DE2249054A1

DE2249054A1 - 1,4-bis-acylpiperazine

Info

Publication number: DE2249054A1
Application number: DE2249054A
Authority: DE
Inventors: William Timmey Comer; Tellis Alexander Martin
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1971-10-07
Filing date: 1972-10-06
Publication date: 1973-04-26
Also published as: CA1003838A; ZA727046B; SE386175B; AU4744372A; BE789811A; US3809697A; NL7213558A; FR2161910B1; AU463873B2; JPS4844273A; GB1370980A; FR2161910A1

Description

PAT KN T AN W ALT E

PROF. DR, DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DR. KARL. GEORG LÖSCH

D - SOOQ MÜNCHEN 13 SAUERSTf!ASSÜ 22 PQSTFACH 730. FERNRUF (ΟβΙ,Ι) .37 6E33 ., ,

München, den 6, Oktober 1972 M/12298

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y. USA

1,4-bis-Acylpiperazine^

Die Erfindung betrifft eine Gruppe neuer organischer Verbindungen, einschließlich l,4-bis(Mercaptoacetyl)piperazin und Homologe und Analoge mit einem oc-Alkylsübstituenten an der Mercaptoacetyigmippe und die S-Acylkarbensäureester davon sowi'e ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser neuen Substanzen in schleimlösenden Mitteln.

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Die folgenden Veröffentlichungen stellen den den Erfindern bekannten nächstverwandten Stand der Technik dar :

(1) A.L. Sheffner, Ann, N.Y. Acad. Sei., 106, 298,310 (1963),

(2) E.R. Atkinson et al.,. J. Med. Chem, 8, 29-33 (1965)

(3) T. Irikura et al., ebenda, 11, 801-804.(1968).

In der Literaturstelle (l) wird"von der Untersuchung einer "Vielzahl von Verbindungen mit schleimlösender Wirkung in vitro berichtet. Bei dem Versuch, die schleimlösende Aktivität mit der chemischen Struktur in Einklang zu bringen, kommt der Autor zu dem Schluß, daß die freie Sulfhydrylgruppe notwendig ist. N-Acetyl-L-cystein wurde für eine detaillierte Untersuchung ausgewählt und diese Substanz kam anschließend unter dem Warenzeichen Mucomyst^u als ein topisch wirksames schleimlösendes Mittel in den Handel. Piperazinderivate werden nicht beschrieben.

N-Acetyl-L-Cystein ist zwar ein sehr erfolgreiches Produkt und nimmt eine führende Marktposition für schleimlösende Mittel ein, doch ist eine weitere Verbesserung hinsichtlich Stärke und orale Verabreichung wünschenswert. N-Acetyl-L-cystein wird durch Inhalieren, eine Form der topischen Behandlung, verabreicht-und wird als ein schleimlösendes Mittel für* orale Verwendung nicht empfohlen.'

In der Literaturstelle (2) wird die Herstellung einer Vielzahl von Amiden von Thioglykolsäure beschrieben und Testergebnisse damit als Strahlungsschutzstoffe zusammengefaßt. Piperazinderivate werden nicht beschrieben.

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In der Literaturstelle (3) wird eine Reihe 1,4yy piperazine beschrieben. Das einzige schwefelhaltige Glied dieser Reihe ist 1,4-bis-(Phenylthioacetyl)piperazin, für das eine analgetische Aktivität offenbart wird. Freie sulfhydrylhaltige Verbindungen werden nicht beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft die in Formel (I) gezeigten Verbindungen:

XSCHCON NCOCHSY

^f \ / « Formel (I)

R ' R»

