhaltenen Lösung ait Diäthylüther und anaehließen,-

  der Ansäuerung der wäs$rigen 4chi;@ht erhält man den gewünschten

  N,N-disubatituierten -:)ulfamylharnstoff in der Form eines kriatal-

  Iinen Niedersc.lads.

  Verfang en B - ",0? j@iol dej in 18 eam wassertreiet rriäthj?-

  amin gelösten @:,:@-diauQS@_tuierten kainoaulfonamids werden mit

  G,036 Ztol den enksprechenäen in °t2 ccm wasaerfreieaa Diaethylforas-

  mid ;;elöaten Isocyanata versetzt. Das _i.eartionegemisch wird etwa

  1 i Stunden t aber Nacht. bei haustemperatur gerührt und anschließend

  mit 15G ccm Wastier verdunnc. Die laoliex-ung des gewünschten

  Produktes aus der genannten wdasrigen L:..,sung erreicht man sodann

  au! die #.n VArfcs.raer, h beschriebene 4,eise. Man kann das Produkt

  waLlweiee aucr.:n.~er krwen:zurtg des yn beiapiel II beschriebenen

  isolieren, wobei

  eik zuers-. -an bau iL 20 :ige wds-e ryge Bsaigsäure gegossen

  und au..` -fc- ::@@ t::,rietene . eise aufgaar'@>e@!;et wird.

  @e. _.t@. entweder aaCL Verfahren A oder B

  sind in der

  Cr,-@-äa ,.: aufgef-UrtF #.r dei-4, i=e äc=elzpunkte

  euvit ;.u-rr ^r;z°c.beradenemen:aran,aä.se@a angegeben sind.

  Die in Beispiel I (Verfahren A) und 1I (Verfahren B) ba-

  r

  schriebenen Verfahren werden erneut unter Verwendung noch

  anderer Ausgangsmaterialien und Heaitioneteilnehmer wieder-

  holt, so daß weitere N,P-disubatituierte Sultaajlharnatoffe

  hergestellt werden, die nicht in Beispiel III erwähnt sind.

  Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind initer

  folgenden Liste aufgeführte .

  t-(ailiethyl-A-cyolopsntylainosultonyl)-3-(n-Propyl-

  . harndott

  1-fB-(2-rietirlpiperidin-)sultony]7-3-(n-propyl)-harn-

  etott

  1-,A-(2u6-Dimethylpiperidin)-sulfonyt'-3-(n-propyl)-

  Harnstott

  1-A-(n-Propyl)-A-oyolopropylsminosulionyl7-3-(p-dimethyl-

  uinophenyl) harnetoff

  t-(n-Xthyl-R-oyolobutyleminosultonyl)-3-cyclohezyl-

  harnatof!

  1-(R-Metiyl-N-cycloheptylaminoeultonyl)-3-(n-propyl)-

  harnetott

  1-ZI-Methyl-B-(B-phenyläthyl-)aminosultony%7-3-oyolopropyl-

  methyl-hernstolt

  1-ZI-äthyl-W-V-naphthylmethyl-) aminosulf ony3J-3-[n-butyl )-

  hernetot!

  1-Z1-(n-Propyl)-I-(4-pioolinyl-)aminoaultonyV-3-(n-propyl)

  harnaOYt

  1-it-Xthyl-a-j2,5-dibrom-3-thenyl-)aminoeultonyV-3-

  oyolohezylharnatotf

  1-It-Nethyl-N-(2-furfuryl-) aminosulfonyl,2-3-cyclopropyl-

  methylharastof!

  1wA-Methyl-IN-(B-thienyläthyl-)aminosultonyl.7-3-(p-di-

  »thylaminophenyl-) harnstoti

  t-(a-Piperasiasultonyl)-3-(p-dioethylaninophenyl)-harn-

  atoff

  1-Z1-(NI-Itetiylpiperasin-)sultony17 3-(n-butyl-#herastotf

  1-(3-Thiamorpholinsulfogyl)-3-(n-propyl )-harnstoff

  1-(n-Norpholinsultonyl)-3-isoamylharnetott

  1-(N-Piperidinsultoqyl)-3-(n-hezyl)-harnetot!

  1-(N-Pyrrolidineulfonyl)-3-(n-octyl)-hernstoff

  1-(N,N-Dimethylaminosulfonyl)-3-cyoloheptyläthylharnstoff

  1-(N,N-Diäthylaminoeultonyl)-3-cyolopropylhernstoff

  1-(N,N-Dimethylaminoeultonyl)-3-ben$ylharnetoff

  1-(N-Piperidineultonyl)-3-(8-phenylätüyl)-harnstoff

  1-(N-Morpholinsulfonyl)-3-3-(m-zylyl)-harnetof!

