DE3150084C2 - Verfahren zur Herstellung von Thiocarnitin-Halogeniden und diese enthaltende Arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Thiocarnitin-Halogeniden und diese enthaltende Arzneimittelzubereitungen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiocarnitinen der allgemeinen Formel (I)
worin X⁻ ein pharmakologisch zulässiges Halogenidion darstellt und R entweder Wasserstoff oder das Acylradikal einer gesättigten organischen Säure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Crotonoylbetain-Halogenid mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel R COSH, worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit der Ausnahme, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 80°C etwa 24 bis etwa 72 Stunden in einem inerten organischen Lösungsmittel zum entsprechenden S-Acylcarnitin umsetzt, und im Falle der Herstellung der Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, das vorstehend erhaltene S-Acylcarnitin der sauren Hydrolyse unterwirft und das so erhaltene Thiocarnitin-Halogenid gegebenenfalls mit dem entsprechenden Säurechlorid in an sich bekannter Weise acyliert gemäß Anspruch 1, eine Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zwecks Herstellung von S-Acetoacetyl- bzw. S-β-Hydroxybutyrylthiocarnitinchlorid gemäß Anspruch 2, sowie Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 3.
Dieses Acylradikal wird vorzugsweise aus der nachstehenden Gruppe, bestehend aus: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Diäthylacetyl, Dipropylacetyl und Acetoacetyl ausgewählt. Dementsprechend sind die bevorzugt hergestellten Thiocarnitin-Halogenide (S-Acylthiocarnitine) der vorliegenden Erfindung die folgenden:
S-Acetylthiocarnitin-Halogenid;
S-Propionylthiocarnitin-Halogenid;
S-Butyrylthiocarnitin-Halogenid;
S-Hydroxybutyrylthiocarnitin-Halogenid;
S-Diäthylacetylthiocarnitin-Halogenid;
S-Dipropylacetylthiocarnitin-Halogenid und
S-Acetoacetylthiocarnitin-Halogenid.
Ein geeignetes Lösungsmittel für Crotonoylbetain-Halogenid kann aus einem Überschuß von der Thiosäure R COSH dienen. Alternativ können niedere Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, als typisch werden Methanol und Äthanol genannt, verwendet werden. Es findet jedes organische Lösungsmittel, welches während der Umsetzung sich inert verhält, Verwendung. Vorzugsweise wird die Thiosäure langsam in Anwesenheit einer Inertgas-Atmosphäre (z. B. Stickstoff) zu der Lösung des Crotonoylbetain-Halogenids hinzugefügt.
Katalysatoren, wie Peroxy-Verbindungen (z. B. m-Chlorbenzoesäure) oder quaternäre Ammoniumsalze (z. B. Triäthylamin) können vorteilhaft eingesetzt werden.
Crotonoylbetain-Halogenid ist eine bereits bekannte Verbindung. Die Herstellung derselben ist zum Beispiel in biochimica et Biophysica Acta 137, 98 (1967) und in Arch. Biochem. Biophys. 38, 405 (1952) beschrieben.
Gemäß den Angaben zu den vorstehend bekannten Beschreibungsreferenzen wird Carnitin-Halogenid in einem sauren Milieu und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei einer Temperatur zwischen 90 und 100° während Zeitabschnitten zwischen etwa 2 und 24 Stunden dehydratisiert, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Geeignete Säure/Dehydratisierungsmittel-Systeme umfassen z. B. Essigsäure/Acetanhydrid und Trifluoressigsäure/Trifluoracetanhydrid. Es kann auch Schwefelsäure allein Verwendung finden.
Die meisten der Thiosäuren R COSH sind bereits bekannte Verbindungen. Im Falle, daß die Thiosäure noch nicht bekannt ist, kann sie leicht durch Anwendung gut bekannter Verfahren unter Anpassung derselben auf die Herstellung der gewünschten Verbindung in einer solchen Weise, wie sie dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden. Solche Thiosäuren werden vorzugsweise gemäß den herkömmlichen Verfahren der organischen Synthese hergestellt, indem man von dem entsprechenden Säurechlorid ausgeht und dieses mit NaSH umsetzt, wie dies z. B. in Organic Synthesis Vol. IV, 924 beschrieben ist.