In Formel (l) können R und R¹ die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und sind ausgewählt unter Wasserstoff und Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R und R' haben vorzugsweise die gleiche Bedeutung und sind in den am meisten bevorzugten Ausführungsformen Wasserstoff. X und Y sind ausgewählt unter Wasserstoff, Alkanoyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und Aroyl mit β bis 11 Kohlenstoffatomen. Die Salze jener Substanzen, in denen X und Y Wasserstoff bedeuten, gehören ebenfalls zur vorliegenden Erfindung. Die bevorzugten Salze sind jene, die aus pharmazeutisch verträglichen Basen hergestellt sind, einschließlich die Natrium-Kalium-, Calcium-, Barium-, Zink-, Aluminium-, Magnesium-, Wismuth- und Ammoniumsalze,· und die Salze von nicht-toxischen organischen Basen, wie von nicht-toxischen primären, sekundären und tertiären aliphatischen Aminen und quar.tären Am_r moniumbasen, zum Beispiel Trimethylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Methyläthanolamin, Triäthanolamin, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd usw. Mit anderen Worten können X und Y zu den oben genannten Bedeutungen von Wasserstoff, Alkanoyl

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und Aroyl ebenfalls kationische salzbildende Gruppen sein, wozu Ammonium, quartäres Ammonium, pharmakologisch verträgliche Metallionen und pharmakologisch verträgliche protonierte Amine gehören. Der zur Beschreibung der Metall-, Ammonium- und Aminsalze verwendete Ausdruck "pharmakologisch verträglich" bezieht sich auf jene kationischen Gruppen, die nicht merklich zur Toxizität des Produktes, noch zu dessen pharmakologischer Aktivität beitragen. Mit anderen Worten sind die kationischen Komponenten der Salze der Formel (I) pharmakologisch inert.

Den symmetrischen Verbindungen der Formel (I), worin X und Y identisch und R und R¹ identisch sind, wird der Vorzug gegeben, da ihre Herstellung leichter und billiger ist. Sie werden in Formel (II) gezeigt, worin die Symbole R und X die oben angegebene Bedeutung haben.

XSCHCON NCOCHSX

¹ \ / ' Formel (II)

R R

Die l,4-bis(Mercaptoacy3)pLperazine der Formel (I) sind als schleimlösende Mittel wertvoll. Diejenigen, in denen X und Y Wasserstoff sind, und die Salze davon sind in vitro wirksam, wenn sie topisch angewendet werden, und systemisch bei Tieren wirksam. Sie haben eine größere Wirkung als N-Acetyl-L-cystein. Im Vergleich zu N-Acetyl-L-cystein weisen sie bei oraler Verabreichung eine verlängerte Wirkungsdauer auf. Die Ester davon, das sind die Verbindungen der Formel (I), worin X und Y Acylgruppen des aufgezählten Typs sind, haben eine geringe nachweisbare schleimlösende Wirkung in vitro, sie sind jedoch vollwertige Äquivalente der Mercaptoverbindungen und ihrer Salze in vivo bei oraler Verabreichung an Säugetiere. Sie zeigen eine verbesserte gastrointestinale

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Toleranz _ bei oraler Verabreichung an Säugetiere.. Auf oralem und parenteralem Wege werden nicht-toxische Dosen in einem Bereich von 2 - 500 mg/kg Körpergewicht verwendet. Für die Dosierung können Kapseln, Tabletten, Lösungen, Suspensionen usw. verwendet werden. Für topische Anwendung werden stabilisierte Lösungen oder Suspensionen in Konzentrationen von mindestens ungefähr 0,5 Gew.-% verabreicht. Zum Inhalieren werden Lösungen in wässrigen Trägern in Konzentrationen von 0,5 bis 5 Gew.-% oder trockene Pulver bevorzugt angewendet.

Figur 1 zeigt vier Kurven, die in einem rechteckigen Koordinatensystem mit den gleichen Achsen dargestellt sind. Die Ordinate ist in Prozente unter Bezugnahme auf die Viskosität der Testsputumproben zu Beginn des 'Versuchs eingeteilt. Die Abszisse bezieht sich auf die Zeit und ist in Minuten unterteilt. Die Kurven veranschaulichen die Verflüssigung der Sputumproben, wenn sie entweder N-Acetylcystein oder 1,4-bis(Mercaptoacetyl)piperazin ausgesetzt sind.

