DE2709820A1

DE2709820A1 - Neue cysteinderivate

Info

Publication number: DE2709820A1
Application number: DE19772709820
Authority: DE
Inventors: Tadashi Dr Fujita; Tadashi Dr Iso; Masayuki Oya; Hideo Takashina
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-03-08
Filing date: 1977-03-07
Publication date: 1977-09-15
Also published as: US4305958A; FR2344533B1; DE2709820C2; JPS565388B2; CH630069A5; SE439484B; CA1079299A; US4137420A; FR2344533A1; JPS535112A; SE7702129L; GB1530071A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. C. Awsinann - Dr. Π. Koenigsberger Dipl -Phys. R. Holzbauer - Dlpl.-lng. F. KHngseisen - Dr. F. Zumstein jun.

if

B MÜNCHEN 2, PA Dr. Zumstein el al. BrauHausatraBe 4. 8OQO München 2 BRÄUHAUSSTRASSE 4

~~ ~ "" TELEFON: SAMMEL-NR. 22 5341

TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979

Case SA-5
14/90/de

SANTEN PHARMACEUTICAL CO. LTD., Osaka / Japan

Neue Cysteinderivate

Die Erfindung betrifft als neue Verbindungen N-(Mercaptoacyl)-cysteine, dargestellt durch die folgende Formel

Z-CO-HH-CH-COOH

1 I

SH CH₂-SH

worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH^-CHC, (CH^)₂Cx, (CH₂)₂C und CH₂<, die eine Wirkung besitzen als Mittel zur Verflüssigung von Sputum, sowie Zwischenprodukte hierfür und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Me Erfindung betrifft,genauer gesagt, neue Cysteinderivate, nämlich N-(Mercaptoacyl)-cysteine (I), ein Verfahren zu deren

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Herstellung, Zwischenprodukte für diese Verbindungen, nämlich N-(Benzylmercaptoacyl)-S-benzylcysteine (IV) und ein Mittel zur Verflüssigung von Sputum, das die Verbindungen I enthält.

Die Verbindungen I und die Zwischenprodukte IV sind bisher nicht in der Literatur beschrieben worden. Die Verbindung I besitzt, wie nachfolgend beschrieben wird, eine starke Wirkung im Hinblick auf die Abnahme der Mucus- bzw. Schleimviskosität und sind daher als Mittel zur Verflüssigung von Sputum verwendbar. Man nimmt an, daß die SuIfhydry!verbindungen I Sputum verflüssigen, indem sie die Mucoproteindisulfidbindungen spalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.

Die durch die nachstehende Formel II dargestellten Benzylmercaptoacylhalogenide reagieren mit dem S-Benzylcystein (nachstehende Formel III) nach einer herkömmlichen Methode, wie der Schotten-Baum ann-Reaktion, unter Bildung von N-(Benzylmercaptoacyl)-S-benzylcysteinen, dargestellt durch die nachstehende Formel IV. Die erhaltenen Verbindungen IV reagieren mit Reduktionsmitteln, die eine Entbenzylierung ermöglichen,unter Bildung von N-(Mercaptoacyl)-cysteinen (I). Es können sämtliche Reduktionsmittel des herkömmlichen Typs verwendet werden, wobei jedoch metallisches Natrium in flüssigem Ammoniak bevorzugt ist.

Z-CO-X _A NH-OH-COOH

S—CHp—Ca-Hc CHp-S—CHp-CcHc

(II) (III)

Z-CO-NH-CH-COOH

S-CH₂-C₆H^* CH₂-S-CH₂-C₆H₅ (IV) *

Z-CO-NH-CH-COOH

SH CH₂-SH (I)

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In den vorstehenden Formeln ist Z eine Gruppe, ausgewählt unter den folgenden CH₅-CHx, (CH,)₂C<, (CH₂)₂C und CH₂Cund X bedeutet Halogen.