Es ist festgestellt worden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Thiocarnitin-Halogenide der Formel (I) nützliche therapeutische Mittel für die Behandlung von Intoxikationen und Lebermißfunktionen, für die Behandlung von Verbrennungen und von Erkrankungen der Epithelien sind und im allgemeinen, wenn immer es erforderlich ist, das metabolische zellulare, nicht ausbalancierte Gleichgewicht, hervorgerufen durch exogene und endogene Faktoren, wieder in den Normalbereich zurückzuführen, besonders geeignet sind.
Es ist bekannt, daß der Mangel an Sulfhydrylgruppen SH, die für den Metabolismus erforderlich sind, wie auch die Unfähigkeit des Organismus, solche Gruppen in bestimmten pathologischen Situationen zu verwenden, den Ausgangspunkt von anatomischen und funktionellen Abweichungen von einigen Körpergeweben bildet. Tatsächlich steht die Aktivität der meisten Enzyme, die in den Zellen der lebenswichtigen Organe anwesend sind, wie in der Leber, in Beziehung mit der Gegenwart von SH-Gruppen in ihren Molekülen wie auch zu der Aktivität der SH-Gruppen an den Membranwänden.
Es ist ebenfalls bekannt, daß der Organismus, wenn er aus verschiedenen Gründen unfähig ist, die unerläßlichen Sulfhydrylgruppen am zellularen Metabolismus regulär teilnehmen zu lassen, die Sulfhydrylgruppen, welche von der Verabreichung von Verbindungen, die solche Gruppen enthalten, stammen, verwenden kann.
Es ist bisher schwierig gewesen, solche brauchbaren Verbindungen ausfindig zu machen, die durch die biologischen Membranen hindurchtreten können und die SH-Gruppen freisetzen, um die zellularen Membranen wieder voll herzustellen und auch die Enzymaktivität wiederherzustellen.
Es ist nun festgestellt worden, daß die gemäß Anspruch 1 und 2 hergestellten Verbindungen eine bemerkenswerte Fähigkeit besitzen, die biologischen Membranen zu durchdringen und besonders die mitochondrialen Membranen.
Im Falle der S-Acylthiocarnitine liefern die Verbindungen zusätzlich zu den SH-Gruppen die Energie, die in Beziehung mit den Acylgruppen (typisch Acetyl) stehen, die für das Ablaufen der essentiellen metabolischen Prozesse erforderlich sind.
Die charakteristischen Werte der pharmakologischen Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nachfolgend verdeutlicht.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde mit der Methode nach Weil (Weil C.S., Biometr. J. 8, 249, 1952) an der Maus ermittelt.
Die LD₅₀-Werte von einigen Verbindungen sind in der Tabelle I wiedergegeben und sie zeigen, daß die Verbindungen bemerkenswert gut vertragen werden.
Tabelle I
LD₅₀, mg kg⁻¹, ep bei der Maus einiger Thiocarnitin-hydrochloride der allgemeinen Formel (I). Weil′s-Methode (N=5, K=4) Cl=Hydrochlorid
Schutz gegen Röntgenbestrahlung
Die Effekte der Verbindungen der Formel (I) gegen Schäden, die durch Röntgenbestrahlung hervorgerufen werden, wurden untersucht.
Die Versuchstiere, Albino-Wistar-Ratten, wurden unter Prüfung (20-25 mg kg⁻¹ 1 Stunde vor der Bestrahlung) bestrahlt und über einen Zeitabschnitt geprüft, um das Einsetzen von toxischen Effekten und die Überlebensdauer im Vergleich mit der Kontrollgruppe festzustellen.
In Tabelle II werden die Prozentsätze der Überlebensrate am 10., 15. und 20. Tag von der Bestrahlung ab gerechnet, wiedergegeben.
Tabelle II
Schutzeffekt einiger Thiocarnitine der allgemeinen Formel (I) gegen Schäden, die durch Bestrahlung von Ratten hervorgerufen wurden. Prozentsätze der überlebenden Tieren nach verschiedenen Tagen nach der Bestrahlung
Cutane Regeneration
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), die cutane Regeneration bei Verbrennungen, wurde am Kaninchen geprüft.
Ein 4 cm² cutanes Gebiet der Durchschnittsoberzone der Testtierseite wurde verbrannt.
Die Verbindungen wurden oral in wässeriger Lösung mit der Dosis 20 mg kg⁻¹ einmal täglich für 7 Tage verabreicht. Das Gebiet der cutanen Regeneration, d. h. das Gebiet des neu gebildeten Gewebes, wurde dann gemessen. Die erhaltenen Werte sind in der Tabelle III wiedergegeben.