Die größere schleimlösende Aktivität von l,4-bis(Mercaptoacetyl)piperazin im Vergleich zu N-Acetylcystein wird in vitro durch das Verfahren von Lieberman, Am. J. Resp. Dis. 662 (1968) veranschaulicht. Es handelt sich um ein viskosimetrisches Verfahren, das ein Kegelplatten-Viskosiometer verwendet (Brookfield Engineering Laboratories, Inc., Stoughton, Mass.). Nach diesem Verfahren werden 2 ml Sputum auf die Mitte der Viskosimeterplatte gebracht und es wird gewartet, bia die Temperatur ausgeglichen ist, Die Platte wird sodann mit langsam ansteigenden Geschwindigkeiten bis zu 100 U/Min während zwei Minuten gedreht. Dadurch wird die Sputummenge auf der Testplatte auf 1 ml verringert und die Viskosität der Probe auf einen reproduzierbaren Wert, der wegen der thixotropen Eigenschaften des Sputums erforderlich ist, herabgesetzt. Die Drehgeschwindigkeit wird sodann vermindert, um das Instrument ablesen zu können und eine

-L_-

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Lösung des Testmedikaments mit einem Volumen von 0,2 ml wird dem Sputumbecher zugesetzt und Viskositätsablesungen als ein Prozentsatz der ursprünglichen werden in Zeitabständen von 1 Minuten während einer Zeitspanne von 15 Minuten vorgenommen. Typische Ergebnisse werden in Figur 1 gezeigt. ' ...

In Figur 1 sind 4 Kurven dargestellt, bei denen die Viskositatablesung, die dem Viskosiometer entnommen ist und als Prozentsatz der Viskosität der Probe kurz vor der Berührung mit dem schleimlösenden Mittel "(Nullzeit) ausgedrückt ist, gegen die Zeit in Abständen von 1 Minute während 15 Minuten aufgetragen ist. Eine der Kurven bezieht sich auf die schleimlösende Wirkung von 0,3 Mol N-Acetylcystein, in der Zeichnung abgekürzt als NAC, und die anderen drei Kurven auf die schleimlösende Wirkung von Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen von l,4-bis(Mereaptoacetyl)piperazin, in der Zeichnung abgekürzt als MAP. Die Figur zeigt, daß die MAP-Lösung mit einer Konzentration von 0,0094 Mol im wesentlichen die gleiche schleimlösende Wirkung hat wie eine NAC-Lösung mit einer Konzentration von 0,3 Mol. Auf molarer Basis ist MAP deshalb ungefähr 30 mal wirksamer als NAC und auf der Basis eines äquivalenten Gewichts in Bezug auf die Sulfhydrylgruppe ungefähr 15 mal wirksamer. !

Wenn man Ratten oral mit einer Dosis von 180 mg/kg (0,77 Milli¹-mol/kg) l,4-bis(Mercaptoacetyl)piperazin behandelt, so steigt die Plasmasulfhydrylkonzentration an und bleibt mindestens 6 Stunden lang auf dem erlangten Wert und kehrt innerhalb von 18 Stunden auf den normalen Wert zurück. Ähnliche Ergebnisse werden mit einer ähnlichen Dosis auf molarer Basis (245 mg/kg) l,4-bis(Acetylthioacetyl)piperazin erzielt, wodurch angezeigt wird, daß der Körper Enzyme enthält, die den Thioester zur Thiolverbindung spalten. Lungensulfhydrylkonzentrationen

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werden durch orale Verabreichung jeder der beiden Verbindungen ebenfalls erhöht. Plasmasulfhydrylkonzentrationen werden nach oraler Verabreichung von N-Acetyl-L-cystein (500 mg/kg, 3,07 Millimol /kg) kurze Zeit nach der oralen Verabreichung erhöht, kehren aber innerhalb von 6 Stunden auf den normalen Wert zurück.