  1-(N-Pyrrolidineulfonyl)-3-(p-ohlorbenehydryl)-hernetott

  1-(N-Piperidinsultonyl)-3-A-(3äthylmeroapto)-phdy17-harnstof!

  1-(N-Methyl-N-oyolooctylaminosulfonyl)-3-(n-propyl)-harnetoff

  1-(!-Äthyl-N-vinylaminosulfonyl)-3-cyclohezylharnatott

  1-(N-Methyl-N-allylaminosulfonyl)-3-trifluormethylharnstof!

  1-1i1- a2(3)-Tetrahydropyridin-)sulfonyV-3-(n-butyl-)hernstof!

  1-(N-Homopiperidinsulfonyl)-3-(te t_ butyl-)harastoff

  1-2i-(3-Methylpiperidin-) sulfony17-3-cyclohezylharnatoft

  1-tl-(4,4-Di-n-propylpiperidin-)eultony1%3-(n-propyl-) haarn-

  etoff

  1-ZN-(3-Xthylpiperidin-)sultonyV-3-oyclohezylharastott

  1-2t-(2-Methylpiperidin-)sulfonylJ-3-trifluor»thylharnstoff

  1-,&-(4,4-Di-n-propylpiperidin)eulfonyl%3-(8-phenyläthyl-)

  harnstoft

  1-11-(4-Methyl-4-n-propylpiperidin eulfony1,7-3-oycloootyl-

  harnstotf

  1-`Ä-(4.4-Tetrauethylenpiperidin-)eulfony17-3-oyolopropyl-

  harnstoft

  1-21-(4,4-Pentamethylenpiperidin)eullony17-3-äthylharnstoft

  1-Z1-(3-Ithylmorpholin-) sulfongJ-3-oyoloheptylharnatotf

  1-ZF-(S-n-Propylmorpholin-)eulfonyl>-3.zylylharnetoft

  1-,Ä-(2,2-Dioethylmorpholin-)eultony1%3-ayolohesylharnstoft

  1-Lfl-(2-Methyl-2-n-pcpylmorpholin-)aulfonylj-3-oyolopentyl-

  harnstoft

  1- N-(5,5-Diäthylmorpholin-)sulto9y17-3-(n-hexyl-)harnetolf

  1-Z1-(3-Xthylthiaoorpholin-)eultony17-3-oyclobutylharastolf

  1-7N-(5-n-Propylthiamorpholin-)eulfonyl,%3=(a-heptyl)-harn-

  atoff

  1-J-(2,2-Diäthylthiamorpholin-)eulfony17-3-(p-dimethylanino-

  phenyl)-harnstotf

  1-£1-(2-Nethyl-2-(n-propyl-)thiamorpholin-)aulfonyl?-3-

  oyolopentylharnstoif

  1-AI-(5u5-Dimethylthiamorpholin-)sulfonyJ-3-eyclohezylharn-

  atoff

  1-LÄ,N-DimethylaminosultonyL7-3-oycloootylharnetoif

  1-,y-Methyl-N-eyolohezylaminoaultonyJ-3-oyelopentylharnstoff.

  Beispiel T

  Die ungiftigen Säureanlagerungsaalze der amphoteren N,N-di-

  aubstituierten Bultamylharnetoffe der vorliegenden Erfindung lassen

  sich durch zwei allgemeine Verfahren herstellen. Im Falle von

  Hydrohalogenidsalsen, wie dem Hydrochlorid, Hydrobromid und

  Hydrojodid, erreicht man dies dadurch, daß man zuerst die amphoter

  Sulfamylharnstoffverbindung in absolutem lther löst und an-

  schließend das entsprechende Halogenwasserstotfgas in die Lösung

  einführt, bis die Sättigung der genannten Lösung hinsichtlich des

  Oasen vollzogen ist, wobei das gewünschte Salz aus der Lösung

  ausfällt. Das so erhaltene kristalline Produkt wird dann aus

  Aceton umkristallisiert, so daß man das reine Hydrohalogenidaals

  erhält. Auf diese Weise reagieren äquimolare Mengen von

  1-(N-Piperidineulfonyl)-3-(p-Dimethylaminophenyl-)ha»toff und

  Chlorwaaseratoff unter Bildung des entsprechenden Bäureanlagerunga-

  salzee.