Die bei dieser Umsetzung verwendeten Verbindungen II können erhalten werden, indem man Benzylmercaptocarbonsäure mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in üblicher Weise umsetzt. Einige Verbindungen, die durch die Formel II und die Formel III dargestellt werden, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in ihren Strukturen und die aus diesen erhaltenen Verbindungen IV oder I besitzen naturgemäß zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in jeder Verbindung. Demgemäß wird, wenn die Verbindungen II und/oder III optisch aktive Substanzen sind, die Verbindung IV oder I in der optisch aktiven Form erhalten. Sind eine der beiden Verbindungen II und III optisch aktive Substanzen, so werden Diastereomere gebildet. Erfindungsgemäß wurden zwei Arten von Verbindungen erhalten, indem man die racemische Form der Verbindung II, worin Z CH,-CHC bedeutet, mit der L-Form der Verbindung III umsetzte. Diese beiden Arten an erhaltenen Verbindungen werden aufgrund ihrer optischen Drehwerte als Diastereomere angesehen.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele und der pharmakologisehen Untersuchungen in vitro sowie toxikologischen Untersuchungen an Tieren weiter veranschaulicht, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1

(1) Herstellung von N-(2-Benzylmercaptoisobutyryl)-S-benzyl-L-cystein (IV, Z = (CH,)₂0O

Man löste 73,9 g S-Benzyl-L-cystein (III) in 700 ml 1 η Natriumhydroxidlösung. Man kühlte die Lösung in einem Eisbad ab und rührte. Man fügte tropfenweise zu dieser Lösung 2-Benzylmercaptoisobutyrylchlorid (II, 'Δ = (CHx)₂C 0 zu, das erhalten worden war durch Umsetzung von 63,1 g 2-Benzylmercaptoisobutt er säure mit

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29»3 6 Thionylchlorid. Die erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat (1:1) als Eluierungsmittel Chromatograph!ert. Das Eluat wurde zur Trockne eingedampft und man erhielt 46,9 6 eines öligen Rückstands entsprechend einer Ausbeute von 74 %·

(2) Herstellung von N-(2-Mercaptoisobutyryl)-L-cystein (I, Z = (CH₃)₂CC)

Man löste 46,9 g der vorstehend unter (1) erhaltenen Verbindung (IV, Z = (CH₅)pC<) in 500 ml flüssigem Ammoniak und fügte 21,1 g metallisches Natrium stückchenweise unter Rühren zu. Nach Beendigung der Umsetzung fügte man 59,4 g Ammoniumchlorid zu und entfernte danach das Ammoniak durch Destillation. Man fügte zu dem Rückstand Wasser zu, um den Feststoff zu lösen. Man trennte die Wasserschicht ab, wusch mit Äthylacetat und säuerte mit Salzsäure unter Kühlen an. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 43,6 g Produkt entsprechend einer Ausbeute von 88 %. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde die gewünschte Verbindung mit einem F von 139-140⁰C erhalten.

ψ: +32,3° (c = 1,0, Äthanol)

Analyse für CnH^₅₅₂

ber.: C 37,65, H 5,87, N 6,27
gef.: C 37,78, H 5,86, N 6,16

Beispiel 2

(1) Herstellung von N-(2-Benzylmercaptopropionyl)-S-benzyl-L-cystein-A und -B (IV, Z = CH₅-CHt:)

Man löste 211 g S-Benzyl-L-cystein (III) in 22 1 0,1 η Natrium

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hydroxidlösung und fügte zu der Lösung tropfenweise und unter Kühlen undKänEn236 g 2-Benzylmercaptopropionylchlorid (II, Z = CH^-CHC). Die erhaltene Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von Kristallen eingeengt. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und hernach mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen. Man erhielt 154 g Produkt entsprechend einer Ausbeute von 40 %. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man N-(2-Benzylmercaptopropionyl)-S-benzyl-L-cystein-A (IV, Z = CH,-CHO mit einem F von 111,5 bis 112,5°C.

/«7jp: -135,9° (c = 1,4, Äthanol)

Analyse für ^C20^H23^N03^S2
ber.: C 61,69, H 5,95, N 3,60
gef.: C 61,73, H 5,92, N 3,62

Man engte das Filtrat, aus dem N-(2-Benzylmercaptopropionyl)-S-benzyl-L-cystein-A entfernt worden war, ein und chromatographierte den Rückstand an SiO£ mit Äthylacetat. Man dampfte das Eluat zur Trockne ein und erhielt 144 g öligen Rückstand entsprechend einer Ausbeute von 37 %·

&/ψ: +46,2° (c = 5,2, Äthanol)

Man erhielt öliges N-(2-Benzylmercaptopropionyl)-S-benzyl-L-cystein-B (IV, Z = CH,-CH<).

