SE447244B - Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma - Google Patents

Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma

Info

Publication number
SE447244B
SE447244B SE8003005A SE8003005A SE447244B SE 447244 B SE447244 B SE 447244B SE 8003005 A SE8003005 A SE 8003005A SE 8003005 A SE8003005 A SE 8003005A SE 447244 B SE447244 B SE 447244B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
amino
halogen
formula
substituted
methyl
Prior art date
Application number
SE8003005A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8003005L (sv
Inventor
C Cavazza
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of SE8003005L publication Critical patent/SE8003005L/sv
Publication of SE447244B publication Critical patent/SE447244B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/89—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups quaternised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

447 244 P.) Amiderna med formel T har särskilt aktivitetsstimulerande _verkan på centrala nervsystemet och är i stånd att sänka konvul- sionströskeln. _ De terapeutiska tillämpningarna innebär således: a) behandling av funktionella arytmier eller arytmier föror- sakade av myokardial-sklerotiska sjukdomar ej àtföljda av otillräcklig myokardialkontraktílitet. b) behandling av depressioner i form av cerebrala psykostimu- lerande medel och antagonister till barbiturat-inducerade depressioner.
Enligt uppfinningen framställes amiderna med formel I en- ' ligt två skilda syntesförfaranden, beroende pà om acylkarnitin- -derivatet halogeneras och sålunda omvandlas till motsvarande syra-halogenid, varefter den sistnämnda föreningen kondenseras med den önskade aminen eller aminosyran (Sätt A), eller om acyl- karnitinderivatet direkt kondenseras med aminen eller aminosyran i närvaro av ett lämpligt kondensationsmedel (Sätt B).
Närmare bestämt kännetecknas Sätt A av följande steg: a) till en lösning av karnitin i ett lösningsmedel, som valts bland organiska syror och motsvarande anhydrider, sätter man enpcylhalogenid med formeln R' X, där R' har den ovan nämnda betydelsen och X betecknar en halogenatom, och håller den härvid erhållna blandningens temperatur vid ca 15-6000 under ca 4-48 timmar, varvid man erhåller motsvarande acylkarnitin- derivat, b) isolerar acylkarnitinderivatet genom att till blandningen en- ligt steg a) sätta ett fällningsmedel och renar blandningen genom upprepad kristallisering, c)l bringar acylkarnitinderivatet enligt steg b) att reagera med ett överskott av ett halogeneringsmedel vid ca 25-60°C under ca 0,5-24 timmar och avlägsnar överskottet av halogene- ringsmedel, varvid man erhåller motsvarande syrahalogenid av acylkarnitinderivatet, d) löser syrahalogeniden av acylkarnitinderivatet enligt steg c) i ett vattenfritt inert lösningsmedel, e) kondenserar ovan nämnda syrahalogenid av acylkarnitinderíva- tet med en organisk bas, vald bland estrar av aminosyror och lägre alifatiska alkoholer med 1-4 kolatomer, och aminer med 11,7 f) 5 447 244 f0rmeln R"H, där R' 'har den ovan angivna betydelsen, som lösts i ett vattenfritt inert lösningsmedel, och låter den bildade lösningen stå i rumstemperatur under omrörning ca 6-48 timmar, varvid man erhåller amiden med formel I, och isolerar amiden med formel I genom att koncentrera bland- ningen enligt steg e) och rena densamma genom upprepad kristallisering.
Aminosyraestern enligt steg e) erhålles genom förestring av aminosyran företrädesvis med metanol, etanol eller isopropa- nol i närvaro av HCl i gasform. Estern isoleras därefter som es- terhydroklorid, varefter man 4) 2) löser esterhydrokloriden i vatten, neutraliserar pH-värdet med en mättad basisk lösning, t.ex. en Na2CO5-lösning, extra- herar den erhållna lösningen upprepade gånger med metylenklo- rid, kloroform eller etyleter, koncentrerar den organiska fa- sen och isolerar aminosyraestern som fri bas och användes som sådan för reaktionen med halogenider av acylkarnitinderivatet, eller suspenderar esterhydrokloriden i etyleter och tillsätter en ekvimolär mängd trietylamin eller pyridin vid OOC, avfiltre- rar den bildade trietylamin- eller pyridinhydrokloriden, kon- centrerar eterlösningen ooh isolerar aminosyraestern, som fri bas och använder den som sådan för reaktionen med halogeniden av acylkarnitinderivatet.
Sätt B kännetecknas av följande steg efter de tidigare angiv- na stegen a) och b), och innebär att man: c') d') kondenserar acylkarnitinderivatet enligt steg b) i en vatten- lösning med en organisk bas som valts bland estrar av amino- syror med lägre alkoholer med 1-4 kolatomer och aminer med formeln R"X, där R" har den ovan angivna betydelsen, i en lösning av organiska lösningsmedel i närvaro av en lösning av dicyklonexylkarbodiimid i ett organiskt lösningsmedel, varefter man låter den bildade lösningen stå í rumstempera- tur under omrörning 2-24 timmar, varvid man erhåller amiden med formel I och en fällning av dicyklohexylkarbamid, varef- ter man avfiltrerar dicyklohexylkarbamidfällningen ooh isolerar ami- den med formel I genom att indunsta filtratet, torka detsam- ma och upprepade gånger kristallisera detsamma från organiska lösningsmedel. 447 244 4 I steg d') utgöres det organiska lösningsmedlet lämpligen av aceton. Molförhållandet acylkarnitinderívat: amín (eller aminosyraÛ: dicyklohexylkarbodiimid utgör företrä- desvis 'l : '1 z 2.
Sätt A och B för framställning av amiderna med formel I be- lyses i följande syntes-schema: an; (m5 acyleríngs- \ + + CH -N-CH -CH-CH COOH _ 2 2 CH5 N-CH2-CH-CH2COX 5 :iè steg a), b) 05 cl oH CB Cl- OR, “H5 (ÉHB + . \ 'nalogenerlngs- CH5._ N-CHE-CH-CHECOOH CH i-ï-å 3' 1/ I steg; c) / C G1- OR' + N-CH2f-CH-CH2COX 5 CHE Cl- OR' èob ¿.:~S'¿<@°'@O køndensation med amínosyra- ' *Öof Q? ester (eller amin) och isole- ~2' ring ~ -cnz-on-cnacoa' ' CH; Cl OR' 'ñ/ 5 447 244 Uppfinningen skall i det följande belysas närmare med hjälp av nedanstående utföringsexempel utan att dock vara begränsad till dessa.
Exempel 1 Framställning av acetylkarnitinamid med taurin enligt sätt A.
Framställning av syraklorid av acetylkarnítinhydroklorid.