  Bei der Herstellung der entsprechenden Nitrat-, Sulfat- oder Bisul-

  fat-,Phosphat- oder sauren Phosphat.., Acetat-, haotat-, Citrat-

  oder sauren Citrat-, 2artrat- oder Bitartrat-, O:alat-, Suooinat-,

  Malest-, Gluoonat- und Saoeharatsalse werden die entsprechende

  Säure und der amphotese SuliazWlharmstoif beide getrennt in Ithanol

  gelöst, die beiden IAfsungen werden dann gemischt und anschließend

  wird das entstandene Reahtionagetisoh mit Diäthyläther versetzt,

  um die Ausfällung des gewünschten Bgureanlagerungsaelses aus der

  Lösung zu bewirken.

  Beispiel YI

  Ein a,H-diaubstituierter Sulfanylharnstofi wird in einer äqui-

  molaren Mange einer 13%igen wässrigen Natriumhydrozy&öeung bei

  einer Temperatur von etwa 400C gelöst. Die entstandene Lösung

  wird dann durch Zusatz kleiner Mengen von Sultamylharnetofr oder

  15%iger wäserißer Natriumhydrozydlöƒung auf einen pH-Wert von

  T,5 gebracht. Die eingestellte Lösung wird dann filtriert und

  Mg läßt ele einige Zeit in einem Kühlschrank stehen, bis die

  Eristallietition des gewUnsehten Salzes etattfintt, z.B. des

  Natriumealzes von 1-(N-piperidinsultonyl)-3-(n-propyl.)harn-

  atoff, falls die letztgenannte Verbindung der nle Ausgangs-

  meterial in diesem Beispiel verwendete Sultonylharnstoff ist.

  In ähnlicher Weine liefert die Verwendung von Lithiumhydro=yd

  anstelle den oben verwendeten Natriumhydrozyds die entsprechenden

  Lithiumsalse.

  Heiepiel VII

  Dos in Bespiel YI beschriebene Verfahren wird anfangs verfolgt,

  mit der Ausnahme, daß man des wässrige Natriumhydrog~yd in einer ägn-

  sentretion verwendet, die ausreicht, um eine 20%ige Lösung der

  8ultonylharnstoffverbindung zu liefern. Diese Lösung wird dann auf

  800C erhitzt und filtriert und des erhaltene Filtrat wird alt

  der zweifach moleren Menge einer 15%igen wässrigen Kaliumaarbonat-

  lösung bei dieser Temperatur behandelt. Nach der Abkühlung des ent-

  standenen Reaktionsgemischs auf Rauatemperatur setzt bald die Kri-

  stallisation des so hergestellten galiumselzes des als Ausgangs-

  material verwendeten Sulfamylhernstoffs ein.

  Heissiel VIII

  Ein nach den Beispielen I-IV hergestellter N,N-disubstituierter

  9ulfsaWlharastoff wird in einer äquimolaren Menge TiMthanolastin

  und soviel Wasser gelöst, daß eine 54%ige Lösung des aultaeyl-

  harngbffs entsteht. Diese Lösung wird dann auf etwa 600C er.

  hitst, in heißem Zustand filtriert, und das erhaltene Filtrat

  in eine wässrige Celolusohloridlbaung gegossen, die 100 g

  Caleimohlorid in 100 ccm Wasser gelöst enthält und deren Tempera..

  tur ebenfalls 6o00 beträst* lach Abkühlung auf Raustemperatur und

  mehrstündigem Stehen kristallisiert das Celoiusaalm des ent-

  sprechenden als Ausganhematerial verwendeten Sulfamylharnetoffs

  aus der Lösung aus. Auf diese Weise erhält man das Caloiumeals

  von 1-(N-Morpholinsulfonyl)-3-Qyclohexylharnatoff, wenn der

  letztgenannte Sulfamylharnstoff als Ausgangsmaterial verwendet

  wurde.

  In ähnlicher Weise erhält man die Strontium- und Bariumsalse

  aller erfindungsgemässen N,P-disubstituierten Sulfamylharnatoffe

  nach des gleichen Reaktionbverfahren, wenn man lediglich anstelle

  den oben verwendeten Caloiumohloride das enteprechende'Lrdalkeli-

  ehlorid, d.h. entweder Strontiumehlorid oder Bariumehlorid,ver-

  wendet.

