DE3015635C2

DE3015635C2 -

Info

Publication number: DE3015635C2
Application number: DE3015635A
Authority: DE
Inventors: Claudio Rom/Roma It Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1979-04-23
Filing date: 1980-04-23
Publication date: 1989-06-15
Also published as: SE447244B; JPS55167262A; DK155595C; US4439438A; AT375336B; ES8104191A1; DK170680A; ATA215780A; LU82386A1; JPH0210821B2; GR68051B; SE8003004L; AU5773880A; IE49701B1; NL8002369A; DK170580A; ES490765A0; NO151823C; NO151822C; NL8002370A

Description

Die Erfindung betrifft Amide von Acylcarnitinen der allgemeinen Formel (I) gemäß dem Patentanspruch 1. Sie betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Amide der allgemeinen Formel (I), sowie Arzneimittel, welche diese enthalten.

Aus der US-PS 40 32 641 sind Nicotinoylcarnitin-Verbindungen, die als hypolipidämische Mittel geeignet sind, bekannt. Aus der DE-OS 28 17 358 sind Alkanoylcarnitine bekannt, die für die Behandlung von Herzerkrankungen geeignet sind.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben aber darüber hinaus eine psycho-stimulierende Aktivität.

Pharmakologische Aktivität

Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach den nachstehend angegebenen Verfahren untersucht:

a) Akute Toxizität (DL₅₀)

Dazu wurde die von Weil C.S. in "Tables for Convenient Calculation of Median-Effective Dose (LD₅₀ or ED₅₀) and Instructions in their Use", Biometrics, 249-263, 1952 beschriebene Methode benutzt.

Die Tolerabilität der erfindungsgemäßen Substanzen wurde nach Verabreichung auf endoperitonealem Wege oder oral bei der Maus untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen optimal toleriert werden (siehe Tabelle I).

b) Inotrope Wirkung

Isolierte Kaninchenherzen nach Langendorff wurden mit einer oxygenierten Ringer-Lösung bei 38,2°C gewaschen (Perfusion). Die isometrischen Kontraktionen, das Elektrokardiogramm und der Herzdurchsatz wurden vermittels eines Polygraphgeräts vom Typ "Battaglia-Rangoni" aufgezeichnet.

Durch Ausscheiden des Sauerstoffs aus der Perfusionsflüssigkeit wurde dann ein metabolischer Schaden im Herzmuskel induziert bis zu einer 80%-igen Reduktion der Kontraktionskraft.

Unter diesen Bedingungen der prolongierten Anoxie waren die aeroben Glykolysen des Myokards verlangsamt, mit Anhäufung von sauren Stoffwechselprodukten, was zurückzuführen war entweder auf Stockung der Brenztraubensäure oder auf deren Umwandlung in Milchsäure, welche aufgrund der Depression der pyridinischen Enzyme wie Milchsäurehydrogenase nicht benutzt werden kann. Das hat wiederum Rückwirkungen auf die anaeroben Glykolysen im Hinblick auf eine laufend zunehmende Anzahl von Enzymen, mit einem fortschreitenden und laufend kritischeren Erschöpfen des Myokards. Auf diese Weise wird eine ganze Reihe von Ermüdungsgraden des Herzmuskels durchlaufen, welche sich zeigen anhand des Verlaufs der gemessenen Parameter, nämlich der Kontraktionskraft, der koronaren Aufnahmefähigkeit, der Herzfrequenz, des Herzrhythmus. Erst wenn die Kontraktionskraft um 80% verringert worden ist, wird die Perfusionsflüssigkeit ohne Zusatz anderer Substanzen (Kontrolle) oder mit Zusatz der erfindungsgemäßen Substanzen in unterschiedlichen Konzentrationen von neuem oxygeniert.

Bei Untersuchung der Herzkontraktionskraft wurde eine positive inotrope Wirkung 10 Minuten nach Unterbrechen der Anoxieperiode (Wiedererstarken des Myokards) festgestellt. Die Ergebnisse mit dem "t"-Versuch von Student haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Substanzen einen statistisch signifikanten positiven inotropen Effekt in bezug auf die Kontrollsubstanzen induzieren. In Tabelle I sind die prozentualen Steigerungswerte in bezug auf die Kontrollgruppe angegeben.

c) Antiarrhythmische Wirkung

Zur Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung der verschiedenen untersuchten Carnitinderivate im Versuch in vivo zusätzlich un im Vergleich zu den normalerweise ausgeführten Versuchen in vitro wurde die von Nwangwu u.a., Arch. Int. Pharmacodyn., 1977, 229, 219 beschriebene Methode verwendet.