Tabelle III
Effekte der Verbindungen der Formel (I) auf die cutane Regeneration, Prozentsätze von regeneriertem Gewebe am vierten und am achten Tag der Behandlung
Metabolische Aktivität gegen Alkohol
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), den Alkoholmetabolismus zu erleichtern und als Leberentgiftungsmittel zu wirken, ist getestet worden.
An Albino-Wistar-Ratten wurden 6 g Äthanol pro kg Körpergewicht oral verabreicht. Sie wurden mit den gleichen Verbindungen behandelt, wie diese in den vorstehenden Testen verwendet wurden, mit einer Dosis von 20 mg kg⁻¹ per os. Nach verschiedenen Zeitintervallen vom Beginn der Behandlung an wurden die folgenden Parameter geprüft:
1.) Der Alkohol im Blut;
2.) Der Alkoholgehalt in der Leber;
3.) Die Menge der Lebertriglyceride.
Die erhaltenen Resultate zeigen, daß die Verbindungen den Alkoholabbau aus dem Blut und der Leber erleichtern und die Ansammlung von Leberglyceriden behindern.
Es wurde auch festgestellt, daß Acetylthiocarnitin die Bildung von Acetylcholin begünstigt und in der Lage ist, die Blut-Gehirn- Schranke zu durchschreiten. Da in den cerebralen Mitochondrien das Enzym CoA-Carnitinacetyltransferase sehr leicht aktiv ist und Acetylthiocarnitin in der Lage ist, die Acetylgruppe auf CoA direkt, selbst in Abwesenheit des Enzyms, zu übertragen, wirkt Acetylthiocarnitin als ein potenter Acylgruppenspender. Dies ist therapeutisch in den Fällen bedeutsam bei einem Mangel an Acetylcholin und wenn es erforderlich ist, den cerebralen Metabolismus zu aktivieren.
Der Bereich der vorliegenden Erfindung eröffnet ein therapeutisches Verfahren mit Hilfe der beanspruchten Arzneimittelzubereitungen für die Behandlung von Vergiftungen und krankhaften Leberfunktionen, für die Behandlung von Verbrennungen und ganz allgemein, wenn es wichtig ist, das unbalancierte metabolische zellulare Gleichgewicht in den Normalbereich zurückzuführen, welches durch exogene und endogene Faktoren hervorgerufen wird.
Dieses Verfahren beinhaltet allgemein die orale oder parenterale Verabreichung von etwa 2-20 mg/kg Körpergewicht/täglich eines Thiocarnitins der allgemeinen Formel (I); auch größere oder kleinere Dosismengen können durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung des Alters, Gewichtes und des Allgemeinzustandes des Patienten verabreicht bzw. verschrieben werden.
In der Praxis werden die erfindungsgemäß hergestellten Thiocarnitine, Halogenide (entweder als racemisches Gemisch oder als getrennte Stereoisomere) oral oder parenteral verabreicht, und zwar in jeder der üblichen pharmazeutischen Formen, die nach gut bekannten Methoden auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie vom Fachmann auf diesem Gebiet herstellbar sind. Diese Formen schließen feste und flüssige Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Sirupe, wie auch in injizierbaren Formen, wie sterilen Lösungen für Ampullen und Fläschchen ein.
Zum bisherigen Stand der Technik
Neueren Ursprungs sind Cystein-Derivate, wie z. B. Acetylcystein (L-2-Acetamido-3-mercaptopropionsäure), welche als Expektorantien dienen, die die Magenschleimhaut reizen, wodurch die Bronchialsekretion über eine Vaguserregung gesteigert wird. Dies führt zur Bildung von dünnflüssigem und damit besser abhustbarem Sekret. Die Wirkung des Acetylcysteins beruht auf einer direkten chemischen Reaktion mit den im Schleim enthaltenen Glykoproteinen; es vermag aufgrund seiner freien Mercapto-Gruppe die Disulfid-Brücken der Glykoproteine aufzuspalten. Die Reaktion kann folgendermaßen formuliert werden (R-SH=Acetylcystein)
(vgl. Arzneistoffe, Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, Walter Schuneck, Klaus Mayer, Manfred Haake, Friedr. Vieweg & Sohn, Braunschweig/Wiesbaden 1981, S. 303-304). Ferner kann Acetylcystein folgende Nebenwirkungen hervorrufen: Gastrointestinale Störungen (Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (Einzelfälle); allergische Reaktionen (Juckreiz, Urtikaria, Exanthem (Einzelfälle. (Vgl. Rote Liste 1992, Anhang "Zusammenstellung von Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen" Seite 4, Absatz A2, Edition Cantor. Aulendorf/Württ.).