  Beispiel IX

  Ein nach Beispiel I-IV hergesteller N,N-disubstituierter Sulf-

  amylharnstoff wird in 2 ccm 10 n A®oniumhydrozyd bei 500C ge-

  löst. Die entstandene Lösung wird sofort filtriert; anschließend

  läßt man sie auf Raumtemperatur abkühlen und weiterhin mehrere

  Stunden bei dieser Temperatur stehen, bis Kristallisation ein-

  tritt. Auf diese Weise werden weiße Kristalle des Ammoniua-

  alkgses von 1-(N,N-Diäthylaminosulfonyl)-3-(p-dimethylaminophenyl-)

  harnatoff als kristalliner Niederschlag aus der Lösung es@.

  sielt, wenn als Ausgangsmaterial in diesem Beispiel der genannte

  Sulfamylharnstoff verwendet wird.

  B ie@iel

  Aquimolare Mengen einen N,N-disubstituierten Sulfamylharnotoffs,

  s.B. dem in Beispiel I% verwendeten, und Konoäthanolamin werden

  in soviel Wasser bei 580C gelöst, daß man eine 20%ige Lösung

  der freien Sulfonylharnstoffverbindung erhält. Bei Verdampfung

  der so hergestellten wässrigen Lösung unter vermindertem Druck

  bei 400C erhält man einen festen Rückstand der aus dem Mono-

  äthanolaeaoniumsals der gewünschten Verbindung besteht.

  In ähnlicher Weise bildet jeder der anderen N,H-d isbustitu-

  ierten Sultasylharnstoffe der Erfindung Salze alt Diäthanolamia,

  Triäthanolamin, Athylendiamin, Diäthylamin, Triäthylamin und

  Pyridin durch Kontakt eines der obengenanten Sulfonylharnstoffe

  mit des entsproßenden-niederen Alkanolaminoder Alkylamin nach

  dem gleichen Reaktionaverfahren.

  Beispiel XI

  Durch Mischen der folgenden Stoffe in den unten aufgeführten

  Gewichtemengen wurde eine trockene feste pharmazeutische Stoff-

  susammeneetzung hergestellte

  1-(N-Piperidineulfonyl)-3-

  (p-dimethylaminophenyl-)hurnetoff............ 50

  Natriumcitrat ................................. 25

  Alginsäure .................................... 10

  Polyvinylpyrrolidon ........................... 10

  Magneeiumstearat .............................. 5

  Nach dem gründlichen Mischen der getrockneten Zusammensetzung

  werden Tabletten aus dem entstandenen "emineh ausgestanzt, wobei

  jede Tablette so grog ist, daß sie 100 mg des aktiven Bestand-

  teile enthält.

  Beiepiel %II

  Durch Vereinigung der folgenden Stoffe in den unten angegebenen

  Gewichtsnengen wird eine trockene fester pharmazeutische Stoff-

  zueanmensetzung herbestellt:

  1-(R-Piperidineulfonyl )-3-

  (n-propyl-)harnetoff......................... 50

  Calciumcarbonst .......... .....................20

  Polyäthylenglykol (durohsohn.

  Kolekulargewicht 4000) .......................30

  Das auf diese Weise hergestellte trockene, feste Gemisch wird

  g r.i fndlich gerührt" so daß man ein pulverförmigen ]Produkt erzielt,

  das vollkommen einheitlich ist. Sodann werden weiche elastische'

  Gelatinekapseln mit harter ümhUllung hergestellt@ die diese

  pharmazeutische Stoffzusammensetzung enthalten, wobei eine ge-

  nügende Menge Material verwendet wird, so daß in jeder Kapsel

  250 tag aktiver Bestandteil vorhanden dnd.

  Beispiel XIII,_

  Eine verdtinnte wässrige IAvuloaelöaung den Calciumsielses von

  1-(N-MorpholinsulfonW1)-3-ayclohezylharnstoff wird dadurch herge-

  stellt, daß man den Balz in einer 50%igen wäasriges LäVnlose-

  lösung in solcher Menge löst, daß jeder ccm Lösung ?5 mg Bulfonyl-

  hernstoff, bezogen auf den freien aulfonylharnstoff enthält. Die

  so erhaltene Lösung kann dann je nach Wunsch geaüßt und/oder mit

  einem Aromasusats versetzt werden, so daß der Geschmack den

  wesentlichen aktiven Bestandteils Ubertönt wird, und sie kann

  durch Zusatz der entsprechenden Menge Uethylcelluloae sähflUsaiger

  gemacht werden.