Bei dieser Methode wird in die Kaudalvene der Maus eine Aconitinlösung eingeflößt und die Zeit des Verschwindens der Arrhythmie und Tachycardie von 2 bis 60 Minuten nach Verabreichung der untersuchten Substanzen gemessen. Die antiarrhythmische Wirkung, welche berechnet wurde aus der Steigerung der Latenzzeit für das Auftreten der Arrhythmie der behandelten Tiere in bezug auf die der Kontrollgruppe ist in Tabelle I angegeben.

d) Adrenalinantagonisierende Wirkung

Männliche schweizer Albinomäuse mit einem Körpergewicht von 12-22 g, die in Gruppen von jeweils 10 Tieren unterteilt waren, wurden mit den untersuchten Substanzen oder einer Salzlösung (Kontrollgruppe) auf endoperitonealem Wege und nach 30 Minuten mit (behandeltem) Adrenalin in einer Dosierung behandelt, welche ausreichte, den Tod bei 100% der Tiere der Kontrollgruppe durch Ventrikularfibrillation und Herzschädigung aufgrund von Steigerung der Frequenz, des Drucks und des Sauerstoffverbrauchs von seiten des Myokards hervorzurufen.

Die Sterblichkeit wurde über 36 Stunden kontrolliert und die Wirksamkeit der Pharmaka in Prozent der überlebenden Tiere in bezug auf die behandelten Tiere ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben.

e) Antagonismus gegen Cardiazol

Weibliche Albinoratten von der Art Wistar mit einem Körpergewicht von 120-150 g, welche in Einzelkäfigen gehalten wurden, erhielten die untersuchten Substanzen (mg kg^-1 oral) und nach 30 Minuten 100 mg/2 ml/kg Cardiazol.

Der Prozentsatz der vor dem Krampftod bewahrten Tiere in bezug auf die der Kontrollgruppe im Verlaufe von 5 Stunden nach Verabreichung ist in Tabelle II angegeben.

f) Wechselwirkung mit Barbituraten

Männliche schweizer Albinomäuse mit einem Körpergewicht von 18-22 g, die in Gruppen von jeweils 10 Tieren unterteilt waren, erhielten die untersuchten Substanzen (mg kg^-1 oral) oder den Trägerstoff (Kontrollgruppe) und nach 30 Minuten 75 mg kg^-1 endoperitoneal Evipan.

Es wurde die Anstiegszeit des Gleichrichtungsrückflusses gemessen, und die in Prozentwerten berechnete Differenz zur Kontrollgruppe ist in Tabelle II angegeben.

g) Wirkung auf die spontane Motilität

Männliche schweizer Albinomäuse mit einem Körpergewicht von 18-22 g, die in zwei Gruppen von jeweils 5 Tieren unterteilt waren, wurden über wenigstens 1 Woche im Käfig gehalten, wonach eine Gruppe die untersuchten Substanzen oder den Trägerstoff (Kontrollgruppe) erhielt und in ihrem Käfig verblieb, wobei sie mit ANIMEX (Farad-Schweden) untersucht wurden, indem die Bewegungen während zwei Perioden von jeweils 30 Minuten, beginnend 5 Minuten nach Verabreichung der Verbindungen, registriert wurden.

Die als prozentuale Variation der Anzahl der spontanen Bewegungen ausgedrückten Ergebnisse, welche sich beziehen auf die behandelten Tiere in bezug auf die Tiere der Kontrollgruppe, sind in Tabelle II angegeben.

Tabelle I

Pharmakologische Aktivität einiger Carnitinamide

DL₅₀ auf endoperitonealem und oralem Wege bei der Maus, antifibrillatorische Wirkung bei der Maus, adrenalinantagonisierende Wirkung bei der Maus und inotrope Wirkung auf das isolierte Kaninchenherz

Tabelle II

Pharmakologische Aktivität einiger Carnitinamide

Cardiazol-Antagonismus bei der Ratte, Wechselwirkung mit Barbituraden bei der Maus, Wirkung auf die spontane Motilität bei der Maus

Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen werden oral oder parenteral in einer der üblichen pharmazeutischen Formen, welche vermittels herkömmlicher und dem Fachmann geläufiger Verfahren hergestellt worden waren, verabreicht. Diese Formen umfassen rein orale Dosierungsformen in fester oder flüssiger Form wie z. B. Pastillen, Kapseln, Lösungen, Sirups, sowie injizierbare Formen wie z. B. sterile Lösungen in Ampullen und Fläschchen.

