SE447244B - Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma - Google Patents
Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desammaInfo
- Publication number
- SE447244B SE447244B SE8003005A SE8003005A SE447244B SE 447244 B SE447244 B SE 447244B SE 8003005 A SE8003005 A SE 8003005A SE 8003005 A SE8003005 A SE 8003005A SE 447244 B SE447244 B SE 447244B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- halogen
- formula
- substituted
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- -1 halogen anion Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 10
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 7
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-carboxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=CC=C1 MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N O-propanoylcarnitine Chemical compound CCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 description 2
- 229960002295 acetylcarnitine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-O (S)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-O 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)F ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- YXMMTUJDQTVJEN-WDSKDSINSA-N methyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC YXMMTUJDQTVJEN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/89—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups quaternised
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
447 244 P.) Amiderna med formel T har särskilt aktivitetsstimulerande _verkan på centrala nervsystemet och är i stånd att sänka konvul- sionströskeln. _ De terapeutiska tillämpningarna innebär således: a) behandling av funktionella arytmier eller arytmier föror- sakade av myokardial-sklerotiska sjukdomar ej àtföljda av otillräcklig myokardialkontraktílitet. b) behandling av depressioner i form av cerebrala psykostimu- lerande medel och antagonister till barbiturat-inducerade depressioner.
Enligt uppfinningen framställes amiderna med formel I en- ' ligt två skilda syntesförfaranden, beroende pà om acylkarnitin- -derivatet halogeneras och sålunda omvandlas till motsvarande syra-halogenid, varefter den sistnämnda föreningen kondenseras med den önskade aminen eller aminosyran (Sätt A), eller om acyl- karnitinderivatet direkt kondenseras med aminen eller aminosyran i närvaro av ett lämpligt kondensationsmedel (Sätt B).
Närmare bestämt kännetecknas Sätt A av följande steg: a) till en lösning av karnitin i ett lösningsmedel, som valts bland organiska syror och motsvarande anhydrider, sätter man enpcylhalogenid med formeln R' X, där R' har den ovan nämnda betydelsen och X betecknar en halogenatom, och håller den härvid erhållna blandningens temperatur vid ca 15-6000 under ca 4-48 timmar, varvid man erhåller motsvarande acylkarnitin- derivat, b) isolerar acylkarnitinderivatet genom att till blandningen en- ligt steg a) sätta ett fällningsmedel och renar blandningen genom upprepad kristallisering, c)l bringar acylkarnitinderivatet enligt steg b) att reagera med ett överskott av ett halogeneringsmedel vid ca 25-60°C under ca 0,5-24 timmar och avlägsnar överskottet av halogene- ringsmedel, varvid man erhåller motsvarande syrahalogenid av acylkarnitinderivatet, d) löser syrahalogeniden av acylkarnitinderivatet enligt steg c) i ett vattenfritt inert lösningsmedel, e) kondenserar ovan nämnda syrahalogenid av acylkarnitinderíva- tet med en organisk bas, vald bland estrar av aminosyror och lägre alifatiska alkoholer med 1-4 kolatomer, och aminer med 11,7 f) 5 447 244 f0rmeln R"H, där R' 'har den ovan angivna betydelsen, som lösts i ett vattenfritt inert lösningsmedel, och låter den bildade lösningen stå i rumstemperatur under omrörning ca 6-48 timmar, varvid man erhåller amiden med formel I, och isolerar amiden med formel I genom att koncentrera bland- ningen enligt steg e) och rena densamma genom upprepad kristallisering.
Aminosyraestern enligt steg e) erhålles genom förestring av aminosyran företrädesvis med metanol, etanol eller isopropa- nol i närvaro av HCl i gasform. Estern isoleras därefter som es- terhydroklorid, varefter man 4) 2) löser esterhydrokloriden i vatten, neutraliserar pH-värdet med en mättad basisk lösning, t.ex. en Na2CO5-lösning, extra- herar den erhållna lösningen upprepade gånger med metylenklo- rid, kloroform eller etyleter, koncentrerar den organiska fa- sen och isolerar aminosyraestern som fri bas och användes som sådan för reaktionen med halogenider av acylkarnitinderivatet, eller suspenderar esterhydrokloriden i etyleter och tillsätter en ekvimolär mängd trietylamin eller pyridin vid OOC, avfiltre- rar den bildade trietylamin- eller pyridinhydrokloriden, kon- centrerar eterlösningen ooh isolerar aminosyraestern, som fri bas och använder den som sådan för reaktionen med halogeniden av acylkarnitinderivatet.
Sätt B kännetecknas av följande steg efter de tidigare angiv- na stegen a) och b), och innebär att man: c') d') kondenserar acylkarnitinderivatet enligt steg b) i en vatten- lösning med en organisk bas som valts bland estrar av amino- syror med lägre alkoholer med 1-4 kolatomer och aminer med formeln R"X, där R" har den ovan angivna betydelsen, i en lösning av organiska lösningsmedel i närvaro av en lösning av dicyklonexylkarbodiimid i ett organiskt lösningsmedel, varefter man låter den bildade lösningen stå í rumstempera- tur under omrörning 2-24 timmar, varvid man erhåller amiden med formel I och en fällning av dicyklohexylkarbamid, varef- ter man avfiltrerar dicyklohexylkarbamidfällningen ooh isolerar ami- den med formel I genom att indunsta filtratet, torka detsam- ma och upprepade gånger kristallisera detsamma från organiska lösningsmedel. 447 244 4 I steg d') utgöres det organiska lösningsmedlet lämpligen av aceton. Molförhållandet acylkarnitinderívat: amín (eller aminosyraÛ: dicyklohexylkarbodiimid utgör företrä- desvis 'l : '1 z 2.
Sätt A och B för framställning av amiderna med formel I be- lyses i följande syntes-schema: an; (m5 acyleríngs- \ + + CH -N-CH -CH-CH COOH _ 2 2 CH5 N-CH2-CH-CH2COX 5 :iè steg a), b) 05 cl oH CB Cl- OR, “H5 (ÉHB + . \ 'nalogenerlngs- CH5._ N-CHE-CH-CHECOOH CH i-ï-å 3' 1/ I steg; c) / C G1- OR' + N-CH2f-CH-CH2COX 5 CHE Cl- OR' èob ¿.:~S'¿<@°'@O køndensation med amínosyra- ' *Öof Q? ester (eller amin) och isole- ~2' ring ~ -cnz-on-cnacoa' ' CH; Cl OR' 'ñ/ 5 447 244 Uppfinningen skall i det följande belysas närmare med hjälp av nedanstående utföringsexempel utan att dock vara begränsad till dessa.
Exempel 1 Framställning av acetylkarnitinamid med taurin enligt sätt A.
Framställning av syraklorid av acetylkarnítinhydroklorid.