Till en suspension av acetylkarnitinhydroklorid, som fram- ställts pà det ovan angivna sättet (2 g, 0,01 mol i 30 cc vatten- fri CH2Cl5) sattes PC15 (2,1 g, 0,1 mol). Den bildade blandningen fick stå under reaktionsbetingelser vid rumstemperatur med magne- tisk omrörning 4 timmar (den tid, som erfordxades för att solubi- lisera acetylkarnitinen). Lösningsmedlet avdrevs därefter och återstoden tvättades med små mängder etyleter tre gånger (30 cc) och hölls i vakuum tills lösningsmedlet helt avlägsnats. Ãtersto- den användes som sådan för nästa reaktion.
Framställning av acetylkarnitinamid med taurin.
Till en taurinlösning kyld till 0,5-500 (2,5 g, 0,02 mol i vatten/aceton 100/150 cc innehållande 5 E, 0,06 mol NaHC05) sat- tes droppvis lösningen av den tidigare erhållna syrakloriden i vattenfri aceton (10 cc). Blandningen hölls under reaktionsbe- tingelser vid rumstemperatur 2 timmar. Acetonen avdrevs däref- ter. Han inställde vattenlösningens pH-värde på 2,5-5 med ut- spådd klorvätesyra och indunstade den i vakuum till torrhet. Åter- stoden togs upp i vattenfri metanol. De olösliga produkterna av- filtrcrades, varefter filtratet fälldes med aceton. Den utfällda produkten visade sig utgöras av den rena amiden, som kristallise- rades från etanol. _ Utbyte: vo. sep. 290 _ 295%. 447 244 6 smp. 29o _ 295°c C H S Elementaranalys: C4¶H2N2O6S Beräknat: 42,56 7,14 10,55 Funnet: 42,00 6,7 10,16 Till följd av frånvaro av klor uppkommer en inre struktur av salttyp. + (cH5)5N-GH2-en-cnzconn-cH2cH2so5 ococnš NHR: Ö 810 (ma1HaCONH)s 515 (msqHeïHja 39? (dsêHe Eq"CH2-)9 395 OCO (m,2 ,-flBèCH2), 5,1 (s,9H, N (CH5)5), 2,9 (m,2H,-CH2-S05), 2,5 (d,2H,-CH2-CO-), DMSO.
Exemgel 2 Framställning av propionylkarnitinamid av leucinmetylester.
Framställning av propíonylkarnitin.
Karnitinhydroklorid (1,98 g, 0,01 mol) löstes i 5 cc trifluor- ättiksyra, varefter man satte propionylklorid (1 cc, 0,01 mel) till lösningen. Den bildade lösningen förvarades över natten vid 40 - 45°C. Lösningen kyldes därefter till rumstemperatur och aceton (50 cc) tillsattes under omrörning 2 timmar. Den fasta fällning, som bildades (karnitin) avfiltrerades och 50 cc etyleter sattes till filtratet, varefter den bildade blandningen hölls under omrör- ning vid O°C. Den fasta fällning, som bildades, avfiltrerades odn fick kristallisera från etanol-aceton-etyleter. smp. 158 - 16o°c C H N Cl Elementaranalys: C4OH2OClNO4 Beräknat: 47,54 7,94 5,52 15,97 Funnet: 47,22 8,09 5,50 15,71 + Nmn a 5.69 (m, 1H,-<;H>. 5,78 o 2,92 (d,2H,-GH2-co), 2,71 (q,2H,0cocH2), 1,41 (t,5H,-ena-gg¿)n2o Framställning av propionylkarnitinamid av leucínmetylester: 4¿7 244 Till 4,82 g (0,04 mol) metylleucinathydroklorid sattes 0,8 cc (0,04 mol) pyridin i 45 cc aceton. Pyridinhydroklorid föll ut och avfiltrerades. Till metylestern av deââlâucinba- sen sattes en vattenlösning av 2,54 6 (0,04 mol) propionylkar- nitin i 5,5 cc. Därefter sattes till lösningen långsamt med omrörning 4,42 g dicyklohexylkarbodiimid löst i 5 cc aceton.
En fällning av dicyklohexylkarbamid bildades, som avfiltrera- des efter 46 timmar. Noderlutarna indunstades i vakuum. Den sålunda bildade råproåukten fick kristallisera från metanol- -aceton, varvid man erhöll en fast, mycket hygroskopisk pro- dukt. Utbyte 75 %.
C H N Cl Elementaranalysz C17H55O5N2Cl Beräknat: 55,59% 8,75% 7,57% 9,54% Funnetï 55s63% 8,71% 7935% 9956% + NHR: Ö 5169 (mq'?H“)9 šavg (di ;N“CH2“)a 5578 (59“COOCH5)a 5927 o + (s,N (cH3)5), 2,92 (d,-cH2co), 2,71 (d,-ococnz-), I cnš 1152 (ma“CH2'CH) 1144 (ta“CH5)s Os95 CH5 4,52 (m,N-on-), D20.
Exempel 5 Framställning av acetylkarnitinamid av fenylglycinester en- ligt sätt A. 10 g íenylglycin sattes till 450 ml absolut etanol. Den bildade lösningen genombubblades med klorvätegas vid rumstempe- ratur under omrörning tills all fenylglycin hade lästs. Den bildade läsningen fick stå med omrörning under natten, varefter den kyldes och indunstados i vakuum. Ãtorstoden löstes åter i vatten och neutraliserades med NaHCO3. Den fria fenylglycinetyl- esterbasen extraherades med CH2Cl2.
Till en lösning av 4,8 g (40 mmol) fri fenylglycinetylester- bas i 4OrdCH2Cl2 sattes en lösning av acetylkarnitinklorid (40 mmol i CH2Cl2). Blandningen fick stå med omrörning under natten vid 5000 och kyldes därefter. Vid tillsättning av etyleter (50 ml) 447 244 8 b'l n . till lösningen bildades en olja. Den sâlunda9g%§an lostes 1 en blandning av etanol och aceton (5:4) och fälldes åter ut med eter.
NHR (DMSO) 6 = 1,1 (t, -CH2-CH5), 2,0 (s, -CO-CH3), 2,8 (d,-CH2-C00-), 392 (59"(CH5)5"N)a 595 (d9“'N'CH2)9 “so (q9_CH2"CH5)a 5114' (sa”g_ïl" )s 595 (m9"CH2"CH“CH2")9 795 (51 9a2 (d, COÉNEJÛ C H N Cl Elementaranalys Beräknat: 56,92 7,29 6,99 8,84 Funnet: 56,84 7,51 6,89 8,72 Exemgel 4 Framställníng av acetylkarnitintrifluoretylamid enligt sätt B.