Für diese pharmazeutischen Formen werden die üblichen verdünnenden Lösungsmittel und Trägerstoffe benutzt. Ggf. Können Konservierungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe zugesetzt werden. Für diese Stoffe seien lediglich zur Veranschaulichung genannt Carboxymethylzellulose, Polysorbat, Mannitol, Sorbitol, Amid, Avicel, Talkum und andere, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik geläufig sind.

Die verabreichte Dosis wird vom behandelnden Arzt in Berücksichtigung des Lebensalters, des Körpergewichts und der allgemeinen Verfassung des Patienten auf der Basis einer gründlichen Untersuchung festgelegt. Wenngleich sich Wirkungen bereits mit Dosierungsmengen von 5 bis 8 mg pro kg Körpergewicht pro Tag beobachten lassen, wird eine Dosis von etwa 10 bis ca. 50 mg pro kg Körpergewicht bevorzugt. Falls erforderlich, können auch höhere Dosierungen verabreicht werden, was auf die sehr niedrige Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen zurückzuführen ist.

Entsprechend der jeweiligen pharmazeutischen Verabreichungsform sind folgende Dosierungen, jedoch ohne Beschränkung auf die angegebenen Werte, vorgesehen:

Fläschchen:
5 bis 500 mg
Kapseln:	15 bis 50 mg
Tabletten:	15 bis 500 mg
Orale Lösungen:	15 bis 50 mg

Amide von Acylcarnitinen der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man:

(a) ein Acylhalogenid der Formel R′X, worin R′ die vorstehende Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, zu Carnitin, gelöst in einer organischen Säure oder deren Anhydrid, zugibt und das erhaltene Gemisch bei etwa 15 bis 60°C für etwa 4 bis 48 h hält;
(b) das gemäß Stufe (a) erhaltene Acyl-Derivat des Carnitins durch Zufügung eines Ausfällungsmittels isoliert und durch wiederholte Kristallisationen reinigt;
(c) das Acyl-Derivat des Carnitins gemäß Stufe (b) mit einem Überschuß eines Halogenierungsagens bei etwa 25 bis 60°C während etwa 0,3 bis 24 h umsetzt und der Überschuß des Halogenierungsmittels entfernt;
(d) das gemäß Stufe (c) erhaltenen Säurehalogenid des Acyl-Derivates des Carnitins in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel auflöst, mit einer in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel aufgelösten, organischen Base der Formel R″ H, worin R″ die vorstehende Bedeutung besitzt, kondensiert, das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während etwa 6 bis 48 h rühr und
(e) das Gemisch der Stufe (d) einengt und das Amid der Formel (I) wiederholt umkristallisiert oder daß man im Anschluß an die Stufen (a) und (b)
(c′) das Acyl-Derivat von Carnitin in einem wasserhaltigen, organischen Lösungsmittel mit einer organischen Base der Formel R″X, worin R″ die vorstehende Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert, das erhaltene Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur 2 bis 24 h hält; und
(d′) den gebildeten Dicyclohexylharnstoff-Niederschlag abfiltriert und das Amid gemäß Formel (I) durch Einengen des Filtrates, Trocknen und wiederholtes Kristallisieren aus organischen Lösungsmitteln gewinnt.

In Stufe (d′) ist das organische Lösungsmittel vorzugsweise Aceton. Das molare Verhältnis Carnitinacyl- Derivat : Amin (oder Aminosäure) : Dicyclohexylcarbodiimid beträgt vorzugsweise 1 : 1 : 2.

Die beiden Verfahren zur Herstellung der Amide der Formel (I) sind durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht:

Die Beispiele beschreiben die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung des Acetylcarnitinamid mit Taurin

Darstellung des Hydrochlorids des Acetylcarnitinchlorids: Einer Suspension von Acetylcarnitinchlorid, die wie vorstehend beschrieben hergestellt worden ist (2 g; 0,01 Mol in 30 cm³ wasserfreiem Methylenchlorid CH₂Cl₂) werden 2,1 g (0,01 Mol) PCl₅ zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur und unter Rühren 4 Stunden lang (der zum Lösen des Acetylcarnitins benötigten Zeit) in Reaktion gehalten. Dann wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wird dreimal mit kleinen Volumina (von 30 cm³) Ethylether gewaschen und bis zum Verschwinden des Lösungsmittels unter Vakuum gehalten. Der Rückstand wird als solcher für die nachfolgende Umsetzung verwendet.