Till en suspension av acetylkarnitinhydroklorid, som fram- ställts pà det ovan angivna sättet (2 g, 0,01 mol i 30 cc vatten- fri CH2Cl5) sattes PC15 (2,1 g, 0,1 mol). Den bildade blandningen fick stå under reaktionsbetingelser vid rumstemperatur med magne- tisk omrörning 4 timmar (den tid, som erfordxades för att solubi- lisera acetylkarnitinen). Lösningsmedlet avdrevs därefter och återstoden tvättades med små mängder etyleter tre gånger (30 cc) och hölls i vakuum tills lösningsmedlet helt avlägsnats. Ãtersto- den användes som sådan för nästa reaktion.
Framställning av acetylkarnitinamid med taurin.
Till en taurinlösning kyld till 0,5-500 (2,5 g, 0,02 mol i vatten/aceton 100/150 cc innehållande 5 E, 0,06 mol NaHC05) sat- tes droppvis lösningen av den tidigare erhållna syrakloriden i vattenfri aceton (10 cc). Blandningen hölls under reaktionsbe- tingelser vid rumstemperatur 2 timmar. Acetonen avdrevs däref- ter. Han inställde vattenlösningens pH-värde på 2,5-5 med ut- spådd klorvätesyra och indunstade den i vakuum till torrhet. Åter- stoden togs upp i vattenfri metanol. De olösliga produkterna av- filtrcrades, varefter filtratet fälldes med aceton. Den utfällda produkten visade sig utgöras av den rena amiden, som kristallise- rades från etanol. _ Utbyte: vo. sep. 290 _ 295%. 447 244 6 smp. 29o _ 295°c C H S Elementaranalys: C4¶H2N2O6S Beräknat: 42,56 7,14 10,55 Funnet: 42,00 6,7 10,16 Till följd av frånvaro av klor uppkommer en inre struktur av salttyp. + (cH5)5N-GH2-en-cnzconn-cH2cH2so5 ococnš NHR: Ö 810 (ma1HaCONH)s 515 (msqHeïHja 39? (dsêHe Eq"CH2-)9 395 OCO (m,2 ,-flBèCH2), 5,1 (s,9H, N (CH5)5), 2,9 (m,2H,-CH2-S05), 2,5 (d,2H,-CH2-CO-), DMSO.
Exemgel 2 Framställning av propionylkarnitinamid av leucinmetylester.
Framställning av propíonylkarnitin.
Karnitinhydroklorid (1,98 g, 0,01 mol) löstes i 5 cc trifluor- ättiksyra, varefter man satte propionylklorid (1 cc, 0,01 mel) till lösningen. Den bildade lösningen förvarades över natten vid 40 - 45°C. Lösningen kyldes därefter till rumstemperatur och aceton (50 cc) tillsattes under omrörning 2 timmar. Den fasta fällning, som bildades (karnitin) avfiltrerades och 50 cc etyleter sattes till filtratet, varefter den bildade blandningen hölls under omrör- ning vid O°C. Den fasta fällning, som bildades, avfiltrerades odn fick kristallisera från etanol-aceton-etyleter. smp. 158 - 16o°c C H N Cl Elementaranalys: C4OH2OClNO4 Beräknat: 47,54 7,94 5,52 15,97 Funnet: 47,22 8,09 5,50 15,71 + Nmn a 5.69 (m, 1H,-<;H>. 5,78 o 2,92 (d,2H,-GH2-co), 2,71 (q,2H,0cocH2), 1,41 (t,5H,-ena-gg¿)n2o Framställning av propionylkarnitinamid av leucínmetylester: 4¿7 244 Till 4,82 g (0,04 mol) metylleucinathydroklorid sattes 0,8 cc (0,04 mol) pyridin i 45 cc aceton. Pyridinhydroklorid föll ut och avfiltrerades. Till metylestern av deââlâucinba- sen sattes en vattenlösning av 2,54 6 (0,04 mol) propionylkar- nitin i 5,5 cc. Därefter sattes till lösningen långsamt med omrörning 4,42 g dicyklohexylkarbodiimid löst i 5 cc aceton.
En fällning av dicyklohexylkarbamid bildades, som avfiltrera- des efter 46 timmar. Noderlutarna indunstades i vakuum. Den sålunda bildade råproåukten fick kristallisera från metanol- -aceton, varvid man erhöll en fast, mycket hygroskopisk pro- dukt. Utbyte 75 %.
C H N Cl Elementaranalysz C17H55O5N2Cl Beräknat: 55,59% 8,75% 7,57% 9,54% Funnetï 55s63% 8,71% 7935% 9956% + NHR: Ö 5169 (mq'?H“)9 šavg (di ;N“CH2“)a 5578 (59“COOCH5)a 5927 o + (s,N (cH3)5), 2,92 (d,-cH2co), 2,71 (d,-ococnz-), I cnš 1152 (ma“CH2'CH) 1144 (ta“CH5)s Os95 CH5 4,52 (m,N-on-), D20.
Exempel 5 Framställning av acetylkarnitinamid av fenylglycinester en- ligt sätt A. 10 g íenylglycin sattes till 450 ml absolut etanol. Den bildade lösningen genombubblades med klorvätegas vid rumstempe- ratur under omrörning tills all fenylglycin hade lästs. Den bildade läsningen fick stå med omrörning under natten, varefter den kyldes och indunstados i vakuum. Ãtorstoden löstes åter i vatten och neutraliserades med NaHCO3. Den fria fenylglycinetyl- esterbasen extraherades med CH2Cl2.
Till en lösning av 4,8 g (40 mmol) fri fenylglycinetylester- bas i 4OrdCH2Cl2 sattes en lösning av acetylkarnitinklorid (40 mmol i CH2Cl2). Blandningen fick stå med omrörning under natten vid 5000 och kyldes därefter. Vid tillsättning av etyleter (50 ml) 447 244 8 b'l n . till lösningen bildades en olja. Den sâlunda9g%§an lostes 1 en blandning av etanol och aceton (5:4) och fälldes åter ut med eter.
NHR (DMSO) 6 = 1,1 (t, -CH2-CH5), 2,0 (s, -CO-CH3), 2,8 (d,-CH2-C00-), 392 (59"(CH5)5"N)a 595 (d9“'N'CH2)9 “so (q9_CH2"CH5)a 5114' (sa”g_ïl" )s 595 (m9"CH2"CH“CH2")9 795 (51 9a2 (d, COÉNEJÛ C H N Cl Elementaranalys Beräknat: 56,92 7,29 6,99 8,84 Funnet: 56,84 7,51 6,89 8,72 Exemgel 4 Framställníng av acetylkarnitintrifluoretylamid enligt sätt B.