(2) (i) Herstellung von N-(2-Mercaptopropionyl)-L-cystein-A (1,Z = CH₃

Man löste 77,8 g N-(2-Benzylmercaptopropionyl)-S-benzyl-L-cystein-A in 2,5 1 flüssigem Ammoniak. Man fügte unter Rühren in kleinen Anteilen 16,1 g metallisches Natrium zu. Nach Beendigung der Reaktion fügte man 25 g Ammoniumchlorid zu und entfernte danach das

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Ammoniak durch Destillation. Man fügte Wasser zu dem Rückstand zu, um den Feststoff zu lösen. Man trennte die wässrige Schicht ab, wusch mit Äthylacetat. und säuerte unter Kühlung mit Salzsäure an. Die so erhaltenen Niederschläge wurden mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wog 39»3 g entsprechend einer Ausbeute von 94- %. Nach dem Umkristallisieren aus Äther besaß das gewünschte Produkt einen F von 114 bis 115⁰C.

^'> +3,5° (c = 2,0, Äthanol)

Analyse für C₆H₁₁₅₂

ber.: C 34,45, H 5,30, N 6,70
gef.: C 34,95, H 5,36, N 6,61

(2) (ii) Herstellung von N-(2-Mercaptopropionyl)-L-cystein-B (1,Z = CH₅-CHO

Indem man wie unter (2)-(i) wie vorstehend arbeitete, wobei man von 144 g N-(2-Benzylmercaptopropionyl)-S-benzyl-L-cystein-B, 2 1 flüssigem Ammoniak, 28 g metallischem Natrium und 37 6 Ammo niumchlorid ausging, erhielt man N-(2-MercaptopropionyI)-L-cystein-B (I, Z = CH₅-CHO ⁱⁿ einer Ausbeute von 71 g (92 % der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde die gewünschte Verbindung mit einem F von 124 bis 125°C erhalten.

^\ +16,8° (c = 1,7, Äthanol)

Analyse für C₆H₁₁₅₂

ber.: C 34,45, H 5,30, N 6,70
gef.: C 34,67, H 5,28, N 6,77

Beispiel 3

Nach den in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Methoden und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien stellte

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man die folgenden Verbindtangen der Formel I her: N-(3-Mercaptopropionyl)-L-cystein (1,Z= (CILp)₂O · F = 97°0. p: +4,9° (c = 1,0, Äthanol)

Analyse für C₆H₁₁₅₂

ber.: C 34,45, H 5,30, N 6,70
gef.: C 34,45, H 5,37, N 6,70

N-Mercaptoacetyl-L-cystein (I, Z= CH₂C). P = 113⁰C (Zers.) ψ- +24,9° (c = 1,0, Äthanol)

Analyse für CcH₅₂

ber.: C 30,77, H 4,65, N 7,18
gef.: C 30,80, H 4,71, N 7,24

Die mucolytische Aktivität wurde ermittelt, indem man die Viskosität semiedrigung von Eiweiß oder Mucin in vitro bestimmte. Zu Vergleichszwecken verwendete man L-Cysteinäthylesterhydrochlorid, L-Cysteinmethylesterhydrochlorid und Acetyl-L-cystein als zu untersuchende Verbindungen.

(1) In vitro Bestimmung der Viskositätserniedrigung von Eiweiß

Eiweiß, das in ausreichender Menge für sämtliche Bestimmungen bereitgestellt wird, wird unter milden Bedingungen während 5 Minuten in einem Mischer gemischt. Man bringt 9 ml Anteile dieses Materials in ein 50 ml Becherglas und fügt 1 ml Testlösung, die verschiedene Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung enthält, zu (die Testverbindung wird in destilliertem Wasser gelöst und die Lösung mit 1 η Natriumhydroxid auf einem pH von 8,0 eingestellt, während zur Kontrolle destilliertes Wasser verwendet wird). Die Mischung wird dann 20 Minuten bei 37⁰C geschüttelt. Die Viskosität der erhaltenen Lösung wird auf einem

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ΛΛ

Ostwald-Viskosimeter bestimmt. Die in Tabelle 1 angegebenen Ergebnisse stellen die prozentuale Erniedrigung der relativen Viskosität bei verschiedenen Konzentrationen der verwendeten Testverbindungen dar.