Darstellung des Amids von Acetylcarnitin mit Taurin: Einer auf 0 bis 5°C abgekühlten Taurinlösung (2,5 g; 0,02 Mol) in Wasser/Aceton 100/150 cm³ mit 5 g (0,06 Mol) NaHCO₃) wird tropfenweise die Lösung des zuvor hergestellten Hydrochlorids in 10 cm³ wasserfreiem Aceton zugesetzt. Dann wird die Reaktion bei Raumtemperatur 2 Stunden lang ablaufen gelassen. Anschließend wird dann das Aceton abgedampft. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 3 eingestellt und unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Methanol aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit Aceton ausgefällt. Das ausgefällte Produkt stellt das reine Amid dar, welches aus Ethanol auskristallisiert wird.
Ausbeute: 70%
F.P. 290-295°C

Analyse: C₁₁H₂N₂O₆S
Berechnet:
C 42,56, H 7,14, S 10,53%;
Gefunden:
C 42,00, H 6,79, S 10,16%.

Aus der Abwesenheit von Chlor ergibt sich eine typische Betainstruktur:

Beispiel 2 Herstellung von Propionylcarnitinamid des Leucinmethylesters Darstellung von Propionylcarnitin

Carnitinhydrochlorid (1,98 g; 0,01 Mol) wird in 5 cm³ Trifluoressigsäure aufgelöst, der Lösung wird 1 cm³ (0,01 Mol) Propionylchlorid zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird eine Nach über auf 40-45°C gehalten. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, es wird 50 cm³ Aceton zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag (Carnitin) wird abfiltriert, es werden etwa 30 cm³ Ethylether zugesetzt, und das Gemisch wird bei einer Temperatur von 0°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethanol-Aceton-Ethylether auskristallisiert.
F.P.: 158-160°C

Analyse: C₁₀H₂₀ClNO₄
Berechnet:
C 47,34, H 7,94, N 5,52, Cl 13,97%;
Gefunden:
C 47,22, H 8,09, N 5,50, Cl 13,71%.

Darstellung von Propionylcarnitinamid des Leucinmethylesters: 1,82 g (0,01 Mol) Methylchlorhydratleucinat werden 0,8 cm³ (0,01 Mol) Pyridin in 15 cm³ Aceton zugesetzt. Es fällt das Pyridinchlorhydrat aus, welches abfiltriert wird. Dem Methylester der freien Leucinbase wird eine wäßrige Lösung von 2,54 g (0,01 Mol) Propionylcarnitin in 3,5 cm³ Wasser zugesetzt. Der Lösung wird dann langsam und unter Rühren 4,12 g Dicyclohexyl- carbodiimid in 5 cm³ Aceton gelöst zugesetzt. Es bildet sich ein Dicyclohexyl-Harnstoff-Niederschlag, der nach etwa 16 Stunden durch Filtrieren entfernt wird. Die Mutterlauge wird unter Vakuum konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol-Aceton auskristallisiert, wobei ein sehr stark hygroskopisches, festes Produkt erhalten wird.

Ausbeute: 75%

Analyse: C₁₇H₃₃O₅N₂Cl
Berechnet:
C 53,59, H 8,75, N 7,37, Cl 9,31%;
Gefunden:
C 53,63, H 8,71, N 7,33, Cl 9,36%.

Beispiel 3 Herstellung von Acetylcarnitinamid des Phenylglycinethylesters

10 g Phenylglycin werden 150 ml absolutes Ethanol zugesetzt. Durch das erhaltene Gemisch wird gasförmige HCl bei Raumtemperatur und unter Rühren durchgeleitet bis sich das gesamte Phenylglycin auflöst. Die erhaltene Lösung wird über Nacht unter Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird wiederum in Wasser gelöst und mit NaHCO₃ neutralisiert. Die freie Phenylglycinethylesterbase wird mit Methylenchlorid extrahiert.

Einer Lösung von 1,8 g (10 mMol) freier Phenylglycinethylesterbase, die in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst ist, wird eine Lösung von Acetylcarnitinchlorid (10 mMol in CH₂Cl₂) zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 50°C unter Rühren gehalten, dann abgekühlt und mit 50 ml Ethylether versetzt, unter Abscheidung eines Öls. Das gebildete Öl wird in einem Ethanol-Aceton- Gemisch (5 : 1) aufgelöst und mit Ether erneut ausgefällt.

Analyse:
Berechnet:
C 56,92, H 7,29, N 6,99, Cl 8,84%;
Gefunden:
C 56,84, H 7,31, N 6,89, Cl 8,72%.