H50 F ' + H5C:::;; N-CH2-ïfi-CH2CONH-CH2-C F oi" ococH \ H50 5 F Till en lösning av 2,2,2-trifluoretylaminhydroklorid (2,7 g, 0,02 mol) i tetrahydrofuran (150 ml) och trietylamin (2,8 ml, 0,02 mol) sattes acetylkarnitinklorid (4,8 g, 0,02 mol) i vatten (10 ml) och slutligen N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (4,2 g, 0,02 mol) löst i tetrahydrofuran (50 ml). Reaktionsbland- ningen fick stå under omrörning en dag vid rumstemperatur. En fällning bildades. Fällningen, som utgjordes av dicyklohexyl- karbamid avfiltrerades, varefter filtratet indunstades till all tetrahydrofuran helt avlägsnats. Den återstående vattenlösning- en tvättades med kloroform (2 x 50 ml) och indunstades därefter till torrhet. Det råa fasta ämnet togs upp i acetonitril (30 ml), varefter den bildade blandningen hölls vid O-5°C 2 timmar. Efter avfiltrering av aoetylkarnitin, som eventuellt ej reagerat utkri- stalliserade vid tillsättning av etylacetat-etyleter till filtratet 447 244 en produkt i form av ett mycket hydroskopiskt fast ämne, som förvarades i kväveatmosfär under vattenfria betingelser.
NMR å (DZ), 2,06 (3H,s+-OCOCH3), 2,66 (ZI-hd-CHZ, d-C_H2~CONH-), 3,16 (sms, (cn3)3N-), 3,e1-4,1s 12mm, (cnpní-gz, F¶ 2H,m, F- C-CH.), 5,48 (1H,m, -§§- ), 9,21 (1H,d, -CONH) F/ 4 ' OCOCH 3 Elementaranalys: C% 11% Cl% F% N% C11H20ClF3N2O3 Beräknat: 41,36 6,70 11,12 17,68 8,65 Funnet: 41,19 6,59 11,05 17,77 8,73 Exempel 5_- 18 Följande föreningar framställdes på samma sätt som beskri- vits i ovanstående utföringsexempel 1-4.
Sätt A Sätt B Eixem- Tempe- Molförh. Tempe- Molförh. pel Förening ratur karnitin ratur karnitin: N M R : amin aminzDCC 5 Arnid av pro- Rums- 1 : 1 : 2 5,67 (1H,m,~CH-); pionyl-kar- tempe- 4,2 (1H,d,CIí:NIí); nitin med ratur 3,88 (ZPLdEN-Cfïz) ; ;valinn1etyl- 3,75 (3H,s,-O-CEí ; ester 3,2 (9H,s,(CH ) ; 2,8 (2H,d,cH åoß-n 2,4 (2H,q,OCåCH - ; 1,15 (3H,t,CH3-êH2-); 0,95 (6H,d, -cßfls ) \CH3 6 Amid av pro- Rwns- 1 : 2 5,78 (1H,m,-šl-{-); pionyl~kar- tempe- 3,83 (2H,d}E -CH2); nitin :ned ratur 3,53 (2H,t,NHC{-I ), taurm 3,25 (9H,s,(cH ÄN), 3,1 (zu/am -šo3); 2,75 (2H,a,cå 00-), 2,47 12H,q,coåcH -1; 1,13 (anpagë-cåz) 447 244 n 10 Sätt A Sätt B Exem- Tca-rpe- hblförh. Ternpe- Dblförh. pel Förening ratur karnitin ratur kamitin: N M h ' : amin anünzmC 7 Hníd av pro- Rums- 1 : 1 : 2 5,77 (1H,m,-CH-); pionylkarrfi- teznpe- 4,33 (1H,q,C!§\*-I§ï); tin Ircd ratur 3,98 (2H,â, :Iw-Gizh lsoleucin- 3,78 (3H,s,-OGl ); metylester 3,23 (9H,s,(CH š' 51); 2,8 (2H,d,Cl-3 30%; 2:43 (zfllq: 2")ï 1,85 (1H,m,Q{_-Gi3); 1,47 (2H,m,CH-Q_i2Cii ); 1,18 (3n,t,_c¿3ma cofiš; 1,05 (3H,t,_QI~I_3CI~I ; 9,87 (3H,t,g1_3c:1¶2) \ 8 Awnid av pro- Rums- 1:1:1,5 5,73 (1H,m, -); pionyllcarni- tempe- tin ned Inæ- ratur I ) tyla tat I H: I :N afi- 1 3 Spar 3,82 (amsucflï ); 3,78 (3u,s,cza coogåy; 3,27 (9H,s,(Cå ).¿N); 3,03 (2H,d,CH 6D- ; 2,8 (2H,d,C.'r1 ÉCDCH H 2,47 (2H,q, _2Cå3); 1,13 (Jx1,t,_cn_13cxa2-) 9 Arnid av pm- Rmns- 1:1:1,5 5,78 (1H,m, -): pionylkami- tenpe- I? tin med me- ratur 4,5 (1H,m.-CH-NH); tylglutænat 3,06 (zmajíä-cæa 1; 3,83 (sza,s,cnacoogå¿ ); 3,78 mms, ooogå_3)= 3,27 (smsacåy m; 2,78 (2H,d,CB -Cêv-M 2,55 (2n,q,oc@ ca )= 2,32 (znfhggz-oßoaïia) 2,15 (2H,m,__ -Cïífi 1,2 (æaxggïsåxaz) 10 Arnid av ace- Rmns- 1 : 1 : 2 8,8 (1H,d,Nï+ICD-); tylkarrxitin texrpe- 5,6 Umm-äs: med ll-amino- ratur -ß-hyörßxi- 4,5 (mflfh-cm-y; snörsyra- ä; eíïylester 4,1 (ZHIqfQ-m-Zšlq h 3.9 (zmdu-aaz- å n 3,2 u1n,s,(cfa ) iš-ggz- mao-n 2,2: (313 .