Wenn man Ratten einer ungefähr 450 ppm SOp enthaltenen Atmosphäre aussetzt, so scheiden sie in chronischer Weise unnormal hohe Mengen Schleim in den Bronchialbaum ab. Dies geht aus der Menge Feststoffe hervor, die aus Lungenwaschflüssigkeiten der Ratten gesammelt worden sind. Plasmasulf hydrylkonzentrationen werden durch diese Behandlung ebenfalls herabgesetzt und die Zellenzusammensetzung des Lungenepitheliums verändert sich. Diese Wirkungen dienen als Parameter für die Messung der schleimlösenden Aktivität in vivo.

Zwei Gruppen von jeweils 10 Ratten wurden einer 450 ppm SO₂ enthaltenden Atmosphäre 3 Stunden täglich 6 Tage in der Woche ausgesetzt, bis zu einer Gesamtzahl von 30 Stunden Behandlung. Während dieser Zeit wurde eine Gruppe oral mit 180 mg/kg Körpergewicht "l,4-bis(Mercaptoacetyl)piperazin täglich behandelt. Eine dritte Gruppe von 10 Ratten, die nicht dem SO₂ ausgesetzt wurde und nicht behandelt wurde, diente als Vergleichsgruppe. Am Ende des Experiments wurden die Tiere getötet, Tracheaischleim gesammelt und gewogen, das Volumen des Lungenschleims durch Zentrifugieren der·Lungenwaschflüssigkeit'en gemessen und Blutplasmasulfhydrylkonzentrationen festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Die erhöhte Schleimsekretion und der Rückgang der Plasmasulfhydrylkonzentration, der durch die Einwirkung der SO₂-Atmosphäre bedingt ist, wurden durch die Behandlung mit dem Medikament bedeutend gemildert.

— 7 -

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Wirkung einer oralen Behandlung mit 1,4-bis-(Mercaptoacetyl)piperazin bei Ratten, die 450 ppm SOp in der Luft eingeatmet haben:" Dosis 180 mg/kg

1. SOp ausgesetzt und behandelt

Tracheal- * Lungen- * Plasma- *+ schleim (mg) schleim (mm) Sulfhydryl ' ' (Mikromol/ml)

15,0

13,8

0,232

2. SOo ausgesetzt nicht behandelt

33,0

29,2

0,190

3· nicht ausgesetzt und nicht behandelt

nichts

15,'O

0,268

durchschnittlich

Nach dem Verfahren von J. Sedalak und R.S. Lindsay Anal. Biochemistry*2£, 192 (1968) unter Verwendung von N-Acetylcystein als Sulfhydryl im Kolorstandard kolorimetrisch bestimmt.

Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Anwendung bekannter Verfahren zur Herstellung von Mercaptanen und Thioestern erhalten. Wertvolle Zwischenprodukte zu diesem Zweck sind die entsprechenden Halogenverbindungen, nämlich die Substanzen der Formel (I), worin Chlor, Brom oder'Jod für X und Y stehen. Die als Zwischenprodukte dienenden 1,4-bis-(Halogenacylpiperazine werden zu Mercaptoacylverbindungen durch Umsetzung mit zum Beispiel Natriumhydrosulfid, Natriumthiokarbonat oder Kaliumhydrösulfid umgewandelt. Alternativ

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und vorzugsweise kann Kaliumthiolacetat mit den 1,4-Ms-(Halogenacyl)piperazinen umgesetzt werden, indem die Halogenatome durch die CH^COS-Gruppe ersetzt werden« Es wurde schon
ausgeführt, daß diese Thioester als biologisch aktiv und
als Produkte an sich von Interesse sind, zusätzlich zu ihrer
Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung der 1,4-bis(Mercaptoacyl)piperazine durch Hydrolyse.