Beispiel 4 Herstellung von Acetylcarnitintrifluorethylamid

Einer Lösung von 2,7 g (0,02 Mol) 2,2,2-Trifluorethylaminchlorhydrat in 150 ml Tetrahydrofuran und 2,8 ml (0,02 Mol) Triethylamin werden 4,8 g (0,02 Mol) Acetylcarnitinchlorid in 10 ml Wasser und schließlich 4,2 g (0,02 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran gelöstes N,N′-Dicyclohexyl-carbodiimid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren sich umsetzen gelassen. Es bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag, welcher aus Dicyclohexyl- Harnstoff besteht, wird abfiltriert, und das Filtrat wird bis zur völligen Abscheidung des Tetrahydrofurans konzentriert. Die wäßrige Rückstandslösung wird mit CHCl₃ (2 Mal 50 ml) gewaschen und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rohfeststoff wird mit (30 ml CH₃CN aufgenommen, wobei das erhaltene Gemisch 2 Stunden lang bei 0-5°C gehalten wird. Nach Abfiltrieren von ggf. nicht umgesetzten Acetylcarnitin aus der Filtratlösung wird durch Zusetzen von Ethylacetat-Ethylether das sehr stark hygroskopische Feststoffprodukt auskristallisiert, welches unter Stickstoff und in wasserfreier Umgebung aufbewahrt wird.

Analyse: C₁₁H₂₀ClF₃N₂O₃
Berechnet:
C 41,36, H 6,70,Cl 11,12, F 17,68, N 8,65%;
Gefunden:
C 41,19, H 6,59,Cl 11,05, F 17,77, N 8,73%.

Analog zu den vorhergehenden Beispielen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Claims

1. Amide von Acylcarnitinen der allgemeinen Formel (I) worin bedeuten:

R′ Acetyl; Propionyl und Butyryl;
R″ 2-Sulfonylethylamino, (2-Hydroxy-3-cyrbethoxy-propyl)- amino, (1-Carbomethoxy-2-methyl-propyl)amino, (1-Carbomethoxy- 3-methyl-n-butyl)amino, (1-Carbomethoxy-2- methyl-n-butyl)amino, (1,2-Dicarbomethoxy-ethyl)amino, (1,3-Dicarbomethoxypropyl)amino, ( α-Carbethoxybenzyl)amino, (4-Carbethoxy-phenyl)amino, (2-Mercapto-1-carbomethoxy-ethyl)amino, 2-Mercaptoethylamino, (5-Trimethyl-ammoniumchlorid-1-carbethoxypentyl) amino, (Carbethoxymethyl)amino, (Carbethoxyethyl)amino und Trifluorethylamino und
X^- ein Halogenanion, das aber dann nicht vorhanden ist, wenn einer der Reste R″ oder R′ eine negative Ladung trägt.

2. Verfahren zur Herstellung der Amide von Acylcarnitin der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

(a) ein Acylhalogenid der Formel R′X, worin R′ die vorstehende Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, zu Carnitin, gelöst in einer organischen Säure oder deren Anhydrid, zugibt und das erhaltene Gemisch bei etwa 15 bis 60°C für etwa 4 bis 48 h hält;
(b) das gemäß Stufe (a) erhaltene Acyl-Derivat des Carnitins durch Zufügung eines Ausfällungsmittels isoliert und durch wiederholte Kristallisationen reinigt;
(c) das Acyl-Derivat des Carnitins gemäß Stufe (b) mit einem Überschuß eines Halogenierungsagens bei etwa 25 bis 60°C während etwa 0,3 bis 24 h umsetzt und der Überschuß des Halogenierungsmittels entfernt;
(d) das gemäß Stufe (c) erhaltenen Säurehalogenid des Acyl-Derivates des Carnitins in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel auflöst, mit einer in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel aufgelösten, organischen Base der Formel R″H, worin R″ die vorstehende Bedeutung besitzt, kondensiert, das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während etwa 6 bis 48 h rührt und
(e) das Gemisch der Stufe (d) einengt und das Amid der Formel (I) wiederholt umkristallisiert oder daß man im Anschluß an die Stufen (a) und (b)
(c′) das Acyl-Derivat von Carnitin in einem wasserhaltigen, organischen Lösungsmittel mit einer organischen Base der Formel R″X, worin R″ die vorstehende Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert, das erhaltene Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur 2 bis 24 h hält; und
(d′) den gebildeten Dicyclohexylharnstoff-Niederschlag abfiltriert und das Amid gemäß Formel (I) durch Einengen des Filtrates, Trocknen und wiederholtes Kristallisieren aus organischen Lösungsmitteln gewinnt.

3. Arzneimittel enthaltend zumindest eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.