Cj CDNHH 2,5 (Zl-Lin, Dï- -Gß-Äth 2,1 (3H,s,Cl-I -(I)-); 1,2 (3H,t,Q_-I3G-I2O-) 447 244 11 Sätt A Sätt lf Dam» 'Tcnpe- Ißblförh. Tenpe- I hblförh. pel Förening ratur karnitin retur karnitifu XC r-i h : amjn zmunflfC 11 Avniê av bu- Rms- 1 : 2 23,4 (1Ii,nl,-2C-i;ï>-); tyrylkarni- tcwïpe- 5,6 (1}í,n,-G-I-); tin med ratur än. .- *'1- tamm 3,is (21:,d,-C1z F43), 3,6 (2zs,n.,-_c1_1årfia;); 3,2 (9235, (C133) N-); 2,9 rzs,n.,-cn.så.u); 2,8-2,3 (mzfiïf 4-13.- -oo-, -czæ-gafi-co-n 1,6 (2H,n.,-<:H§-g1_,-c»x3); 0,9 (3H,t,-CH -Cri") 2 -3 J 12 Acctylï/.ami- Rwns- 1 : 1 : 6- 5,7 (n.,1H,-CH-); tinamid av tezrrqnc- Ö valinrnatyh ratur 4,4 (cE,1H,I\E5-L_“:j-); Ester 3,2, (n.,5xa,;?;-c~:2-Q:u¿;; 3,2 (saa, (ce 13); 2,6 (cyzæa, -øaš-aa-n! ?,2 r(s,3l:, -CO r13),;c¿3 |,2-u,9 (n.,7H, -Cigcß ), D20 3 I 13 Acetylkarni- Rumsf 1 : 1 ä 8,8 (â,1}š, -NFIOQ-h tinamid av texnpe- 5,5 (n.,1}i, -gïd-fi; leucmfrxe- ratur O tylester 4,4 (mJH, -Im-gi-n 3,8 (nwsflgš-cflfcuay; 3,2 (saa, (mygšh 2 9 (QHZH, -Üš -CD-); 2,2 (s,2x~:, -oaëänm 1,5 (mßn, _c_r_:,-cfa/ 3' 1,0 (men, ma' 3 ); J nz-ßo *C113 *I 447 244 12 men»- pel Förening Sätt A Sätt F. ratur Molförh . karnitin hbl förh .
Terrpe- kanaitin : ratur DCCzænin N M R 14 Acetylkami- tjnamid av isoleucin- ' rnetylester Rxms-1:1:1 t|..” ratur O-IIUNJLIJLUU-Vuls ~ ~ ~ ~ ~ w ~ ~ \DJ>--!\!|U\l\OUJ ,7 (d,1H,-}\"Hæ-): (mr-ni: _IG'I”)F O (Iïlflfl, -NH-GÜF (5|9HI;-ñæ2); (s,3H, -OCH h* (sign: ); (ffiCktf “G3 '“(.Û")ï man, -oooå3n (Ulf35: Cfifigfií (ITUÉH, -CIIH-CHZ' 15 Acetylkami- tinamid av fenylglycin- etylester 50C (drÅlH: CO"_I\II'_'I') l 447 244 13 Säu, A Sätt ß Molförh. Nblförh.
Ixern- Tenpe- karnitin Tenpe- karnitin: N M R pel Förening ratur :anuln ratur DCC:amin 16 Acetylkar- ~ - 1 : 1 ö 5,7 (1H,m, GU; nitinalrlid .tanpè- óco av gluta- ratur _ nxinsyradi- 4'2 Umm' gm' metylester 3 5 (ZH d NH Km ) i u 317 (SH: å, 3,2 (sm, s, (C113) ü n 2,9-2,4 (6H, m, __Z-CCJNH; CH -Qi -): f? (313, s, oog¶_3), D20 17 Acetykar- Rums- 1:1:1 6 9,0 (1H, d, -CONH-H nitirzanaid telnpe- 5,6 (15, m, CH); av aspar- ratur óco tindine- tylester 4'7 UH' m' (EH )' “å 3,9 (ZH, d, - CH -; 3,6 (an, s, 2n ,- 3,3 (9H, s, (CH3)3 h 2,9-2,5 (4H, m, giz- COOCLH ; Qz-CONHM 2,1 (šfl, s, OOCH3), DMSO 18 Acetylkar- Rums- 1:2:1 6 8,1-7,8 bred, SH, nitinamid tempe- \ _ av 4-karb- ratur -OONH-J , \ ) ' etoxifenyl- 5,7 (m, 1H, -CH-) ; amin ' O 4 4 (q 211 -CH CH ): 3,9 (mf za, ñïcåíš; 3 2 (s 91-1 (CI-I -) - 2,9 (a, an, -aÉ-Éomnl), 2,1 (s, 3H, -OOåII ); 1,4 (t, 3H, -CI-lzgäà) 447 244 14 Farmakologiska verkningar De farmakologiska verkningarna av föreningarna, som utgör föremålet för uppfinningen, undersöktes på följande sätt: a) Akut toxicitet (LD50) Metoden har beskrivits av C.S. Weil i “Tables for Convenient Calculation of Median-Effect Dose (LD50 or ED50) and Instructions on Their Use", Biometrics, 249 - 263, 1952.
Toleransen gentemot försöksföreningarna studerades efter i.p. eller oral administrering till råttor.
Resultaten visar, att försöksföreningarna tolererades utom- ordentligt väl (se tabell 1). b) Inotrop verkan Kaninhjärtan, som isolerats enligt Langendorff's metod nedsänktes i Ringers lösning syrsatt vid 38,200.
De isometriska koncentrationerna, EKG och koronarflödet registrerades med en "Battaglia-Rangoni"-polygraph.
Man inducerade metabolismskada i hjärtmuskeln genom att avlägsna syret från perfusionsvätskan tills kontraktionskrai~ ten reducerats med 80 %.
Under dessa betingelser av långvarig syrebrist avtog den aeroba glykolysen i hjärtmuskeln och efterföljdes av ackumule- ring av kataboliska syror till följd av lagring av pyrodruvsy- ra och omvandling av densamma till mjölksyra, som ej kan utnytt- jas till följd av blockering av pyridinenzymen, t.ex. laktikode- hydrogenas.
Detta påverkar den anaeroba glykolysen, som innefattar ett ständigt ökande antal enzymer med tilltagande och alltmer kritisk utmattning av myokardiet. 447 244 15 Det finns således en hel serie av utmattningsnivàer av hjärtmuskeln registrerade genom det parametermönster, som man tagit hänsyn till, dvs kontraktionskraften, koronarkärlens blod- strïmvolym, hjärtslagnastigheten och hjärtrytmen. Så snart som kontraktionskraften minskade med 80 % syrsattes perfusíonsväts- kan på nytt utan tillsättning av andra föreningar (kontroller) eller med tillsättning av försöksföreningarna i olika koncentra- tioner.
Hjärtats kontraktíonskraft undersöktes och uppvisade en positiv inotrop effekt 10 minuter efter avbrottet av anoxiperio- den (återhämtning av myokardiet).
Resultat av "t"-försöket enligt Student visade att försöks- föreningarna framkallar en statistiskt signifikativ positiv ino- trop effekt i förhållande till kontrollerna. Tabell 4 belyser de ökade procentvärdena i förhållande till kontrollerna. c) Anti-arytmisk verkan För att utvärdera den anti-arytmiska verkan av olika kar- nitinderivat genom in vivoförsök använde man den av Nwangwu et al. i Arch. Int. Pharmaoodyn, êêg, 219 (1977) beskrivna metoden jämsides med och i jämförelse med vanliga in vitroförsök.
Denna metod utfördes genom att man injicerade en lösning av akonitin i den kaudaia artären och registrerade tiden för uppträdande av arytmi och takykardi under 2 - 60 minuter efter administrering av försïksföreningarna.