(2) In vitro Bestimmung der Viskositätserniedrigung von Mucin

Gemäß der von Sheffner et al (Ann. N.Y. Acad. Sei., Vol. 106, S. 298-310, 1963) beschriebenen Methode wird bakteriologisches Mucin (Nakarai Chemical Co., Ltd.) in einem Sorensen-Phosphatpuffer (pH = 8,0) gelöst und eine 1 %-ige Mucinlösung hergestellt. Man bringt 0,9 ml Anteile der Lösung in Teströhrchen und fügt zu diesen in einer Konzentration von 10 mM die Testverbindungen zu (hergestellt in der gleichen Weise wie vorstehend unter (1) beschrieben mit Ausnahme dessen, daß die Pufferlösung zur Kontrolle verwendet wird). Die Mischung wird dann eine Stunde bei 37°C geschüttelt. Man bestimmt die Viskosität der erhaltenen Lösung mit Hilfe eines Ostwald-Viskosimeters. Die in Tabelle 1 angegebenen Ergebnisse stellen die prozentuale Erniedrigung der relativen Viskosität bei einer Konzentration von 10 mM der verwendeten Testverbindungen dar.

(3) Veränderungen der mucolytischen Aktivität der Testverbindungen, die mit Kaninchenserum behandelt worden waren

Man bringt 0,1 ml Testverbindung (hergestellt in der gleichen Weise wie vorstehend unter (1) beschrieben) und 0,9 ml Kaninchenserum in ein 50 ml Becherglas und schüttelt die Mischung 30 Minuten bei 37°C. Man fügt dann 9 ml Eiweiß zu und schüttelt weitere 20 Minuten. Man bestimmt die Viskosität der erhaltenen Lösung mit Hilfe eines Ostwald-Viskosimeters. Die in Tabelle 2 dargestellten Ergebnisse zeigen die prozentuale Erniedrigung der relativen Viskosität von Eiweiß bei einer Konzentration von 1mM der Testverbindungen nach Behandlung mit oder ohne Kaninchenserum.

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	- 7-	prozentuale Erniedrigung der relativen Viskosität	Mucin	Ir5
	Tabelle 1	Eiweiß	22,5 ±	1,5
Testverbindung	Endkonzen tration (mM)	23,1 ± 1,4 38,3 ± ^^ 57,0 ± 1,0	26,6 t	0,4
		24,9 ± 1,5 41,2 ± 2,1 56,4 ± 1,6	20.1 +	0,5
N-(2-Mercapto- isobutyryl)-L- cystein	o,i i,o 10,0	24,9 ± 1,4 33,1 ± 2,6 57,7 ± 1,0	23,1 ±	1,5
N-(2-Mercapto- propionyl)-L- cystein-A	0,1 1,0 10,0	22,8 ± 0_Tl 36,7 ± l_f6 54,5 ± 4,7	31,3 ±	1,5
N-(2-Mercapto- propionyl)-L- cystein-B	0,1 1,0 10,0	26,1 ± 4,1 39,8 i 3,0 60,0 ± 4,4	19,7 ±	0,2
N-(3-Mercapto- propionyl)-L- cystein	0,1 1,0 10,0	25,1 ± 3,5 42,0 ± 1,1 59,9 ± 1,2	17,3 ±	2,5
N-Mercapto- acetyl-L- cystein	ο,ι 1,0 10,0	31,1 ± 5,6 45,5 ± 2,0 60,6 + 2,4	4,3 ±
L-Cystein- äthylester- hydrochlorid	0,1 1,0 10,0	11,0 ±2,6 29,5 ±2,5 49,0 ± 1,8
L-Cystein- methylester- hydrochlorid	0,1 1,0 10,0
N-Acetyl-L- cystein	ο,ι ι,ο 10,0

Die Ergebnisse sind Mittelwerte + die Fehlergrenze (S.E.) von 3 bis 5 Untersuchungen.