H50 F ' + H5C:::;; N-CH2-ïfi-CH2CONH-CH2-C F oi" ococH \ H50 5 F Till en lösning av 2,2,2-trifluoretylaminhydroklorid (2,7 g, 0,02 mol) i tetrahydrofuran (150 ml) och trietylamin (2,8 ml, 0,02 mol) sattes acetylkarnitinklorid (4,8 g, 0,02 mol) i vatten (10 ml) och slutligen N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (4,2 g, 0,02 mol) löst i tetrahydrofuran (50 ml). Reaktionsbland- ningen fick stå under omrörning en dag vid rumstemperatur. En fällning bildades. Fällningen, som utgjordes av dicyklohexyl- karbamid avfiltrerades, varefter filtratet indunstades till all tetrahydrofuran helt avlägsnats. Den återstående vattenlösning- en tvättades med kloroform (2 x 50 ml) och indunstades därefter till torrhet. Det råa fasta ämnet togs upp i acetonitril (30 ml), varefter den bildade blandningen hölls vid O-5°C 2 timmar. Efter avfiltrering av aoetylkarnitin, som eventuellt ej reagerat utkri- stalliserade vid tillsättning av etylacetat-etyleter till filtratet 447 244 en produkt i form av ett mycket hydroskopiskt fast ämne, som förvarades i kväveatmosfär under vattenfria betingelser.
NMR å (DZ), 2,06 (3H,s+-OCOCH3), 2,66 (ZI-hd-CHZ, d-C_H2~CONH-), 3,16 (sms, (cn3)3N-), 3,e1-4,1s 12mm, (cnpní-gz, F¶ 2H,m, F- C-CH.), 5,48 (1H,m, -§§- ), 9,21 (1H,d, -CONH) F/ 4 ' OCOCH 3 Elementaranalys: C% 11% Cl% F% N% C11H20ClF3N2O3 Beräknat: 41,36 6,70 11,12 17,68 8,65 Funnet: 41,19 6,59 11,05 17,77 8,73 Exempel 5_- 18 Följande föreningar framställdes på samma sätt som beskri- vits i ovanstående utföringsexempel 1-4.
Sätt A Sätt B Eixem- Tempe- Molförh. Tempe- Molförh. pel Förening ratur karnitin ratur karnitin: N M R : amin aminzDCC 5 Arnid av pro- Rums- 1 : 1 : 2 5,67 (1H,m,~CH-); pionyl-kar- tempe- 4,2 (1H,d,CIí:NIí); nitin med ratur 3,88 (ZPLdEN-Cfïz) ; ;valinn1etyl- 3,75 (3H,s,-O-CEí ; ester 3,2 (9H,s,(CH ) ; 2,8 (2H,d,cH åoß-n 2,4 (2H,q,OCåCH - ; 1,15 (3H,t,CH3-êH2-); 0,95 (6H,d, -cßfls ) \CH3 6 Amid av pro- Rwns- 1 : 2 5,78 (1H,m,-šl-{-); pionyl~kar- tempe- 3,83 (2H,d}E -CH2); nitin :ned ratur 3,53 (2H,t,NHC{-I ), taurm 3,25 (9H,s,(cH ÄN), 3,1 (zu/am -šo3); 2,75 (2H,a,cå 00-), 2,47 12H,q,coåcH -1; 1,13 (anpagë-cåz) 447 244 n 10 Sätt A Sätt B Exem- Tca-rpe- hblförh. Ternpe- Dblförh. pel Förening ratur karnitin ratur kamitin: N M h ' : amin anünzmC 7 Hníd av pro- Rums- 1 : 1 : 2 5,77 (1H,m,-CH-); pionylkarrfi- teznpe- 4,33 (1H,q,C!§\*-I§ï); tin Ircd ratur 3,98 (2H,â, :Iw-Gizh lsoleucin- 3,78 (3H,s,-OGl ); metylester 3,23 (9H,s,(CH š' 51); 2,8 (2H,d,Cl-3 30%; 2:43 (zfllq: 2")ï 1,85 (1H,m,Q{_-Gi3); 1,47 (2H,m,CH-Q_i2Cii ); 1,18 (3n,t,_c¿3ma cofiš; 1,05 (3H,t,_QI~I_3CI~I ; 9,87 (3H,t,g1_3c:1¶2) \ 8 Awnid av pro- Rums- 1:1:1,5 5,73 (1H,m, -); pionyllcarni- tempe- tin ned Inæ- ratur I ) tyla tat I H: I :N afi- 1 3 Spar 3,82 (amsucflï ); 3,78 (3u,s,cza coogåy; 3,27 (9H,s,(Cå ).¿N); 3,03 (2H,d,CH 6D- ; 2,8 (2H,d,C.'r1 ÉCDCH H 2,47 (2H,q, _2Cå3); 1,13 (Jx1,t,_cn_13cxa2-) 9 Arnid av pm- Rmns- 1:1:1,5 5,78 (1H,m, -): pionylkami- tenpe- I? tin med me- ratur 4,5 (1H,m.-CH-NH); tylglutænat 3,06 (zmajíä-cæa 1; 3,83 (sza,s,cnacoogå¿ ); 3,78 mms, ooogå_3)= 3,27 (smsacåy m; 2,78 (2H,d,CB -Cêv-M 2,55 (2n,q,oc@ ca )= 2,32 (znfhggz-oßoaïia) 2,15 (2H,m,__ -Cïífi 1,2 (æaxggïsåxaz) 10 Arnid av ace- Rmns- 1 : 1 : 2 8,8 (1H,d,Nï+ICD-); tylkarrxitin texrpe- 5,6 Umm-äs: med ll-amino- ratur -ß-hyörßxi- 4,5 (mflfh-cm-y; snörsyra- ä; eíïylester 4,1 (ZHIqfQ-m-Zšlq h 3.9 (zmdu-aaz- å n 3,2 u1n,s,(cfa ) iš-ggz- mao-n 2,2: (313 .
Cj CDNHH 2,5 (Zl-Lin, Dï- -Gß-Äth 2,1 (3H,s,Cl-I -(I)-); 1,2 (3H,t,Q_-I3G-I2O-) 447 244 11 Sätt A Sätt lf Dam» 'Tcnpe- Ißblförh. Tenpe- I hblförh. pel Förening ratur karnitin retur karnitifu XC r-i h : amjn zmunflfC 11 Avniê av bu- Rms- 1 : 2 23,4 (1Ii,nl,-2C-i;ï>-); tyrylkarni- tcwïpe- 5,6 (1}í,n,-G-I-); tin med ratur än. .- *'1- tamm 3,is (21:,d,-C1z F43), 3,6 (2zs,n.,-_c1_1årfia;); 3,2 (9235, (C133) N-); 2,9 rzs,n.,-cn.så.u); 2,8-2,3 (mzfiïf 4-13.- -oo-, -czæ-gafi-co-n 1,6 (2H,n.,-<:H§-g1_,-c»x3); 0,9 (3H,t,-CH -Cri") 2 -3 J 12 Acctylï/.ami- Rwns- 1 : 1 : 6- 5,7 (n.,1H,-CH-); tinamid av tezrrqnc- Ö valinrnatyh ratur 4,4 (cE,1H,I\E5-L_“:j-); Ester 3,2, (n.,5xa,;?;-c~:2-Q:u¿;; 3,2 (saa, (ce 13); 2,6 (cyzæa, -øaš-aa-n! ?,2 r(s,3l:, -CO r13),;c¿3 |,2-u,9 (n.,7H, -Cigcß ), D20 3 I 13 Acetylkarni- Rumsf 1 : 1 ä 8,8 (â,1}š, -NFIOQ-h tinamid av texnpe- 5,5 (n.,1}i, -gïd-fi; leucmfrxe- ratur O tylester 4,4 (mJH, -Im-gi-n 3,8 (nwsflgš-cflfcuay; 3,2 (saa, (mygšh 2 9 (QHZH, -Üš -CD-); 2,2 (s,2x~:, -oaëänm 1,5 (mßn, _c_r_:,-cfa/ 3' 1,0 (men, ma' 3 ); J nz-ßo *C113 *I 447 244 12 men»- pel Förening Sätt A Sätt F. ratur Molförh . karnitin hbl förh .