Tabell 4 visar den anti-arytmiska verkan beräknad genom ökad latenstid för igångsättande av arytmier hos behandlade djur i jämförelse med kontrolldjur. d) Verkan gentemot adrenalin Albino-Swiss-hanmöss, som vägde 42 - 22 g, uppdelades i grupper av 40 möss i vardera och behandlades med försöksföreningarna el- ler med saltlösning (kontroller) i.p., och 50 minuter senare med adrenalin (de behandlade mössen) i en dos i stånd att för- orsaka döden för 100 % av kontrolldjuren till följd av kammar- flimmer och hjärtskador till följd av myokardiets ökade slaghas- tighet, tryck och syreförbrukning. 447 244 16 Dödligfneten övervakades under 56 timmar, varefter före- ningarnas verkan uttrycktes í % överlevande djur i jämförelse med de behandlade djuren. Se tabell 4. 447 244 o@+ Aøomv om Aøßv om 000: oømv oøflamfimpuflhnoufiøwnm u..m nmu«~mo|Nmo|oo|o u m m«+ nøßv 0% Aovv Ow oowv oo: = flhmonm = |m.f om+ ñoovv oß Movv oß oowv omm oafiaflfißvmflxøpmaopnmxuunm.f mw+ Aoøvv om omv mm oomm ømß = = = N = 7 m«+ Aoovv oß Åomv mß ømmm Qom A= Hhpøp = m = 1 mw+ Acmw os Anm om omnw com onwamflhnonmfih»wa|mnwxoposonhwxnv 0m+ Aoøm oß ^om« mm oooq oomv °afla«H»p~H»=°«~øm|~ «..m nmummuuoouo u .m o«+ nomvv Q: Aomv mm oowm ooov Qnflaw nflhmonmfixovwaopnøxflunm.vv w#+ Moom mm mß cm Qom: oømr onflaw ^H»»«flx°»@a°@n«x«v|N.fv m«+ oof om oi mw oomf Qom = = = N: = :f m«+ Aom mß om oß oomm øoof = fißpøp = m| = | øß+ nom om .om oov øovm Qom = = fi»»@a|N|«xu»@aopn«xw« mm+ Aoß om ^omV mm oomf om: ønfiawflhaønfiflxopupn«x|m|«xønu»;w~ Nw+ Aon: mw Aoømv oß Oona oomv oafiamflhpwflnnnwwøwum «..m moon « .m nwfifionunoß >m R wnfløxmnwswumvflflmvnøflä wøwnxmflwfl K. .m.a M wow «|fiw m|of flmxnm>moHvonH Amoø .m.w wx\wav ^moU .m.« wM\wEv »Hane dm#mw>n«Hmflmnwmwvfl<.nmxnu> nmasHHuwuø< wz\wa øßnw \.mooo|mmu|mo|mmo|zm^mmuv dmpnwnnwwdøx wflmnwflomfl ma nmxnø> aonvonw oo mums nu nflflwnmnuø poamvnmw cøxhm> .mmmfl mm flmxnm>noaBwHHfivnu .amma fiflwv »Hane :bo .m.«.o nu nuuwamfiflvflnnøx mamma >ø nuxnob wofloxøanmm v fi H u D d B 447 244 18 e) Antagonism gentemot kardiazol Albino-Wistar-honràttor, som vägde120-150 g, i individuella burar, erhöll försöksföreningarna (mg/kg peroralt) och 100 mg/2 ml/kg kardiazol 50 minuter senare.
Tabell 2 visar procenthalten djur, som undgått att dö ge- nom kramper i jämförelse med kontroller under 5 timmar efter administreringen.
I f) Växelverkan med barbiturater Albino-Swiss-hanmöss, som vägde 18-22 g, uppdelade i grup- per av 10 möss i vardera erhöll försöksföreningarna (mg/kg per- oralt)eller placebo (kontrollgruppen) och 75 mg/kg Evipan 50 minuter senare.
Tiden för frånvaro av förmåga till uppresning uppmättes och skillnader i förhållande till kontrollgruppen beräknades i procentvärden. Se tabell 2. g) Verkan på den spontana-rörligheten.
Albino-Swiss-hanmöss, som vägde 18-22 g, uppdelades i 2 grupper om 5 möss vardera och förvarades i burar minst en vecka. Den ena gruppen erhöll försöksföreningarna och den andra gruppen (kontrollgruppen) gavs placebo. Dju- ren hölls i sina burar och placerades på en ånimex-anordning (Farad- Sverige), som registrerade rörelserna under två 50-mi- nuters intervaller med början 5 minuter efter administrering av föreningarna.
Tabell 2 visar resultaten uttryckta i procentuell varia- tion av antalet spontana rörelser hos de behandlade djuren i förhållande till de spontana rörelserna hos kontrolldjuren. 447 244 Anup Han mama mv xwmnmw .nfis om nwvflø mwflomw .flfifl M .Uflnvmwflflflvflflbfimxrw WHHPFfifiNWBOQOÛ ounm>Hfionunom unøv .wnwnmwnmas ämm ufla 1 ab Aomv m#+ Aomv om Aomv mm oflfiamfihvmfihnoufiawnm u ..m mmu|wmu|Nwu|ou|o « .m Aomv m~+ Aømv om Aomv ßw = Hhgønm = -m.« Amwv mm+ Aoofv mw floaw vw °=«awHh»@flaopma°pn«~fl@-m.« ^o0«v mm+ Aøofv ßw om mm = = = N = 9 Aomv w@+ Aoovv vm omw Nm oøflemflßpfip = m å 1 nmmv mß+ Aomv mm mm mn oflflamHhmonmHhPma|N|flxovmeonnæxnv ñomv o:+ ñoovv ow nømvv oz °n«a«H»»@Hhn°«H:m»m H ..m nmu~mu|oo|ø « .m nmmv mr+ nowv ca Mømv ou onfiam^flh@°nmfix°»@a°nn«~Mfl»m.vv Aomv ow+ . mß om om mß oaflsm^Hh»@flxov»a°pw«x«u|~.vv .nmwv sn+ ca mm oov mm = = = m| = nr ÜNL. .OM Om? CW : HBPSP : ßl : IV mm om+ vom 0: oov àm = = H»p@e|N|flx°p«a°nn«x«« 83 o? OS mm omv R. onfiafihmonmfixovmnnflïmuflonflhnflw Aomv m~+ nocfv om omrv mm °nfle«HhpwHhnoHH=m|~ u ..m mmoov » .m nav Hmfl lfionuflox flflwv wdnmfi HD >m mflfinxmflfiä & Ifimnfimw w wflflflßm ä mou .Q w wx\mH Awoø .m.fi wx\wav. nmflmnøvfiphmß vwnwwfihmn ddunomw vwfi nmxHm>HmNm> wwhxmmpwpflfimpnøa x mod .@.fl wx\m8 Hand nfiunwx »osævdmw am«nomwufl< ~mo _..mooo|Nmn|mw|mmo|zm^mmov nmpflomm mm nmxhw> .mums moß Hwvmnflvwnnøß mms ømxHo>HwNm> Hwufiamnfiuwnnøx dumma >m nmxhu> xwfiwofloxøanøm N H H w ß m B .mmma mon vonmflflnmn “Hovpmn won aouwfifinmß uoswudww Bmflaowøvø4 447 244 zo Föreningarna enligt föreliggande uppfinning administreras oralt eller parenteralt i vilken som helst av de vanliga farma- ceutiska formerna, som beretts enligt konventionella förfaranden väl kända för fackmannen på den farmaceutiska teknologins område.