Die höheren Alkanoylester der Formel (I) können durch Veresterung der l,4-bis(Mercaptoacyl)piperazine durch deren ■ Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid I oder -anhydrid hergestellt werden. Alternativ kann das.1,4- | bisCHalogenacylJpiperazinzwischenprodukt mit dem Natrium- '] oder Kaliumsalz der entsprechenden Alkanoyl- oder Aroyl- I thiolsäure umgesetzt werden. Das letztere wird durch Umsetzung j von ^S mit dem entsprechenden Alkanoyl- oder Aroylhalogenid I oder-anhydrid hergestellt» .. ' ,

Die unsymmetrischen Verbindungen der Formel (ι), das sind
jene Substanzen, in denen R und R¹ verschieden voneinander j sind oder X und Y verschieden voneinander sind, können hergestellt werden, indem man von einem Piperazin mit einer leicht; entfernbaren Schutzgruppe an dem. Stickstoffatom in der !-Stellung, wie der Äthoxycarbonyl-,Formyl- oder Benzylgruppe, aus- j geht. Die Halogenacylgruppe wird sodann in die 4-Stellung
eingeführt und weiter wie oben beschrieben zu Mercaptoacyl
oder einem Acylthioester umgewandelt. Die Schutzgruppe wird
anschließend entfernt und das Piperazinstickstoffatom in
der !-Stellung wird in entsprechender Weise mit der gewünschten Acylgruppe umgewandelt.

Die vorgenannten Herstellungsweisen werden in den nachstehenden Beispielen erläutert.

0 9 817/11 β 9

M/12298 ^¥

Beispiel 1

1,4-bi s(Chloracetyl)piperazin

153,6 g (1,36 Mol) Chloracetylchlorid werden langsam unter Umrühren einem Gemisch von 120 g (0,62 Mol) Piperazinhexahydrat und 136 g (1,62 Mol) Natriumbikarbonat in 600 ml Wasser zugesetzt. Durch Kühlen wird die Reaktionstemperatur im Bereich von 15 bis 25⁰C gehalten. Das Produkt fällt im Laufe der Reaktion aus und nachdem das Gemisch mehrere Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Produkt durch Filtern gesammelt, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 110 g (74 %), Schmelzpunkt 133,5 bis 136,5⁰C.

Beispiel 2 l,4-bis(Acetylthioacetyl)piperazin

Ein Gemisch aus 6 g (0,025 Mol) 1,4-bis(Chloracetyl)piperazin, 80 ml Aceton und 6,5 g (0,0555 Mol) Kaliumthiolacetat wird zwei Stunden lang bei 40 - 45°C erwärmt. Das Gemisch wird durch Destillieren des Acetons konzentriert, der Rückstand wird mit Wasser gerührt und ergibt 6,5 g (82 %) des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 143 - 144,5⁰C.

Analyse :	C₁₂H₁₈N	2°4^S2	H	8	N
	C		,70	8	,80
berechnet:	45,26	5	,64		,83
gefunden :	45,26	5

- 10-

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Beispiel 3

l,4-bis(MercaptoacetYl)piperazindinatriunisalz

Ein Gemisch aus 10,4 g l,4-bis(Acetylthioacetyl)piperazin und ; 250 ml Äthanol wird in Stickstoffatmosphäre gerührt und es werden 52 ml (0,13 Mol) 10 %-iges wässriges Natriumhydroxyd zugesetzt. Es bildet sich eine klare Lösung, aus der das gewünschte Dinatriumsalz als ein weißer Feststoff ausfällt. Das Gemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt wird anschließend durch Filtrieren gesammelt. Es wird auf dem Filter zunächst mit 3:2 Äthanol-Wasser und dann mit 95 %-igem wässrigen Äthanol gewaschen.

Beispiel 4

1,4-bis(Mercaptoacetyl)piperazin

Das im vorangegangenen Beispiel erhaltene Dinatriumsalz wird in 160 ml Methanol in Stickstoffatmosphäre gelöst und langsam mit 14 ml 5n äthanolischem HCl behandelt. Das Nebenprodukt Natriumchlorid wird nach dem Filtrieren entfernt und das FiI-trat wird durch Destillation auf die Hälfte seines Volumens konzentriert. Das Produkt wird als ein Feststoff abgetrennt ,und auf einem Filter gesammelt. Ausbeute 6 g (75 %), Schmelzpunkt 107,5 - 109⁰C.