  Beispiel 7CIT

  Eine trockene feste pharmaseutisehe Stoffzusammensetzung wird

  durch Blechen der folgenden Stoffe in den unten angegebenen

  Gewichtsmengen hergestellte

  1-A-(4,4methylpiperidin)-

  sultony 1,j-3-oyoloheptylharnatoff........... 50

  Natriumcitzt ................................ 25

  ina@lure .......... ....................... 10

  Po inylpyrrolidoa .................... .... 10

  t@agnesiumatearat ............................ 5

  Hach gründlichem Nischen der etrockneten Stoffzusammensetzung

  werden labletten aua den erhaftenen Gemisch ausgestanzt, wobei

  jede Tablette so groß ist, das sie 100 na den aktiven Bestaääteils

  enthält.

Claims (1)

1. PATEPTANSPRÜCHS 1, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Pormel worin h eine niedere Alkylgruppe und R# eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe, eine Cyoloalkylgruppe mit 3 bis ? Kohlen- stoffatomen, eine Phenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Pyridylalkyl-, Thienylallqrl- oder Purylalkylgruppe darstellt, inder jeder Alkylanteil aus einer niederen Alkylgruppe und-deren ring-eub- stituierten Derivaten besteht, in denen jeder Hingsubetituent Chlor, Brom oder eine Nethylgruppe istg Z die Atome bedeutet, die einen Pyrrolidin-, Tetrahydropyridin-, Piperidin-, niederen C-Alkyl-piperidin-i rüderen 4,4-Dialkyl-piperidia-, 4,4-Tetra- methylenpiperidin-, 4,4-Pentemethylenpiperidin-, zomopiperidin-, piperamin-, N#-Methylpiperamin-, äorpholin-, n2deren C-Al1y1- aorpholin-, Thia-morpholin, rüderen C-Alkyl-thiamorpholin- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest vervollständigen und R## eine Alkylgruppe mit zwei bis acht Kohlenetoffatoeen, eine Trifluor- methylgruppe, eine Cyoloalkylalkylgruppe mit vier bis neu« Kohlenatoftatomen, eine Cycloalkaylgruppe mit drei bis acht tohelenstoffalomen, eine Aralkylgruppe mit sieben bis dreizehn tohlenstoftatomen, eint p-Ohlorphenyl-, niedere p-Dialkyl-amino- phenyl- oder niedere 8-A1W1-meroaptophenylaruppe bedeutet, sowie der Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und wasserlöslichen Aminan- lagerungesalse aller dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein N,N-öisubetituiertes lmisosulfonylieooyanat oder Aminosultonylurethan mit einem entsprechenden Amin umsetzt ndcr (b) ein N,N-diaubetituiertes lminosultonamid mit einem entepreahen- den Urethan, N-Konosubetituierten Carbamylohlorid, 1,3-disubeti- tuierten Harnstoff oder Isooyanat oder Verbindungen, die sich in des genannte Isooyanat uweadeln lassen, wetzt oder (o) ein H,N-disubetituiertes Amiaosultonylohlorid mit dem entspseobea# den Isoharnatoft in Porm *inne geeigneten Waen wetzt und das entetaslene Zwisohen@rodukt saeehlieaend der Säurepöyäsolyse unterwirtt oder (d) einem N,N-diaubetituierten Aminosultonyl#. harnotoft mit dem entsprtohtaden 1,3-disubstituietten Thiohasn.# atoff oder dem entsprechenden substituierten Guanidin umsetzt, wobei man diese Reaktionsteilnehmer entweder zuerst entechwefelt .oder hydrolyniert oder sie als solche verwendet und anaolhlleßend zu dem gewünschten Produkt entsahwefelt oder hydrolysiert oder (e) ein Alkali- oder Eräelkalieals eines A,N-diaubstituierten Aminosulfoaamids mit einem 1,1,3-trisubatituierten Harnstoff, wie (R' # # ),NCOMM# #, oder einen lf-nonosubstituierten Arylearbamat oder einem entsprechenden Thidearbamat wie R##'%CONHR## umsetzt, wobei X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R " ' eine Aryl- gruppe ist 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N,N-disubstituierten Aminosulfonanidsals mit einem in S-Stellung monosubstituierten 1,1-Diaryl-harnatoff oder mit einem N-mono- aubstituierten Arylearbamat oder -thioloarbamat vorzugsweise polaren in Anwesenheit eines reaktionsinerten /tfrganisehen Lösungsmittels umsetzt. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daB man die Reaktion etwa 0,5 bis 10 Stundenbei etwa 20 bis 150oC,durchführt. . Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daB das ltolverhrltnis den N,H-disubetituierten Auinoaullonamidaalses $u den in 3-Stellung monosubstituierten 1,1-Diarylharnstoff oder des r-9onosubetituierten Myloarbamat oder -thiocarbamat vorsuge- weine etwa 1t1 bis 30 beträgt.