Dessa former inkluderar fasta eller flytande orala former av enhetsdoser t.ex. tabletter, kapslar, lösningar, sirup och lik- nande samt injicerbara former, t.ex. sterila lösningar för am- puller och små glasflaskor.
För dessa farmaceutiska former använder man vanliga lös- ningsmedel, utspädningsmedel och hjälpmedel. Eventuellt kan även sötningsmedel, aromämnen och konserveringsmedel användas.
Icke begränsande exempel på dylika medel är natriumkarboximetyl- cellulosa, polysorbat, mannitol, sorbitol, stärkelse, avicel (mikrokristallin cellulosa), talk och andra medel, som är up- penbara för en fackman på den farmaceutiska teknologins område.
Dosen, som skall administreras, fastställes av den behandlan- de läkaren med hänsyn till patientens ålder, vikt och allmänna tillstånd genom sund professionell bedömning. Även om effektiva resultat är märkbara i så låga doser som 5-8 mg/kg kroppsvikt per dag, föredrager man en dos av ca 10 - 50 mg/kg kroppsvikt. När- helst det visar sig nödvändigt kan större doser administreras utan risk till följd av den låga toxicíteten hos föreningarna en- ligt uppfinningen. Följande doseringar kan nämnas såsom icke begränsande exempel beroende på den speciella farmaceutiska ad- minístreringsformen, för glasflaskor : 5 - 500 mg för kapslar : 15 - 50 mg för tabletter : 45 - 500 mg för orala lösningar :fi5 - 50 mg
Claims (8)
1. Acylkarnítinamider med den allmänna formeln I: + (CH3)3N:CH2-CH-CH2-COR" X OR' där X- betecknar en halogenanjon. företrädesvis C1-. R' betecknar acetyl, halogen-substítuerad acetyl (t.ex. kloracetyl. di- klor-acetyl, brom-acetyl och liknande). propionyl, halogen- -substítuerad propionyl (t.ex. brompropionyl). butyryl. halo- gen-substituerad butyryl (t.ex. klorbutyryl). isobutyryl och ß-hydroxíbutyryl och R" betecknar amíno (förutsatt att R' ej betecknar acetyl). 2-su1fonyletyl- amino, (2-hydroxí-3-karbetoxi-propyl)amino, (1-karbometoxi-2- -metyl-propyl)amíno. (1-karbometoxi-3~mety1-n-butyl)amíno. (1-karbometoxí-2-metyl-n-butyl)amíno. (1.2-dikarbometoxi- ~etyl)amíno, (1,3~díkarbometoxípropy1)amíno. GK-karbetoxi-ben- sy1)amíno, (4-karbetoxí-feny1)amíno eller 2.2.2-tríf1uoroety1- amino.
2. Amíder enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att den nämnda halogen-substituerade acetylgruppen utgöres av klorace- tyl, dikloracetyl eller bromacetyl, den nämnda halogensubstí- tuerade propionylgruppen utgöres av brompropionyl och den nämnda halogensubstituerade butyrylgruppen utgöres av klorbu- tyryl.
3. Sätt att framställa amider med formeln I. k ä n n e - t e c k n a t av följande steg: a) till en lösning av karnítin i ett lösningsmedel. som valts bland organiska syror och motsvarande anhydríder sätter man en acylhalogenid med formeln R' X. där R' har den ovan nämnda betydelsen och X betecknar en halogenatom 447 244 22 och håller den härvid erhållna blandníngens temperatur vid ca 15-60°C 4-48timmar. varvid man erhåller motsvarande acylkarnitinderivat, b) isolerar acylkarnitinderívatet genom att till blandningen enligt steg a) sätta ett fällningsmedel och renar bland- ningen genom upprepad kristallisering, c) bringar acylkarnitinderivatet enligt steg b) att reagera med ett överskott av halogenieringsmedel vid ca 25-60°C under ca 0.3-24 timmar och avlägsnar överskottet av halo- generingsmedel. varvid man erhåller motsvarande syrahalo- genid av acylkarnitinderivatet. d) löser syrahalogeniden av acylkarnitinderivatet enligt steg c) i ett vattenfritt inert lösningsmedel. e) kondenserar ovan nämnda syrahalogenid av acylkarnitinderi- vatet med en organisk bas. vald bland estrar av aminosyror med lägre alifatiska alkoholer, med l-4 kolatomer. och aminer med formeln R" H, där R" har den ovan angivna bety- delsen. som lösts i ett vattenfritt inert lösningsmedel. och låter den bildade lösningen stå i rumstemperatur under omrörning ca 6-48 timmar. varvid man erhåller amiden med formeln I, och f) isolerar amiden med formeln I genom att koncentrera bland- ningen enligt steg e) och rena densamma genom upprepad kristallisering.
4. Sätt enligt krav 3. k ä n n e t e c k n a t av att den lägre alifatiska alkoholen i steg e) utgöres av metyl-. etyl- eller isopropylalkohol.
5. Sätt att framställa amiderna med formeln I. k ä n n e - t e c k n a t av följande steg: a') till en lösning av karnitin i ett lösningsmedel. som valts bland organiska syror och motsvarande anhydrider sätter en acylhalogeníd med formeln R' X. där R' har den ovan nämnda betydelsen och X betecknar en halogenatom och håller den härvid erhållna blandningens-temperatur vid ca 15-60°C 4-48 timmar, varvid man erhåller motsvarande acylkarnitin- derivat, 447g244 23 b') isolerar acylkarnitinderivatet genom att till blandningen enligt steg a) sätta ett fällningsmedel och renar bland- ningen genom upprepad kristallisering. c') kondenserar acylkarnitinderivatet enligt steg b') i en vattenlösning med en organisk bas som valts bland estrar av aminosyror med lägre alkoholer med l-4 kolatomer och aminer med formeln R" X. där R" har den ovan angivna bety- delsen. i en lösning av organiska lösningsmedel i närvaro av en lösning av dicyklohexylkarbodiimid i ett organiskt lösningsmedel och låter den bildade lösningen stå i rums- temperatur under omrörning 2-24 timmar. varvid man erhål- ler amiden med formel I och en fällning av dicyklohexyl- karbamid. varefter man d') avfiltrerar dicyklohexylkarbamidfällningen och isolerar amiden med formel I genom att indunsta filtratet. torka detsamma och upprepade gånger kristallisera detsamma från organiska lösningsmedel.