Analyse : '	C₈H₁	4^N2°2	^S2	H	N	%
		C	6,02	11,96
berechnet:	41	,00	5,99	12,10
gefunden :	40	,74

- 11 -

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Beispiel 5

1 j 4-bi s(2-Chlorpropionyl)piperazin

Es wird nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstelle des Chloracetylchlorids eine äquimolare Menge 2-Chlorpropionylchlorid verwendet wird. Ausbeute: 56 %. Man erhält das reine produkt durch Umkristallisieren durch Lösen in heißem Acetonitril und nachfolgendem Verdünnen mit Isopropyläther. Schmelzpunkt 162,5 - 164⁰C.

Beispiel 6 l,4-bis(2-Acetvlthiopropionyl)piperazin

Ein Gemisch aus 10 g (0,0375 Mol) l,4-bis(2-,Chlorpropionyl)-piperazin, 9,2 g (0,08 Mol) Kaliumthiolacetat und 200 ml Aceton wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Chloroform und Wasser gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und zu einem öl konzentriert.Durch Lasen dieses Öls in Äthylacetat-Leichtpetroläther kristallisiert das Produkt. Ausbeute 7,7 g (60 %). Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man die gereinigte Verbindung.. Schmelzpunkt 131,5 - 133,5⁰C.

Analyse :	C₁₄H₂₂N	2°4^S2	H	40	8	N
	C	6,	64	8	,09
berechnet:	48,53	6,			,12
gefunden :	48,77

- 12 -

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M/12298 ■ <I3 . ■

Beispiel?

.1,4-bi s ( 2-Mer cap topropionyl )piperazin

Zu einem in Stickstoffatmosphäre gerührten Gemisch aus 5 g ■ (0,0144 Mol) .l,4-bis(2-Acetylthiopropionyl)pipera2in und 75 ml wasserfreiem Äthanol werden 32 ml 10- %-iges wässriges Natriumhydroxyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gerührt und sodann zu einem Öl konzentriert, das mit Methanol aufgeschlämmt und mit äthanolischem Chlorwasserstoff | angesäuert wird. Der entstehende Feststoff wird gesammelt, .! mit Methanol gewaschen und ergibt das rohe Produkt. Es wird ; durch Aufschlämmen mit Wasser, Filtern und Waschen zunächst j mit Wasser und dann mit Aceton gereinigt. Ausbeute 3 g (79 ^ϋΑ) »j Eine weitere Reinigung wird durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol erzielt. Schmelzpunkt 171 - ⁰

Analyse ; ^io%8^2^2^2

C-¹HN
berechnet: 45,77 6,91' 10,68 %

gefunden : 45,90 6,76 10,62 %

♦ - ■

B e i s ρ i, e 1 8

1»4-bis(Propionylthioacetyl)piperazin

2u einem Gemisch aus 15 .g (0,0639 Mol) l,4-bis(Mercaptoacetyl)-piperazin und 250 ml Chloroform in Stickstoffatmosphäre werden langsam unter Rühren 57 ml 10-^-iges wässriges Natriumhydroxyd und anschließend nach dem Abkühlen auf 0- bis 5⁰C 12 g (0,129 Mol) Propionylchlorid während 10 Minuten zugesetzt.. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden ist., wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen:, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Produkt konzentriert. .Die "Verbindung wird durch Auf-

- 13 -309817/118d

' _ _ 2243054

H/12298

schlämmen mit v/armem Äthylacetat, Abfiltrieren der unlösLiehen Verunreinigung, Verdiinnen des Filtrats mit Leichtpetrolather und Kühlen gereinigt. Ausbeute 13,5 g (61 %). Durch weiteres Umkristallisieren aus der gleichen Lösungsmittelkombination erhält man die reine Verbindimg. Schmelzpunkt 94 bis 96⁰C.