Terrpe- kanaitin : ratur DCCzænin N M R 14 Acetylkami- tjnamid av isoleucin- ' rnetylester Rxms-1:1:1 t|..” ratur O-IIUNJLIJLUU-Vuls ~ ~ ~ ~ ~ w ~ ~ \DJ>--!\!|U\l\OUJ ,7 (d,1H,-}\"Hæ-): (mr-ni: _IG'I”)F O (Iïlflfl, -NH-GÜF (5|9HI;-ñæ2); (s,3H, -OCH h* (sign: ); (ffiCktf “G3 '“(.Û")ï man, -oooå3n (Ulf35: Cfifigfií (ITUÉH, -CIIH-CHZ' 15 Acetylkami- tinamid av fenylglycin- etylester 50C (drÅlH: CO"_I\II'_'I') l 447 244 13 Säu, A Sätt ß Molförh. Nblförh.
Ixern- Tenpe- karnitin Tenpe- karnitin: N M R pel Förening ratur :anuln ratur DCC:amin 16 Acetylkar- ~ - 1 : 1 ö 5,7 (1H,m, GU; nitinalrlid .tanpè- óco av gluta- ratur _ nxinsyradi- 4'2 Umm' gm' metylester 3 5 (ZH d NH Km ) i u 317 (SH: å, 3,2 (sm, s, (C113) ü n 2,9-2,4 (6H, m, __Z-CCJNH; CH -Qi -): f? (313, s, oog¶_3), D20 17 Acetykar- Rums- 1:1:1 6 9,0 (1H, d, -CONH-H nitirzanaid telnpe- 5,6 (15, m, CH); av aspar- ratur óco tindine- tylester 4'7 UH' m' (EH )' “å 3,9 (ZH, d, - CH -; 3,6 (an, s, 2n ,- 3,3 (9H, s, (CH3)3 h 2,9-2,5 (4H, m, giz- COOCLH ; Qz-CONHM 2,1 (šfl, s, OOCH3), DMSO 18 Acetylkar- Rums- 1:2:1 6 8,1-7,8 bred, SH, nitinamid tempe- \ _ av 4-karb- ratur -OONH-J , \ ) ' etoxifenyl- 5,7 (m, 1H, -CH-) ; amin ' O 4 4 (q 211 -CH CH ): 3,9 (mf za, ñïcåíš; 3 2 (s 91-1 (CI-I -) - 2,9 (a, an, -aÉ-Éomnl), 2,1 (s, 3H, -OOåII ); 1,4 (t, 3H, -CI-lzgäà) 447 244 14 Farmakologiska verkningar De farmakologiska verkningarna av föreningarna, som utgör föremålet för uppfinningen, undersöktes på följande sätt: a) Akut toxicitet (LD50) Metoden har beskrivits av C.S. Weil i “Tables for Convenient Calculation of Median-Effect Dose (LD50 or ED50) and Instructions on Their Use", Biometrics, 249 - 263, 1952.
Toleransen gentemot försöksföreningarna studerades efter i.p. eller oral administrering till råttor.
Resultaten visar, att försöksföreningarna tolererades utom- ordentligt väl (se tabell 1). b) Inotrop verkan Kaninhjärtan, som isolerats enligt Langendorff's metod nedsänktes i Ringers lösning syrsatt vid 38,200.
De isometriska koncentrationerna, EKG och koronarflödet registrerades med en "Battaglia-Rangoni"-polygraph.
Man inducerade metabolismskada i hjärtmuskeln genom att avlägsna syret från perfusionsvätskan tills kontraktionskrai~ ten reducerats med 80 %.
Under dessa betingelser av långvarig syrebrist avtog den aeroba glykolysen i hjärtmuskeln och efterföljdes av ackumule- ring av kataboliska syror till följd av lagring av pyrodruvsy- ra och omvandling av densamma till mjölksyra, som ej kan utnytt- jas till följd av blockering av pyridinenzymen, t.ex. laktikode- hydrogenas.
Detta påverkar den anaeroba glykolysen, som innefattar ett ständigt ökande antal enzymer med tilltagande och alltmer kritisk utmattning av myokardiet. 447 244 15 Det finns således en hel serie av utmattningsnivàer av hjärtmuskeln registrerade genom det parametermönster, som man tagit hänsyn till, dvs kontraktionskraften, koronarkärlens blod- strïmvolym, hjärtslagnastigheten och hjärtrytmen. Så snart som kontraktionskraften minskade med 80 % syrsattes perfusíonsväts- kan på nytt utan tillsättning av andra föreningar (kontroller) eller med tillsättning av försöksföreningarna i olika koncentra- tioner.
Hjärtats kontraktíonskraft undersöktes och uppvisade en positiv inotrop effekt 10 minuter efter avbrottet av anoxiperio- den (återhämtning av myokardiet).
Resultat av "t"-försöket enligt Student visade att försöks- föreningarna framkallar en statistiskt signifikativ positiv ino- trop effekt i förhållande till kontrollerna. Tabell 4 belyser de ökade procentvärdena i förhållande till kontrollerna. c) Anti-arytmisk verkan För att utvärdera den anti-arytmiska verkan av olika kar- nitinderivat genom in vivoförsök använde man den av Nwangwu et al. i Arch. Int. Pharmaoodyn, êêg, 219 (1977) beskrivna metoden jämsides med och i jämförelse med vanliga in vitroförsök.
Denna metod utfördes genom att man injicerade en lösning av akonitin i den kaudaia artären och registrerade tiden för uppträdande av arytmi och takykardi under 2 - 60 minuter efter administrering av försïksföreningarna.