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	Endkon- zen- tra-	Tabelle 2	behandelt mit Kaninchen serum	Erniedri gung der mucoIyti
	tion (mM)		32,9 + 1,0	schen Ak tivität
Testverbindung	1,0	prozentuale Erniedrigung der relativen Viskosität von Eiweiß	30,0 +1,0	14,1
N-(2-Mercapto- isobutyryl;-L- cystein	1,0	nicht behan delt mit Ka ninchenserum	31,1 + 3,8	27,2
N-(2-Mercapto- propionyl)-L- cystein-A	1,0	38,3 + 2,2	38,7 + 2,6	18,8
N-(2-Mercapto- propionyl)-L- cystein-B	1,0	41,2 + 2,1	35,9 + 0,3
N-(3-Mercapto- propionyl)-L- cystein	1,0	38,1 + 2,6	15,4 + 1,8	9,8
N-Mercapto- acetyl-L- cystein	1,0	36,7 + 1,6	7,0 + 1,2	63,3
L-Cystein- äthylester- hydrochlorid	1,0	39,8 + 3,0	18,5 + 0,8	84,6
L-Cystein- methylester- hydrochlorid	1,0	42,0 + 1,1		37,3
H-Acetyl-L- cystein	45,5 + 2,0
	29,5 ± 2,5

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Toxikologische Untersuchung

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen I wurden N-(2-Mercaptoisobutyryl)-L-cystein und N-(2-Mercaptopropionyl)-L-cystein-A im Hinblick auf ihre akute Toxizität untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle J angegeben.

Tabelle 3

Testverbindung verwendetes Verabreichungs- akute Toxizität

Tier art

N-(2-Mercapto- i.p. 2285 mg Aß

isobutyryl)-L- Maus

cystein i.v. 989,6 mg Ag

N-(2-Merc apt o-

propionyl)-L- Maus i.p. 2092 mgAg

cystein-A

Verwendete Tiere

Man verwendete 5 Wochen alte männliche Mäuse vom ddy-Stamm (Körpergewicht 24 bis 28 g). Diese wurden eine Woche lang vor der Untersuchung gefüttert und die Tiere, die während dieses Zeitraums ein anomales Wachstum zeigten, wurden ausgeschlossen.

Testlösung

Die Testverbindung wurde zu einer physiologischen Salzlösung zugegeben und die erhaltene Lösung mit Natriumhydroxid unter Bildung einer 5 %-igen Lösung (pH 7,0) neutralisiert.

Beobachtungen

Nach Verabreichung der Testlösung wurden allgemeine Symptome und Todesfälle, die während 7 Tagen eintraten, beobachtet. Man berechnete die LDc_Q-Werte gemäß der Methode von Litchfield und Wilcoxon.

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-Y- Ai

Wie aus der pharmakologisehen und toxikologischen Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindung I hervorgeht, ist diese als Mittel zur Verflüssigung von Sputum geeignet. Bei der medizinischen Behandlung eines Erwachsenen liegt die tägliche Dosis im Bereich von 100 bis 600 mg in Abhängigkeit von der Methode und der Häufigkeit der Verabreichung. Die Verbindung kann oral oder direkt auf die Tracheen verabreicht werden oder sie kann in Form eines Aerosols inhaliert werden.

Eine Arzneimittelzusammensetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kann für die orale Verabreichung derart in Form von Tabletten, Pulvern oder Kapseln formuliert werden, daß diese leicht vom Magen oder Intestinum absorbiert werden, wobei eine derartige Formulierung im Hinblick auf die Zweckmäßigkeit erfolgt. Hierzu kann ein Bindemittel, wie Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, ein Formmittel, wie Lactose, Stärke, Calciumphosphat, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talg, und ein das Zerfallen begünstigendes Mittel, wie Calciumcarboxymethylcellulose, zugegeben werden. Die Zusammensetzung kann in einer wässrigen Lösung der Verbindung allein oder von dessen Salz, beispielsweise Natriumsalz, zur Verwendung in Aerosolen oder für die Injektion formuliert werden.

Im folgenden sind Beispiele für Formulierungen angegeben, bei denen N-(2-Mercaptoisobutyryl)-L-cystein beispielsweise verwendet wird, wobei diese Verbindung durch andere Verbindungen der Formel I in Übereinstimmung mit den Formulierungsformen ausgetauscht werden kann.