Tiopronin(N-(2-Mercaptopropionyl)-glycin) wird als Arzneimittel gegen Cystinurie, Cystinsteine, chronische Hepatitis, Fettleber, Lebercirrhose, Schwermetallvergiftungen, insbesondere mit Quecksilber, Eisen, Polonium, Zink, Cadmium, Morbus Wilson, Hämosiderose, empfohlen. Vgl. Rote Liste 1992, Lebertherapeutika 56036 Captimer® 100/-250, wobei als Nebenwirkungen gelegentlich gastrointestinale Beschwerden, Temperaturerhöhung, Juckreiz sowie in seltenen Fällen Störungen des Geschmackssinns auftreten. Vereinzelt wurden auch Cytopenien und Nephropathien mit Albuminurie beobachtet. Bei chronischen Schwermetallvergiftungen sollte einschleichend dosiert werden; außerdem ist Blutbild und Urinstatus zu überwachen.
Ein Vergleich mit den vorstehend bekannten Verbindungen zeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Thiocarnitin-Halogenide keine Expektorantien sind und deutlich unerwartbare therapeutische Effekte im Vergleich zu Tiopronin aufweisen, wobei besonders auffällig ist, daß die Thiocarnitin-Halogenide die cutane Regeneration - wie experimentell nachgewiesen - bei Verbrennungen in erheblicher Weise steigern. Weiterhin haben die Thiocarnitin- Halogenide den entscheidenden Vorteil, daß sie Acylgruppen spenden können (typisch Acetyl), die unter Energiegewinnung umgewandelt werden oder sonst metabolisch genutzt werden können. Zum Beispiel begünstigt das Acetylthiocarnitin-Halogenid die Bildung von Acetylcholin, was bedeutsam ist, wenn ein Mangel an Acetylcholin vorliegt. Tiopronin kann aufgrund seiner Struktur nicht als Acetyl-Spender fungieren. Ferner wurden bei der Erprobung der Thiocarnitin-Halogenide keine Nebenwirkungen beobachtet; bei chronischen Schwermetallvergiftungen ist auch keine einschleichende Dosierung nötig. Aufgrund der nachgewiesenen geringen Toxizität ist es bei der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung auch nicht erforderlich, Blutbild und Urinstatus zu überwachen.
Die in den beanspruchten Arzneimittelzubereitungen eingesetzten Verbindungen haben den großen Vorteil, injizierbar zu sein, so daß in Notfällen die erforderlichen Linderungseffekte schnell und sicher erzielbar sind. Die vorstehend zum Stand der Technik diskutierten Präparate sind nur oral verabreichbar.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung und die chemisch-physikalisch charakteristischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, sowie erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitungen.
I) Erfindungsgemäßes Verfahren Beispiel 1 Herstellung von S-Acetylthiocarnitin-Hydrochlorid
Crotonoylbetain-Chlorid (3,6 g; 0,02 Mol) wurde in Thioessigsäure (10 ml; 0,14 Mol) suspendiert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren 3 Tage stehen gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Äthanol gegossen, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus warmem Isopropanol kristallisiert. Das so erhaltene reine Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 166-168°C. Ausbeute: 80%.
Beispiel 2 Herstellung von S-Dipropylacetylthiocarnitin-Hydrochlorid
Crotonoylbetain-Chlorid (1,79 g; 0,01 Mol) wurde in absolutem Äthanol (20 ml) aufgelöst und Dipropylthioessigsäure (3,2 g; 0,02 Mol) und katalytische Mengen von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurden zu der erhaltenen Lösung hinzugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 60°C für 3 Tage gehalten und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann wurde Äthyläther zu dem Ansatz hinzugefügt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mehrfach mit Isopropanol Diäthyläther kristallisiert. Es wurde eine reine, feste Verbindung mit dem Schmelzpunkt 113- 115°C erhalten. Ausbeute:33%.