Analyse :	(	f^H22^N	2°4^S2	09 %
	4O₁		H ti	32 %
berechnet:	48,	,53	6,40 8,
gefunden :	e 1	,20	6,25 0,
B e i s ρ i	9
	4-Chloracetyl-l-formylpiperazin

1-Formylpiperazin wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise chloracetyliert, um dieses Zwischenprodukt zu erhalten.

Beispiel 10 ^-Acetylthioacetyl-l-formylpiperazin

Die Umsetzung von 4-Chloracetyl-l-formylpiperazin und Kaliumthiolacetat wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren durchgeführt, um dieses Zwischenprodukt zu erhalten.

Beispiel 11 l-Mercaptoacetylpiperazin

Selektive Entfernung der Formylschutzgruppe aus 4-Acetyl- ! thioacetyl-1-formylpiperazin wird durch Behandlung mit Natriumhydrid in Dirnethoxyäthan erreicht. Unter diesen Bedingungen I

erfolgt auch die Hydrolyse der Thioestergruppe.

- 14 -

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! , 45

; Μ/12298

Beispiel 12

1-Mer captoacetyl-4- ( 2-mer captopropionyl )pipera'zin

l-Mercaptoacetylpiperazin wird zu l-Mercaptoacetyl-4-(2-chlor-
! propionyl)piperazin durch dessen Umsetzung mit 2-Chlor-

propionylchlorid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Ver- i fahren, das durch den Ersatz dieser Reaktionsteilnehmer .!

abgewandelt ist, umgesetzt. Das entstehende 1-Mercaptoacetyl-4-(2-chlorpropionyl)piperazin wird sodann in das gewünschte ■ Produkt unter Anwendung der in-"den Beispielen 6 und 7 beschriebenen Verfahren, nach denen die Chlorpropionylgruppe ! nacheinander in Acetylthiopropionyl und dann in.Mercaptopropionyl umgewandelt wird, überführt. ' .'■,

Beispiel 15 .. ;

ι l,4-bis(Palmitoylthioacetyl)piperazin . , i

Anstelle des in Beispiel 8 verwendeten Propionylchlorids i wird das Verfahren mit einer äquimolaren Menge Palmitoylchlorid durchgeführt und man erhält den gewünschten bis-Palmitoylester. * ■ " . '

Beispiel 14 · , .

1,4-bi s(n-Octanoylthigacetyl)piperazin .

i . Man arbeitet nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, j ersetzt jedoch das dort genannte Propionylchlorid durch eine
äquimolare Menge n-Octanoylchlorid. · · "

30981 7/1189

22 49 O

M/12298 ^k

Beispiel 13 l,4-bis(Ben2oylthioacetyl)piperazin

Man arbeitet nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, j ersetzt jedoch das dort genannte Propionylchlorid durch eine ! äquimolare Menge Benzoylchlorid. Schmelzpunkt 188 - 192⁰C. \ Ausbeute 77 %. " ι

Analyse : ^22^22^2^4^2 ^;

CH-N . . j

berechnet: 59,71 5,01 6,33 % '.

gefunden : 59,65 5,12 6,41 % ;

Beispiel 16

1,4-bi s(2-Mercaptopentanoyl)piperazin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden zwei
Molanteile 2-Chlorpentanoylchlorid mit 1 Molänteil Piperazinhexahydrat umgesetzt. Das entstehende l,4-bis(2-Chlorpentanoy3}-piperazin wird sodann in das gewünschte Produkt durch Umsetzung mit Kaliumthiolacetat nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren überführt, wodurch man l,4-bis(2~Acetylthiopentanoyl)-piperazin, eines der erfindungsgemäßen Produkte, erhält. Das j letztere wird sodann nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Ver- ; fahren hydrolysiert und .ergibt das genannte Produkt.