Tabell 4 visar den anti-arytmiska verkan beräknad genom ökad latenstid för igångsättande av arytmier hos behandlade djur i jämförelse med kontrolldjur. d) Verkan gentemot adrenalin Albino-Swiss-hanmöss, som vägde 42 - 22 g, uppdelades i grupper av 40 möss i vardera och behandlades med försöksföreningarna el- ler med saltlösning (kontroller) i.p., och 50 minuter senare med adrenalin (de behandlade mössen) i en dos i stånd att för- orsaka döden för 100 % av kontrolldjuren till följd av kammar- flimmer och hjärtskador till följd av myokardiets ökade slaghas- tighet, tryck och syreförbrukning. 447 244 16 Dödligfneten övervakades under 56 timmar, varefter före- ningarnas verkan uttrycktes í % överlevande djur i jämförelse med de behandlade djuren. Se tabell 4. 447 244 o@+ Aøomv om Aøßv om 000: oømv oøflamfimpuflhnoufiøwnm u..m nmu«~mo|Nmo|oo|o u m m«+ nøßv 0% Aovv Ow oowv oo: = flhmonm = |m.f om+ ñoovv oß Movv oß oowv omm oafiaflfißvmflxøpmaopnmxuunm.f mw+ Aoøvv om omv mm oomm ømß = = = N = 7 m«+ Aoovv oß Åomv mß ømmm Qom A= Hhpøp = m = 1 mw+ Acmw os Anm om omnw com onwamflhnonmfih»wa|mnwxoposonhwxnv 0m+ Aoøm oß ^om« mm oooq oomv °afla«H»p~H»=°«~øm|~ «..m nmummuuoouo u .m o«+ nomvv Q: Aomv mm oowm ooov Qnflaw nflhmonmfixovwaopnøxflunm.vv w#+ Moom mm mß cm Qom: oømr onflaw ^H»»«flx°»@a°@n«x«v|N.fv m«+ oof om oi mw oomf Qom = = = N: = :f m«+ Aom mß om oß oomm øoof = fißpøp = m| = | øß+ nom om .om oov øovm Qom = = fi»»@a|N|«xu»@aopn«xw« mm+ Aoß om ^omV mm oomf om: ønfiawflhaønfiflxopupn«x|m|«xønu»;w~ Nw+ Aon: mw Aoømv oß Oona oomv oafiamflhpwflnnnwwøwum «..m moon « .m nwfifionunoß >m R wnfløxmnwswumvflflmvnøflä wøwnxmflwfl K. .m.a M wow «|fiw m|of flmxnm>moHvonH Amoø .m.w wx\wav ^moU .m.« wM\wEv »Hane dm#mw>n«Hmflmnwmwvfl<.nmxnu> nmasHHuwuø< wz\wa øßnw \.mooo|mmu|mo|mmo|zm^mmuv dmpnwnnwwdøx wflmnwflomfl ma nmxnø> aonvonw oo mums nu nflflwnmnuø poamvnmw cøxhm> .mmmfl mm flmxnm>noaBwHHfivnu .amma fiflwv »Hane :bo .m.«.o nu nuuwamfiflvflnnøx mamma >ø nuxnob wofloxøanmm v fi H u D d B 447 244 18 e) Antagonism gentemot kardiazol Albino-Wistar-honràttor, som vägde120-150 g, i individuella burar, erhöll försöksföreningarna (mg/kg peroralt) och 100 mg/2 ml/kg kardiazol 50 minuter senare.
Tabell 2 visar procenthalten djur, som undgått att dö ge- nom kramper i jämförelse med kontroller under 5 timmar efter administreringen.
I f) Växelverkan med barbiturater Albino-Swiss-hanmöss, som vägde 18-22 g, uppdelade i grup- per av 10 möss i vardera erhöll försöksföreningarna (mg/kg per- oralt)eller placebo (kontrollgruppen) och 75 mg/kg Evipan 50 minuter senare.
Tiden för frånvaro av förmåga till uppresning uppmättes och skillnader i förhållande till kontrollgruppen beräknades i procentvärden. Se tabell 2. g) Verkan på den spontana-rörligheten.
Albino-Swiss-hanmöss, som vägde 18-22 g, uppdelades i 2 grupper om 5 möss vardera och förvarades i burar minst en vecka. Den ena gruppen erhöll försöksföreningarna och den andra gruppen (kontrollgruppen) gavs placebo. Dju- ren hölls i sina burar och placerades på en ånimex-anordning (Farad- Sverige), som registrerade rörelserna under två 50-mi- nuters intervaller med början 5 minuter efter administrering av föreningarna.
Tabell 2 visar resultaten uttryckta i procentuell varia- tion av antalet spontana rörelser hos de behandlade djuren i förhållande till de spontana rörelserna hos kontrolldjuren. 447 244 Anup Han mama mv xwmnmw .nfis om nwvflø mwflomw .flfifl M .Uflnvmwflflflvflflbfimxrw WHHPFfifiNWBOQOÛ ounm>Hfionunom unøv .wnwnmwnmas ämm ufla 1 ab Aomv m#+ Aomv om Aomv mm oflfiamfihvmfihnoufiawnm u ..m mmu|wmu|Nwu|ou|o « .m Aomv m~+ Aømv om Aomv ßw = Hhgønm = -m.« Amwv mm+ Aoofv mw floaw vw °=«awHh»@flaopma°pn«~fl@-m.« ^o0«v mm+ Aøofv ßw om mm = = = N = 9 Aomv w@+ Aoovv vm omw Nm oøflemflßpfip = m å 1 nmmv mß+ Aomv mm mm mn oflflamHhmonmHhPma|N|flxovmeonnæxnv ñomv o:+ ñoovv ow nømvv oz °n«a«H»»@Hhn°«H:m»m H ..m nmu~mu|oo|ø « .m nmmv mr+ nowv ca Mømv ou onfiam^flh@°nmfix°»@a°nn«~Mfl»m.vv Aomv ow+ . mß om om mß oaflsm^Hh»@flxov»a°pw«x«u|~.vv .nmwv sn+ ca mm oov mm = = = m| = nr ÜNL. .OM Om? CW : HBPSP : ßl : IV mm om+ vom 0: oov àm = = H»p@e|N|flx°p«a°nn«x«« 83 o? OS mm omv R. onfiafihmonmfixovmnnflïmuflonflhnflw Aomv m~+ nocfv om omrv mm °nfle«HhpwHhnoHH=m|~ u ..m mmoov » .m nav Hmfl lfionuflox flflwv wdnmfi HD >m mflfinxmflfiä & Ifimnfimw w wflflflßm ä mou .Q w wx\mH Awoø .m.fi wx\wav. nmflmnøvfiphmß vwnwwfihmn ddunomw vwfi nmxHm>HmNm> wwhxmmpwpflfimpnøa x mod .@.fl wx\m8 Hand nfiunwx »osævdmw am«nomwufl< ~mo _..mooo|Nmn|mw|mmo|zm^mmov nmpflomm mm nmxhw> .mums moß Hwvmnflvwnnøß mms ømxHo>HwNm> Hwufiamnfiuwnnøx dumma >m nmxhu> xwfiwofloxøanøm N H H w ß m B .mmma mon vonmflflnmn “Hovpmn won aouwfifinmß uoswudww Bmflaowøvø4 447 244 zo Föreningarna enligt föreliggande uppfinning administreras oralt eller parenteralt i vilken som helst av de vanliga farma- ceutiska formerna, som beretts enligt konventionella förfaranden väl kända för fackmannen på den farmaceutiska teknologins område.