Beispiel 3 Herstellung von Thiocarnitin-Hydrochlorid
S-Acetylthiocarnitin-Hydrochlorid (1,3 g; 0,005 Mol), hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde hydrolysiert, indem es in 2 n HCl (10 ml) aufgelöst und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rühren bei 40°C einen Tag gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropanol aufgenommen, filtriert und im Vakuum bei 35°C getrocknet. Es wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 168-170°C erhalten. Ausbeute: 85%. Das Produkt war sehr hygroskopisch und es verfärbte sich beim Aussetzen an der Atmosphäre.
Berechnet: 15,00
Gefunden: 14,24
Um die Gegenwart der -SH-Gruppen zu bestätigen, wurde das vorstehend erhaltene Thiocarnitin-Hydrochlorid acetyliert. Es wurde Thioacetylcarnitin-Hydrochlorid erhalten mit identischen chemisch- physikalischen Charakteristiken im Vergleich mit der Ausgangsverbindung.
Ein alternativer Weg zur Herstellung eines S-Acetylthiocarnitins, der besonders bevorzugt ist, wenn das Acylradikal etwa 6-10 Kohlenstoffatome aufweist, umfaßt zuerst die Herstellung des S-Acetylthiocarnitins aus Crotonoylbetain und Thioessigsäure, dann die Hydrolyse des S-Acetylthiocarnitins, wodurch Thiocarnitin erhalten wird, und zuletzt die Acylierung des Thiocarnitins mit dem Säurechlorid gemäß den gut bekannten Methoden der organischen Synthese.
Diese Herstellungsmethode, also indirekt, gestattet, das S-Acylthiocarnitin in hohen Ausbeuten und in Abwesenheit von Katalysatoren zu erhalten, während es beobachtet wurde, daß mit dem direkten Syntheseweg die Ausbeuten abfallen und die Gegenwart des Katalysators mehr und mehr ungeeignet wird, wie die Zahl der Kohlenstoffatome des Acylradikals steigt.
Die letzte Stufe dieses indirekten Syntheseweges (d. h. die Acylierung des Thiocarnitins zu S-Acylthiocarnitin) wird in dem folgenden Beispiel 4 verdeutlicht.
Beispiel 4 Herstellung von S-Diäthylacetylthiocarnitin-Hydrochlorid
Thiocarnitin-Hydrochlorid (1 g; 0,005 Mol) wurde in Trifluoressigsäure (5 cm³) aufgelöst. Zu der Lösung wurde Diäthylacetylchlorid (3,5 cm³; 0,025 Mol) zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei 45°C für 3 Tage gehalten. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Diäthyläther hinzugegeben. Die so erhaltene halbfeste Ausfällung wurde abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen, um den Überschuß von Äthylacetylchlorid zu entfernen.
Das rohe Reaktionsgemisch wurde aus Isopropanol-Aceton kristallisiert. Ein hoch hygroskopisches, weißes, festes Produkt mit dem Schmelzpunkt 115°C wurde erhalten. Ausbeute: 80%.
Ein anderes Verfahren als das vorstehend erläuterte, wird vorteilhaft zur Herstellung von S-β-Hydroxybutyrylthiocarnitin- Hydrochlorid verwendet. Ein solches Verfahren, in dem S-Acetoacetylthiocarnitin ein Zwischenprodukt darstellt, basiert auf der Umsetzung zwischen Thiocarnitin und Diketen, wodurch S-Acetoacetylthiocarnitin erhalten wird, welches hydriert wird, beispielsweise mit Natriumborhydrid.
Dieses Verfahren wird in dem folgenden Beispiel 5 verdeutlicht.
Beispiel 5 Herstellung von S-β-Hydroxybutyrylthiocarnitin-Hydrochlorid (a) Herstellung von S-Acetoacetylthiocarnitin-Hydrochlorid
Thiocarnitin-Hydrochlorid wurde gemäß Beispiel 4 in Trifluoressigsäure gelöst. 0,6 ml (0,006 Mol) Diketen wurden tropfenweise unter Rühren mit einem Magnetrührer in 1 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben, wobei mit einem Eisbad gekühlt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und unter Rühren über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt und nach Zugabe von Äthyläther fiel rohes S-Acetoacetylthiocarnitin- Hydrochlorid aus, welches aus Isopropanol-Diäthyläther kristallisiert wurude.