* i

Beispiel 17 j

Salze ' J

I Salze der in den Beispielen 4, 7, 12 und 16 beschriebenen Pro- !

dukte mit pharmazeutisch verträglichen Basen erhält man durch ;

- 16 - j

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M/12298 *T

Umsetzung chemisch äquivalenter Mengen in Bezug auf die SH-Gruppe der pharmazeutisch verträglichen Base und der Mercaptoacylverbindung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, oder nach dem Ermessen des Chemikers in
einem verhältnismäßig nicht-polaren organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Äthylacetat. Geeignete Basen sind Natriumhydroxyd,· Natriumkarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumbikarbonat, Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Zinkhydroxyd, Triäthanolamin, Triäthylamin, Diäthylamin, Tetramethylammoniumhydroxyd, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd usw. Das Salz wird durch Filtrieren pder Verdampfen gewonnen.

- 17 -

3 0 9 8 17/1189

Claims

M/12298 4i

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

XSCHCON NCOCHSY \

R R'

worin R und R¹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X und Y Wasserstoff, Alkanoyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Aroyl mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und den Salzen der Verbindungen, worin X und Y Wasserstoff bedeuten, mit pharmazeutisch verträglichen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man l,4-bis(Halogenacyl)-piperazine der Formel

XSCHCON NCOCHSY-

R ^N ' R'

worin R und R' Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X und Y Chlor, Brom oder Jod bedeuten,

in die genannten 1,4-bis-Acylpiperazinverbindungen umwandelt, indem man

die l,4-bis(Halogenacyl')-piperazine mit Natriumhydrosulfid, Natriumthi-okarbonat oder Kaliumhydrosulfid umsetzt oder die l,4-bis(Halogenacyl)-piperazine mit Kaliumthioacetat umsetzt, um die Halogenatome durch die CH^COS-Gruppe zu ersetzen, oder

-18 -

3 0 9 8 1 7 / Π 8 9

M/12298 ij

1,4-bis(Mercaptoacylpiperazine durch Umsetzung mit einem
Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid oder -anhydrid,
verestert oder

ein l,4-bis-(Halogenacyl)piperazin mit dem Natrium- oder
Kaliumsalz der entsprechenden Alkanoyl- oder Aroylthiolsäure,
die durch Umsetzung von ^S mit dem entsprechenden Alkanoyl-
oder Aroylhalogenid oder -anhydrid erhalten worden ist,
umsetzt oder,

wenn die herzustellenden Verbindungen unsymmetrisch sind,
das heißt R und R' verschieden sind oder X und Y verschieden j sind, ein Piperazin mit einer leicht entfernbaren Schutz- j gruppe am Stickstoffatom in der 1-Stellung, wie der Äthoxy- I carbonyl-, Formyl- oder Benzylgruppe, umsetzt, anschließend ; die Halogenacylgruppe in die 4-Stellung einführt und sie ! weiter umwandelt in die Mercaptoacyl- oder Acylthioester, dann die Schutzgruppe entfernt und das Piperazinstickstoffatom in ■■ der 1-Stellung mit der gewünschten Acylgruppe umsetzt. j
2. Verbindungen der Formel ~ ,

JiSCHCON NCOCHSY

R ^N '■ R'

worin R und R' Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und X und Y Wasserstoff,·Alkanoyl mit bis
zu 20 Kohlenstoffatomen oder Aroyl mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Salze der Verbindungen, worin X und Y■!

Wasserstoff bedeuten, mit pharmazeutisch verträglichen Basen. ]

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3 0 9 8 1 7 / 1 1 S 9

M/12298 ®
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel .

XSCHCON NCOCHSX H \ / k-

worin X und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R und R' Wasserstoff und X und Y Alkanoylgruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeuten.
5. If4-bis(Mercaptoacetyl)piperazin.
6. 1,4-bis(Acetylthioacetyl)piperazin.

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309817/1189