6. Oralt eller parenteralt administrerbar farmaceutisk kompo- sition för benandling av funktionella arytmier och arytmier till följd av myokardial-sklerotiska sjukdomar. k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en terapeutisk verksam mängd av en amid med formeln I: + (CH3)3N:CH2-CH-CH2-COR“ X OR' där X' betecknar en halogenanjon. företrädesvis Cl", R' betecknar acetyl. halogen-substituerad acetyl (t.ex. klor- acetyl. diklor-acetyl. brom-acetyl och liknande). propíonyl, halogen-substituerad propionyl (t.ex. brompropionyl). butyryl, halogen-substituerad butyryl (t.ex. klorbutyryl). isobutyryl och ß-hydroxibutyryl, och R" betecknar amino (förutsatt att R' ej betecknar acetyl). 2-su1fonylety1- amino. (2-hydroxi-3-karbetoxi-propyl)amino. (l-karbometoxi-2- -metyl-propyl)amino. (l-karbometoxi-3-metyl-n-butyl)amino. (1-karbometoxi-2-metyl-n-butyl)amino. (l,2-dikarbometoxi- -etyl)amino, (1,3-dikarbometoxipropyl)amin0. (NFkarbetoxi-ben- 447 244 24 syl)amino, (4-karbetoxi-feny1)amino eller 2.2.2-trifluoroetyl- amino. och ett farmakologiskt fördragbart hjälpmedel.
7. Oralt eller parenteralt admínistrerbar farmaceutisk kompo- sition för behandling av barbiturat-inducerade depressioner och såsom psykostimulerande medel. k ä n n e - t e c k n a d av att den innehåller en terapeutisk verksam mängd av en amid med formeln I: + (CH3)3N:CH2-CH-CH2-COR“ X OR' där X- betecknar en halogenanjon, företrädesvis Cl”. R' betecknar acetyl, halogen-substituerad acetyl (t.ex. klor- acetyl. diklor-acetyl. brom-acetyl och liknande. propíonyl. halogen-substituerad propíonyl (t.ex. brompropionyl). butyryl, halogen-substítuerad butyryl (t.ex. klorbutyryl), isobutyryl och ß~hydroxibutyryl och R" betecknar amino (förutsatt att R' ej betecknar acetyl). 2-sulfonyletyl- amino. (2-hydroxi-3-karbetoxi-propyl)amino. (1-karbometoxi-2- -metyl-propyl)amino, (1-karbometoxi-3-metyl-n-butyl)amino, (l-karbometoxí-2-metyl-n-butyl)amino. (1,2-dikarbometoxi- -ety1)amino, (1.3-dikarbometoxipropyl)amino. (K-karbetoxi-ben- syl)amino, (4-karbetoxi-fenyl)amíno eller 2.2.2_crifluoroetyl- amino. och ett farmaceutiskt fördragbart hjälpmedel.
8. Komposition enligt krav 6 eller 7 i form av enhetsdoser. k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller 5-500 mg av en amid med formeln I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48816/79A IT1116037B (it) | 1979-04-23 | 1979-04-23 | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8003005L SE8003005L (sv) | 1980-10-24 |
| SE447244B true SE447244B (sv) | 1986-11-03 |
Family
ID=11268672
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003004A SE448375B (sv) | 1979-04-23 | 1980-04-22 | Estrar av acyl-karnitiner, sett att framstella desamma och farmaceutisk komposition innehallande sadana estrar |
| SE8003005A SE447244B (sv) | 1979-04-23 | 1980-04-22 | Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003004A SE448375B (sv) | 1979-04-23 | 1980-04-22 | Estrar av acyl-karnitiner, sett att framstella desamma och farmaceutisk komposition innehallande sadana estrar |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4439438A (sv) |
| JP (3) | JPS562945A (sv) |
| AT (2) | AT375336B (sv) |
| AU (2) | AU538739B2 (sv) |
| BE (2) | BE882936A (sv) |
| CH (2) | CH642849A5 (sv) |
| DE (2) | DE3015636C2 (sv) |
| DK (2) | DK155595C (sv) |
| ES (2) | ES490765A0 (sv) |
| FR (2) | FR2455028A1 (sv) |
| GB (2) | GB2048268B (sv) |
| GR (2) | GR68052B (sv) |
| IE (2) | IE49701B1 (sv) |
| IL (2) | IL59914A (sv) |
| IT (1) | IT1116037B (sv) |
| LU (2) | LU82386A1 (sv) |
| NL (2) | NL8002369A (sv) |
| NO (2) | NO151822C (sv) |
| SE (2) | SE448375B (sv) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1120033B (it) | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
| IT1144077B (it) * | 1980-01-29 | 1986-10-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
| IT1147079B (it) * | 1980-05-30 | 1986-11-19 | Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri | Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4405642A (en) * | 1980-11-28 | 1983-09-20 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| IT1170862B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1170861B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ester di mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1171360B (it) * | 1981-07-03 | 1987-06-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del cloruro acido di carnitina |
| IT1172127B (it) * | 1981-12-03 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica |
| IT1177874B (it) * | 1984-07-04 | 1987-08-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| US5545412A (en) * | 1985-01-07 | 1996-08-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| IT1201481B (it) * | 1985-10-08 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Pantotenil derivati |
| US5008288A (en) * | 1986-01-06 | 1991-04-16 | Alfred Stracher | Carnitine directed pharmaceutical agents |
| US4866040A (en) * | 1986-01-06 | 1989-09-12 | Alfred Stracher | Aminocarnitine directed pharmaceutical agents |
| IT1224842B (it) * | 1988-12-27 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
| IT1230141B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale. |
| IT1238344B (it) * | 1989-10-20 | 1993-07-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma |
| IT1240760B (it) * | 1990-02-12 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma. |
| IT1240775B (it) * | 1990-02-23 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma. |
| IT1240799B (it) * | 1990-03-15 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti 3-metiltiopropionil l-carnitina ad attivita' sul sistema cardiovascolare. |
| EP0465984A1 (en) * | 1990-07-04 | 1992-01-15 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Photosensitive body used in electrophotography |
| IT1248323B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1263013B (it) * | 1992-10-20 | 1996-07-23 | Avantgarde Spa | Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261231B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
| IT1261688B (it) * | 1993-05-28 | 1996-05-29 | Avantgarde Spa | Uso di esteri sull'ossidrile della l-carnitina per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261828B (it) | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
| US5741816A (en) * | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Hair-growth agent |
| IT1299172B1 (it) * | 1998-05-06 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri perfluorurati di alcanoil l-carnitine utilizzabili quali lipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti |
| ITRM20020620A1 (it) * | 2002-12-13 | 2004-06-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa. |
| EP1631593B8 (en) * | 2003-05-21 | 2011-10-05 | Chemigate Oy | A process for the preparation of carnitine esters and their use |