Analyse (C₁₁H₂₀ClNO₄S) C, H, N, Cl, S.
Über die δ betreffenden Protonen von -SCOCH₂- wird nicht berichtet, da diese Proteine mit D₂O sich austauschen.
(b) Hydrierung von S-Acetoacetylthiocarnitin-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von Acetoacetylthiocarnitin-Hydrochlorid (1,25 g; 0,004 Mol) in 26 ml Eisessig und 8,8 ml absolutem Äthanol, gekühlt in einem Eisbad, wurden portionsweise insgesamt 660 mg (0,07 Mol) NaBH₄ unter Rühren hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert und nach Zugabe von Äthyläther wurde ein Niederschlag auf dem Filtrat erhalten. Der Niederschlag wurde mit Isopropanol aufgenommen und auf pH 2-3 eingestellt mit 1 n HCl in Isopropanol, dann wurde erneut durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt. Das halbfeste, sehr hygroskopische, reine Produkt wurde so erhalten.
Analyse (C₁₁H₂₂ClNO₄S) C, H, Cl, N, S.
II) Erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitungen für ovale und parenterale Verabreichung
  • 1. Lösungen und sterile wässerige Lösungen, die Carnitin-Halogenide der Formel (I) in Konzentration von 25 mg bis 500 mg pro ml enthalten.
    • a) Die Trägerlösung für Injektions-Ampullen oder Fläschchen wird gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
      Natriumcarboxymethylcellulose
      (mit niedriger Viskosität 10 mg/ml
      Polysorbat 80 4 mg/ml
      Propylparaben 0,4 mg/ml
      Wasser für Injektionszwecke in genügender Menge für 1 ml, 2 ml, 5 ml und 10-ml-Ampullen oder Fläschchen.
    • b) Die Trägerlösung für Infusionsflaschen, enthaltend 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml und 1000 ml werden gemäß den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
      Natriumchlorid|8,6 g/l
      Kaliumchlorid 0,3 g/l
      Calciumchlorid 0,33 g/l
      Wasser für Injektionszwecke in genügender Menge für 1 Liter.
    • c) das Trägermittel für Flaschen zum oralen Gebrauch mit 5 ml bis 100 ml wird gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
      Mannitol
      11 mg/ml
      Sorbitol 600 mg/ml
      Natriumbenzoat 3 mg/ml
      Orangenextrakt 200 mg/ml
      Vitamin B₁₂ 3 mcg/ml
      gereinigtes Wasser
  • 2. Tabletten mit 20 mg bis 500 mg der Thiocarnitin-Halogenide der Formel (I). Das Trägermittel wird gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Stärke|45%
    Avicel® 45%
    Talkum 10%
  • 3. Kapseln, enthaltend 20 mg bis 500 mg der Carnitin-Halogenide der Formel (I) ohne Trägermittel.
  • 4. Aerosol- und Spray-Zubereitungen mit 50 mg bis 10 g Thiocarnitin-Halogenid der Formel (I). Das Trägermittel wurd gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Äthanol|30%
    gereinigtes Wasser 30%
    genügend Freon® 12/114 (50 Teile/50 Teile) als Treibmittel.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von Thiocarnitin-Halogeniden der allgemeinen Formel (I) worin X⁻ ein pharmakologisch zulässiges Halogenidion darstellt und R entweder Wasserstoff oder das Acylradikal einer gesättigten organischen Säure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
Crotonoylbetain-Halogenid mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel R COSH, worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit der Ausnahme, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 80°C etwa 24 bis etwa 72 Stunden in einem inerten organischen Lösungsmittel zum entsprechenden S-Acylcarnitin umsetzt, und
im Falle der Herstellung der Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, das vorstehend erhaltene S-Acylcarnitin der sauren Hydrolyse unterwirft und das so erhaltene Thiocarnitin-Halogenid gegebenenfalls mit dem entsprechenden Säurechlorid in an sich bekannter Weise acyliert
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zwecks Herstellung von S-Acetoacetyl- bzw. S-β-Hydroxybutyrylthiocarnitinchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Anspruch 1 hergestelltes Thiocarnitinchlorid mit Diketen umsetzt und das erhaltene S-Acetoacetylthiocarnitinchlorid hydriert.
3. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend ein nach Anspruch 1 hergestelltes Thiocarnitin-Halogenid, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und gegebenenfalls Verdünnungsmittel.
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