Dessa former inkluderar fasta eller flytande orala former av enhetsdoser t.ex. tabletter, kapslar, lösningar, sirup och lik- nande samt injicerbara former, t.ex. sterila lösningar för am- puller och små glasflaskor.
För dessa farmaceutiska former använder man vanliga lös- ningsmedel, utspädningsmedel och hjälpmedel. Eventuellt kan även sötningsmedel, aromämnen och konserveringsmedel användas.
Icke begränsande exempel på dylika medel är natriumkarboximetyl- cellulosa, polysorbat, mannitol, sorbitol, stärkelse, avicel (mikrokristallin cellulosa), talk och andra medel, som är up- penbara för en fackman på den farmaceutiska teknologins område.
Dosen, som skall administreras, fastställes av den behandlan- de läkaren med hänsyn till patientens ålder, vikt och allmänna tillstånd genom sund professionell bedömning. Även om effektiva resultat är märkbara i så låga doser som 5-8 mg/kg kroppsvikt per dag, föredrager man en dos av ca 10 - 50 mg/kg kroppsvikt. När- helst det visar sig nödvändigt kan större doser administreras utan risk till följd av den låga toxicíteten hos föreningarna en- ligt uppfinningen. Följande doseringar kan nämnas såsom icke begränsande exempel beroende på den speciella farmaceutiska ad- minístreringsformen, för glasflaskor : 5 - 500 mg för kapslar : 15 - 50 mg för tabletter : 45 - 500 mg för orala lösningar :fi5 - 50 mg

Claims (8)

447 244 Patentkrav
1. Acylkarnítinamider med den allmänna formeln I: + (CH3)3N:CH2-CH-CH2-COR" X OR' där X- betecknar en halogenanjon. företrädesvis C1-. R' betecknar acetyl, halogen-substítuerad acetyl (t.ex. kloracetyl. di- klor-acetyl, brom-acetyl och liknande). propionyl, halogen- -substítuerad propionyl (t.ex. brompropionyl). butyryl. halo- gen-substituerad butyryl (t.ex. klorbutyryl). isobutyryl och ß-hydroxíbutyryl och R" betecknar amíno (förutsatt att R' ej betecknar acetyl). 2-su1fonyletyl- amino, (2-hydroxí-3-karbetoxi-propyl)amino, (1-karbometoxi-2- -metyl-propyl)amíno. (1-karbometoxi-3~mety1-n-butyl)amíno. (1-karbometoxí-2-metyl-n-butyl)amíno. (1.2-dikarbometoxi- ~etyl)amíno, (1,3~díkarbometoxípropy1)amíno. GK-karbetoxi-ben- sy1)amíno, (4-karbetoxí-feny1)amíno eller 2.2.2-tríf1uoroety1- amino.
2. Amíder enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att den nämnda halogen-substituerade acetylgruppen utgöres av klorace- tyl, dikloracetyl eller bromacetyl, den nämnda halogensubstí- tuerade propionylgruppen utgöres av brompropionyl och den nämnda halogensubstituerade butyrylgruppen utgöres av klorbu- tyryl.
3. Sätt att framställa amider med formeln I. k ä n n e - t e c k n a t av följande steg: a) till en lösning av karnítin i ett lösningsmedel. som valts bland organiska syror och motsvarande anhydríder sätter man en acylhalogenid med formeln R' X. där R' har den ovan nämnda betydelsen och X betecknar en halogenatom 447 244 22 och håller den härvid erhållna blandníngens temperatur vid ca 15-60°C 4-48timmar. varvid man erhåller motsvarande acylkarnitinderivat, b) isolerar acylkarnitinderívatet genom att till blandningen enligt steg a) sätta ett fällningsmedel och renar bland- ningen genom upprepad kristallisering, c) bringar acylkarnitinderivatet enligt steg b) att reagera med ett överskott av halogenieringsmedel vid ca 25-60°C under ca 0.3-24 timmar och avlägsnar överskottet av halo- generingsmedel. varvid man erhåller motsvarande syrahalo- genid av acylkarnitinderivatet. d) löser syrahalogeniden av acylkarnitinderivatet enligt steg c) i ett vattenfritt inert lösningsmedel. e) kondenserar ovan nämnda syrahalogenid av acylkarnitinderi- vatet med en organisk bas. vald bland estrar av aminosyror med lägre alifatiska alkoholer, med l-4 kolatomer. och aminer med formeln R" H, där R" har den ovan angivna bety- delsen. som lösts i ett vattenfritt inert lösningsmedel. och låter den bildade lösningen stå i rumstemperatur under omrörning ca 6-48 timmar. varvid man erhåller amiden med formeln I, och f) isolerar amiden med formeln I genom att koncentrera bland- ningen enligt steg e) och rena densamma genom upprepad kristallisering.
4. Sätt enligt krav 3. k ä n n e t e c k n a t av att den lägre alifatiska alkoholen i steg e) utgöres av metyl-. etyl- eller isopropylalkohol.
5. Sätt att framställa amiderna med formeln I. k ä n n e - t e c k n a t av följande steg: a') till en lösning av karnitin i ett lösningsmedel. som valts bland organiska syror och motsvarande anhydrider sätter en acylhalogeníd med formeln R' X. där R' har den ovan nämnda betydelsen och X betecknar en halogenatom och håller den härvid erhållna blandningens-temperatur vid ca 15-60°C 4-48 timmar, varvid man erhåller motsvarande acylkarnitin- derivat, 447g244 23 b') isolerar acylkarnitinderivatet genom att till blandningen enligt steg a) sätta ett fällningsmedel och renar bland- ningen genom upprepad kristallisering. c') kondenserar acylkarnitinderivatet enligt steg b') i en vattenlösning med en organisk bas som valts bland estrar av aminosyror med lägre alkoholer med l-4 kolatomer och aminer med formeln R" X. där R" har den ovan angivna bety- delsen. i en lösning av organiska lösningsmedel i närvaro av en lösning av dicyklohexylkarbodiimid i ett organiskt lösningsmedel och låter den bildade lösningen stå i rums- temperatur under omrörning 2-24 timmar. varvid man erhål- ler amiden med formel I och en fällning av dicyklohexyl- karbamid. varefter man d') avfiltrerar dicyklohexylkarbamidfällningen och isolerar amiden med formel I genom att indunsta filtratet. torka detsamma och upprepade gånger kristallisera detsamma från organiska lösningsmedel.