| FI20030769A0 (sv) * | 2003-05-21 | 2003-05-21 | Raisio Chem Oy | Stärkelsederivat, deras framställning och användning |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| JP5485492B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2014-05-07 | 大正製薬株式会社 | うつ病の予防・治療薬 |
| WO2008075366A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Medwell Laboratories Ltd. | Novel conjugates of polyunsaturated fatty acids with amines and therapeutic uses thereof |
| WO2009114763A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Perkinelmer Las, Inc. | Enzymatic substrates for multiple detection systems |
| EP2216321A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-11 | Lonza Ltd. | Process for the production of a fatty acid/carnitine derivative |
| CN102557972A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-11 | 南京海辰药业有限公司 | 氯化乙酰左卡尼汀的多晶型物 |
| CN104161728A (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-26 | 北京星昊医药股份有限公司 | 氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN104163769B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-06-15 | 海南霞迪药业有限公司 | 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE719891C (de) * | 1938-12-08 | 1942-04-21 | Dr Erich Strack | Verfahren zur Herstellung des Methyl- bzw. AEthylesters des acetylierten Carnitins |
| US3968241A (en) * | 1972-11-06 | 1976-07-06 | Defelice Stephen L | Method of treating cardiac arrhythmias and of improving myocardial contractility and systolic rhythm with carnitive or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| JPS531812B2 (sv) * | 1972-12-07 | 1978-01-23 | ||
| JPS5058213A (sv) * | 1973-09-26 | 1975-05-21 | ||
| US4032641A (en) * | 1976-06-09 | 1977-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nicotinoyl carnitine derivatives |
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| IT1143611B (it) * | 1977-11-03 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione della acetil-carnitina nella terapia delle affezioni cardiache di/tipo anossico,ischemico,cardiotossico e nelle sindromi aritmiche |
| DE2903579A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel |
-
1979
- 1979-04-23 IT IT48816/79A patent/IT1116037B/it active
-
1980
- 1980-04-21 IE IE801/80A patent/IE49701B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 GR GR61732A patent/GR68052B/el unknown
- 1980-04-21 IE IE800/80A patent/IE49700B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 GR GR61731A patent/GR68051B/el unknown
- 1980-04-22 ES ES490765A patent/ES490765A0/es active Granted
- 1980-04-22 NO NO801154A patent/NO151822C/no unknown
- 1980-04-22 AT AT0215680A patent/AT375336B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 DK DK170580A patent/DK155595C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 CH CH311080A patent/CH642849A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 ES ES490764A patent/ES490764A0/es active Granted
- 1980-04-22 CH CH311180A patent/CH642619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 NO NO801155A patent/NO151823C/no unknown
- 1980-04-22 SE SE8003004A patent/SE448375B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 LU LU82386A patent/LU82386A1/fr unknown
- 1980-04-22 AT AT0215780A patent/AT376656B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 LU LU82387A patent/LU82387A1/fr unknown
- 1980-04-22 DK DK170680A patent/DK170680A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 SE SE8003005A patent/SE447244B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 GB GB8013429A patent/GB2048268B/en not_active Expired
- 1980-04-23 BE BE0/200344A patent/BE882936A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 DE DE3015636A patent/DE3015636C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-23 JP JP5482280A patent/JPS562945A/ja active Granted
- 1980-04-23 NL NL8002369A patent/NL8002369A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 FR FR8009149A patent/FR2455028A1/fr active Granted
- 1980-04-23 JP JP5482180A patent/JPS55167262A/ja active Granted
- 1980-04-23 GB GB8013428A patent/GB2051779B/en not_active Expired
- 1980-04-23 FR FR8009148A patent/FR2455027B1/fr not_active Expired
- 1980-04-23 DE DE19803015635 patent/DE3015635A1/de active Granted
- 1980-04-23 AU AU57736/80A patent/AU538739B2/en not_active Expired
- 1980-04-23 BE BE0/200345A patent/BE882937A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 NL NL8002370A patent/NL8002370A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 AU AU57738/80A patent/AU538740B2/en not_active Expired
- 1980-04-24 IL IL59914A patent/IL59914A/xx unknown
- 1980-04-24 IL IL59915A patent/IL59915A/xx unknown
-
1982
- 1982-05-26 US US06/382,319 patent/US4439438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-26 US US06/382,275 patent/US4443475A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-03 JP JP2267503A patent/JPH03236318A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE447244B (sv) | Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma | |
| EP0352815B1 (en) | Prodrugs of dopamine | |
| DE69809782T2 (de) | Npy antagonisten | |
| DE69509173T2 (de) | 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propandiol-Derivate | |
| CN113087712B (zh) | L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法 | |
| CH640824A5 (it) | Acil-derivati della carnitina e procedimento per la loro preparazione. | |
| EP0236227B1 (en) | Nitrate derivatives and their use as vasodilators | |
| US4340730A (en) | N6 -Substituted adenosines | |
| US4859698A (en) | Novel class of acyl-derivatives of carnitine, process for preparing same and therapeutic use thereof | |
| CN115175913A (zh) | 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 | |
| EP4219437B1 (en) | Bakuchiol derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor and application thereof | |
| CN115135646A (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| SE435927B (sv) | Trans-4-(2-klorofenoxi)-1-etyl-pyrrolidinol med terapeutisk verkan | |
| SE452005B (sv) | Estrar av alkoxi-acylderivat av karnitin och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma | |
| US3840521A (en) | N(6)-disubstituted adenosine compounds | |
| DE69118784T2 (de) | Neue Peptidderivate und deren pharmazeutischer Gebrauch | |
| KR840001595B1 (ko) | 아실-카르니틴 아미드류의 제조방법 | |
| JPS62114946A (ja) | フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| FI86417B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetyldikarnitin. | |
| US3036065A (en) | Dioxo-azetidines | |
| KR840001594B1 (ko) | 아실-카르니틴 에스테르의 제조방법 | |
| JPS6272655A (ja) | アセチルジカルニチン及びその製造方法 | |
| JPH024767A (ja) | 薬理作用を有するペプチド類 | |
| PT88663B (pt) | Processo para a preparacao de monohidrato e solvatos de um novo antibiotico de beta-lactamo | |
| JPS63146857A (ja) | ピログルタミド誘導体及び製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8003005-9 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003005-9 Format of ref document f/p: F |