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(1) Für die orale Verabreichung

(a) in Form von Tabletten

N-(2-Mercaptoisobutyryl)-L-cystein 100 mg

Äthylcellulose 50 mg

kristalline Cellulose 80 mg

Carboxymethylcellulose 7 mg

Hagnesiumstearat 3 mg

insgesamt 240 mg

Die Tablette kann mit einem Filmüberzug überzogen werden, der normalerweise verwendet wird. Sie kann weiterhin mit einem
Zuckerüberzug überzogen werden.

(b) in Form von Granulaten

N-(2-Mercaptoisobutyryl)-L-cystein 100 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 mg

Lactose 365 mg

Talg 10 mg

insgesamt ' 500 mg

(c) in Form eines Pulvers

N-(2-Mercaptoisobutyryl)-L-cystein 100 mg

Lactose 500 mg

Stärke 370 mg

kolloidales Siliciumdioxid 30 mg

insgesamt 1000 mg

(d) in Form von Kapseln

N-(2-Mercaptoisobutyryl)-L-cystein 100 mg

Lactose 32 mg

kristalline Cellulose 56 mg

kolloidales Siliciumdioxid 2 mg

insgesamt 190 mg

7 0

>,. '< 7 / η Β 3 5

(2) in Form eines Aerosols und in Form einer für die Injektion geeigneten Zubereitung

25Ο mg N-(2-Mercaptoisobutyryl)-L-cystein .sind in 5 ml einer wässrigen Lösung mit einem pH von 6,5 bis 7»O als Natriumsalz der Verbindung enthalten.

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Claims

Patentansprüche

1. N-(Mercaptoacyl)-cysteine der Formel

Z-CO-NH-CH-COOH SH CH₂-SH

worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus νχΐ2~ν·π.·ν, \\jn-? jn\j \,y vOJipyp-v una. oiip\.

2. N-(2-Mercaptoisobutyryl)-cystein.

3. N-(2-Mercaptopropionyl)-cystein.

4. N-(3-Mercaptopropionyl)-cystein.

5. N-Mercaptoacetylcystein.

6. Verfahren zur Herstellung von N-(Mercaptoacyl)-cysteinen der Formel I

Z-CO-NH-CH-C 0OH ,^

SH CH₂-SH

dadurch gekennzeichnet, daß man ein S-Benzylmercaptoacylhalogenid der Formel II

Z-CO-X

mit S-Benzylcystein der Formel III

NH₂-CH-COOH (III)

-S—CHp-CcHc

709837/0835 ORIGINAL INSPECTED

unter Bildung von N-(Benzylmercaptoacyl)-S-benzylcysteinen der Formel IV

Z-CO-NH-CH-COOH /_ivn

S—CHpC^-Hc CHp-S—CHpC/-H(-

umsetzt, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH₅-CHC (CHx)₂CC, (CH₂)₂C und CH₂^ und X Halogen bedeutet und die erhaltene Verbindung IV mit einem Reduktions mittel reduziert.

7. N-(Benzylmercaptoacyl)-S-benzylcystein der Formel IV Z-CO-NH-CH-COOH

worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH₅-CHv, (CHj)₂C C (CH₂)₂< und CH₂C

8. Mittel zur Verflüssigung von Sputum, dadurch gekennzeichnet, daß es N-(Mercaptoacyl)-cystein der Formel I

Z-CO-NH-CH-COOH ,^

SH CH₂-SH

enthält, worin Z ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CH₅-CHC (CH₃)₂CC, (CH₂)₂< und CH₂<.

9. Mittel zur Verflüssigung von Sputum gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe CHi-CH< bedeutet.

10. Mittel zur Verflüssigung von Sputum gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe (CHx)₂C C bedeutet.

11. Mittel zur Verflüssigung von Sputum gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe (CH₂)₂C bedeutet.

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12. Mittel zur Verflüssigung von Sputum gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe CHpC bedeutet.

13. Mittel zur Verflüssigung von Sputum gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, jiaQ das Mittel in einer Verabreichungsform für die innere Verwendung formuliert wird.

14-, Mittel zur Verflüssigung von Sputum gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in Form eines Sprays oder einer Injektionslösung formuliert wird.

7 η Q η ν/ / is »3