6. Oralt eller parenteralt administrerbar farmaceutisk kompo- sition för benandling av funktionella arytmier och arytmier till följd av myokardial-sklerotiska sjukdomar. k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en terapeutisk verksam mängd av en amid med formeln I: + (CH3)3N:CH2-CH-CH2-COR“ X OR' där X' betecknar en halogenanjon. företrädesvis Cl", R' betecknar acetyl. halogen-substituerad acetyl (t.ex. klor- acetyl. diklor-acetyl. brom-acetyl och liknande). propíonyl, halogen-substituerad propionyl (t.ex. brompropionyl). butyryl, halogen-substituerad butyryl (t.ex. klorbutyryl). isobutyryl och ß-hydroxibutyryl, och R" betecknar amino (förutsatt att R' ej betecknar acetyl). 2-su1fonylety1- amino. (2-hydroxi-3-karbetoxi-propyl)amino. (l-karbometoxi-2- -metyl-propyl)amino. (l-karbometoxi-3-metyl-n-butyl)amino. (1-karbometoxi-2-metyl-n-butyl)amino. (l,2-dikarbometoxi- -etyl)amino, (1,3-dikarbometoxipropyl)amin0. (NFkarbetoxi-ben- 447 244 24 syl)amino, (4-karbetoxi-feny1)amino eller 2.2.2-trifluoroetyl- amino. och ett farmakologiskt fördragbart hjälpmedel.
7. Oralt eller parenteralt admínistrerbar farmaceutisk kompo- sition för behandling av barbiturat-inducerade depressioner och såsom psykostimulerande medel. k ä n n e - t e c k n a d av att den innehåller en terapeutisk verksam mängd av en amid med formeln I: + (CH3)3N:CH2-CH-CH2-COR“ X OR' där X- betecknar en halogenanjon, företrädesvis Cl”. R' betecknar acetyl, halogen-substituerad acetyl (t.ex. klor- acetyl. diklor-acetyl. brom-acetyl och liknande. propíonyl. halogen-substituerad propíonyl (t.ex. brompropionyl). butyryl, halogen-substítuerad butyryl (t.ex. klorbutyryl), isobutyryl och ß~hydroxibutyryl och R" betecknar amino (förutsatt att R' ej betecknar acetyl). 2-sulfonyletyl- amino. (2-hydroxi-3-karbetoxi-propyl)amino. (1-karbometoxi-2- -metyl-propyl)amino, (1-karbometoxi-3-metyl-n-butyl)amino, (l-karbometoxí-2-metyl-n-butyl)amino. (1,2-dikarbometoxi- -ety1)amino, (1.3-dikarbometoxipropyl)amino. (K-karbetoxi-ben- syl)amino, (4-karbetoxi-fenyl)amíno eller 2.2.2_crifluoroetyl- amino. och ett farmaceutiskt fördragbart hjälpmedel.
8. Komposition enligt krav 6 eller 7 i form av enhetsdoser. k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller 5-500 mg av en amid med formeln I.
SE8003005A 1979-04-23 1980-04-22 Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma SE447244B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48816/79A IT1116037B (it) 1979-04-23 1979-04-23 Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8003005L SE8003005L (sv) 1980-10-24
SE447244B true SE447244B (sv) 1986-11-03

Family

ID=11268672

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8003004A SE448375B (sv) 1979-04-23 1980-04-22 Estrar av acyl-karnitiner, sett att framstella desamma och farmaceutisk komposition innehallande sadana estrar
SE8003005A SE447244B (sv) 1979-04-23 1980-04-22 Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8003004A SE448375B (sv) 1979-04-23 1980-04-22 Estrar av acyl-karnitiner, sett att framstella desamma och farmaceutisk komposition innehallande sadana estrar

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4443475A (sv)
JP (3) JPS562945A (sv)
AT (2) AT376656B (sv)
AU (2) AU538740B2 (sv)
BE (2) BE882937A (sv)
CH (2) CH642619A5 (sv)
DE (2) DE3015635A1 (sv)
DK (2) DK170680A (sv)
ES (2) ES8104191A1 (sv)
FR (2) FR2455027B1 (sv)
GB (2) GB2051779B (sv)
GR (2) GR68051B (sv)
IE (2) IE49701B1 (sv)
IL (2) IL59915A (sv)
IT (1) IT1116037B (sv)
LU (2) LU82387A1 (sv)
NL (2) NL8002369A (sv)
NO (2) NO151823C (sv)
SE (2) SE448375B (sv)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1120033B (it) 1979-10-05 1986-03-19 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale
IT1144077B (it) * 1980-01-29 1986-10-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione
IT1147079B (it) * 1980-05-30 1986-11-19 Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4405642A (en) * 1980-11-28 1983-09-20 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
IT1170861B (it) * 1981-03-31 1987-06-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Ester di mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico
IT1170862B (it) * 1981-03-31 1987-06-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico
IT1171360B (it) * 1981-07-03 1987-06-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la preparazione del cloruro acido di carnitina
IT1172127B (it) * 1981-12-03 1987-06-18 Sigma Tau Ind Farmaceuti Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica
IT1177874B (it) * 1984-07-04 1987-08-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5545412A (en) * 1985-01-07 1996-08-13 Syntex (U.S.A.) Inc. N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
IT1201481B (it) * 1985-10-08 1989-02-02 Prodotti Antibiotici Spa Pantotenil derivati
US4866040A (en) * 1986-01-06 1989-09-12 Alfred Stracher Aminocarnitine directed pharmaceutical agents
US5008288A (en) * 1986-01-06 1991-04-16 Alfred Stracher Carnitine directed pharmaceutical agents
IT1224842B (it) * 1988-12-27 1990-10-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso
IT1230141B (it) * 1989-05-03 1991-10-14 Fidia Spa Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale.
IT1238344B (it) * 1989-10-20 1993-07-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma
IT1240760B (it) * 1990-02-12 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma.
IT1240775B (it) * 1990-02-23 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma.
IT1240799B (it) * 1990-03-15 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni farmaceutiche contenenti 3-metiltiopropionil l-carnitina ad attivita' sul sistema cardiovascolare.
US5168023A (en) * 1990-07-04 1992-12-01 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Photosensitive element used in electrophotography
IT1248323B (it) * 1991-05-16 1995-01-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
IT1254135B (it) * 1992-01-16 1995-09-08 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica.
IT1254136B (it) * 1992-01-16 1995-09-08 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica.
IT1258370B (it) * 1992-03-02 1996-02-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1263013B (it) * 1992-10-20 1996-07-23 Avantgarde Spa Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee.
IT1261231B (it) * 1993-04-08 1996-05-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione.
IT1261688B (it) * 1993-05-28 1996-05-29 Avantgarde Spa Uso di esteri sull'ossidrile della l-carnitina per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee.
IT1261828B (it) * 1993-07-14 1996-06-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico.
US5741816A (en) * 1994-06-20 1998-04-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Hair-growth agent
IT1299172B1 (it) * 1998-05-06 2000-02-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri perfluorurati di alcanoil l-carnitine utilizzabili quali lipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti
ITRM20020620A1 (it) * 2002-12-13 2004-06-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa.
FI20030769A0 (sv) * 2003-05-21 2003-05-21 Raisio Chem Oy Stärkelsederivat, deras framställning och användning
ATE520717T1 (de) * 2003-05-21 2011-09-15 Basf Se Verfahren zur herstellung von estern des carnitins und ihre verwendung.
US20050232911A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Schreiber Brian D Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid
JP5485492B2 (ja) * 2004-12-15 2014-05-07 大正製薬株式会社 うつ病の予防・治療薬
WO2008075366A2 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Medwell Laboratories Ltd. Novel conjugates of polyunsaturated fatty acids with amines and therapeutic uses thereof
JP2011514809A (ja) * 2008-03-13 2011-05-12 パーキンエルマー ラス インコーポレイテッド 多重検出システムのための酵素基質
EP2216321A1 (en) * 2009-02-05 2010-08-11 Lonza Ltd. Process for the production of a fatty acid/carnitine derivative
CN102557972A (zh) * 2011-12-31 2012-07-11 南京海辰药业有限公司 氯化乙酰左卡尼汀的多晶型物
CN104161728A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 北京星昊医药股份有限公司 氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法
CN104163769B (zh) * 2014-06-23 2016-06-15 海南霞迪药业有限公司 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE719891C (de) * 1938-12-08 1942-04-21 Dr Erich Strack Verfahren zur Herstellung des Methyl- bzw. AEthylesters des acetylierten Carnitins
US3968241A (en) * 1972-11-06 1976-07-06 Defelice Stephen L Method of treating cardiac arrhythmias and of improving myocardial contractility and systolic rhythm with carnitive or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JPS531812B2 (sv) * 1972-12-07 1978-01-23
JPS5058213A (sv) * 1973-09-26 1975-05-21
US4032641A (en) * 1976-06-09 1977-06-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nicotinoyl carnitine derivatives
AU518617B2 (en) * 1977-04-29 1981-10-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine
IT1143611B (it) * 1977-11-03 1986-10-22 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione della acetil-carnitina nella terapia delle affezioni cardiache di/tipo anossico,ischemico,cardiotossico e nelle sindromi aritmiche
DE2903579A1 (de) * 1978-02-03 1979-08-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2455028B1 (sv) 1983-04-08
CH642849A5 (it) 1984-05-15
JPS55167262A (en) 1980-12-26
CH642619A5 (it) 1984-04-30
JPH0210821B2 (sv) 1990-03-09
JPH03236318A (ja) 1991-10-22
DK155595C (da) 1989-10-16
GB2048268B (en) 1983-05-18
NL8002369A (nl) 1980-10-27
SE8003005L (sv) 1980-10-24
AT376656B (de) 1984-12-27
AT375336B (de) 1984-07-25
DE3015636C2 (de) 1993-10-21
NO801155L (no) 1980-10-24
JPH0314810B2 (sv) 1991-02-27
ATA215680A (de) 1983-12-15
DE3015635A1 (de) 1980-11-13
DE3015635C2 (sv) 1989-06-15
DK170580A (da) 1980-10-24
IE800801L (en) 1980-10-23
US4439438A (en) 1984-03-27
AU5773880A (en) 1980-10-30
IT7948816A0 (it) 1979-04-23
ES490765A0 (es) 1981-05-16
FR2455027A1 (fr) 1980-11-21
IL59915A (en) 1984-04-30
NO151822B (no) 1985-03-04
NO151822C (no) 1985-06-12
AU5773680A (en) 1980-10-30
JPS562945A (en) 1981-01-13
DK170680A (da) 1980-10-24
IE49701B1 (en) 1985-11-27
NO151823B (no) 1985-03-04
AU538740B2 (en) 1984-08-23
BE882937A (fr) 1980-08-18
DK155595B (da) 1989-04-24
LU82386A1 (fr) 1980-07-31
GB2051779B (en) 1983-02-23
IL59914A (en) 1984-04-30
GR68052B (sv) 1981-10-29
IE49700B1 (en) 1985-11-27
NL8002370A (nl) 1980-10-27
GB2051779A (en) 1981-01-21
FR2455027B1 (fr) 1985-08-09
NO801154L (no) 1980-10-24
IT1116037B (it) 1986-02-10
ATA215780A (de) 1984-05-15
IE800800L (en) 1980-10-23
ES490764A0 (es) 1981-04-01
GR68051B (sv) 1981-10-29
SE448375B (sv) 1987-02-16
BE882936A (fr) 1980-08-18
NO151823C (no) 1985-06-12
ES8104191A1 (es) 1981-04-01
ES8104987A1 (es) 1981-05-16
DE3015636A1 (de) 1980-11-06
LU82387A1 (fr) 1980-07-31
SE8003004L (sv) 1980-10-24
US4443475A (en) 1984-04-17
AU538739B2 (en) 1984-08-23
GB2048268A (en) 1980-12-10
FR2455028A1 (fr) 1980-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE447244B (sv) Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
DE69809782T2 (de) Npy antagonisten
EP0352815B1 (en) Prodrugs of dopamine
JPH0211579B2 (sv)
CA1101846A (en) Derivatives of 4-hydroxy-phenylglycine
CN115175913A (zh) 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途
US4340730A (en) N6 -Substituted adenosines
EP0236227B1 (en) Nitrate derivatives and their use as vasodilators
CN115135646A (zh) 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
SE435927B (sv) Trans-4-(2-klorofenoxi)-1-etyl-pyrrolidinol med terapeutisk verkan
SE452005B (sv) Estrar av alkoxi-acylderivat av karnitin och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
US3840521A (en) N(6)-disubstituted adenosine compounds
KR840001595B1 (ko) 아실-카르니틴 아미드류의 제조방법
DE69118784T2 (de) Neue Peptidderivate und deren pharmazeutischer Gebrauch
JPS62114946A (ja) フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤
FI86417B (fi) Foerfarande foer framstaellning av acetyldikarnitin.
KR840001594B1 (ko) 아실-카르니틴 에스테르의 제조방법
CN114805339A (zh) 吡咯喹啉醌衍生物或其可药用的盐、制备方法及用途
CA1148161A (en) Esters of acyl-carnitines, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such esters
JPH0788334B2 (ja) Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体
JPH024767A (ja) 薬理作用を有するペプチド類
PT88663B (pt) Processo para a preparacao de monohidrato e solvatos de um novo antibiotico de beta-lactamo
JPS6272655A (ja) アセチルジカルニチン及びその製造方法
JPS63146857A (ja) ピログルタミド誘導体及び製法
SE203133C1 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8003005-9

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8003005-9

Format of ref document f/p: F