KR840001595B1 - 아실-카르니틴 아미드류의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아실-카르니틴 아미드류의 제조방법
본 발명은, 기능성 부정맥(不整脈)이나 심근증(心筋症)-경화(硬化) 질병에 대한 2차성 부정맥의 치료와 사이코스티-뮬란트(psychosti-mutants)치료에 유효한 아실-카르니틴 아미드의 신극 제조방법 및 이들 아미드를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
더 상세하게는, 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 아실-카르니틴 아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(Ⅰ)에서,
X-는 할로겐 음이온, 호적하게는 Cl-이고, R′는 아세틸, 할로겐-치환 아세틸(즉, 클로로 아세틸, 디클로로 아세틸, 브로모-아세틸등속), 프로피오닐, 할로겐-치환 프로피오닐(즉, 브로모 프로피오닐), 부티릴, 할로겐-치환 부티릴(즉, 클로로 부티릴), 이소부티릴, β-히드록시 부티릴, 아세토 아세틸, 리놀레일 및 판토레닐이고, 그리고, R″는 아미노(R′가 아세틸이 아닐경우), 2-술포닐 에틸아미노, (2-히드록시-3-카르베톡시-프로필) 아미노, (1-카르보메톡시-2-메틸-프로필) 아미노, (1-카르보메톡시-3-메틸-n-부틸) 아미노, (1-카르보메톡시-2-메틸-n-부틸) 아미노, (1,2-디카르보메톡시-에틸) 아미노, (1,3-디카르보메톡시 프로필) 아미노, (α-카르베톡시-벤질) 아미노, (4-카르베톡시 페닐) 아미노, (2-메르캅토-1-카르보메톡시-에틸) 아미노, 2-메르캅토 에틸 아미노, (5-트리메틸 염화암모늄-1-카르베톡시펜틸) 아미노, (카르베톡시 메틸) 아미노 및 (카르베톡시 에틸) 아미노기이다.
본 발명의 화합물은 흥미있는 약리 학적 성질을 가지며, 유용한 치료제로서 사용할 수 있음을 발견하였다.
특히, 일반식(Ⅰ)의 아미드는, 중추신경 계통을 자극하는 활동성을 부여하여서 경련성 한계치를 저하시킬 수 있음을 나타내었다.
그러므로 이것의 치료방법은,
a) 기능성 부정맥(不整脈)이나 심근증 수축성의 부전증(不全症)을 수반하지 않는 심근증-경화 질병에 2차적인 부정맥의 치료,
b) 대뇌의 정신 자극제로서 또 바르비트르산염 유도 기능저하의 억제제로서 기능저하의 치료에 사용하는 것이다.
본 발명에 의하여, 일반식(Ⅰ)의 아미드는 다음의 2가지의 별개 합성경로에 따라서, 카느닌틴의 아실-유도체를 할로겐화시켜 이의 상응 산 할로겐화물로 전환시키고 또 이어 후자의 화합물을 필요로하는 아민이나 아미노산으로 축합시키는 방법(방법 A) 또는 카르니틴 아실-유도체를 적당한 축합제 존재하에서 아민이나 아미노산으로 직접 축합 시키는 방법(방법 B)의 별개의 2가지 합성경로에 따라서 제조될 수 있다.
더 구체적으로는, 방법 A는 다음의 단계를 포함한다.
(a) 유기산과 상응하는 무수물로 구성되는 군에서 선택한 용매에 용해시킨 카르니틴 용액에 R′가 전술한의미와 동일하고, 또 X가 할로겐 원자인 일반식 R′X의 할로겐화 아실을 첨가하고, 이와같이 하여 얻은 혼합물의 온도를 약 4 내지 48시간 동안 약 15 내지 60℃로 유지하여 상응하는 카르니틴의 아실-유도체를 제조하고,
(b) 단계(a)의 혼합물에 침전제를 가하고 또 반복하는 결정화를 반복, 정제하여서 카르니틴의 아실-유도체를 분리하며,
(c) 단계(b)의 카르니틴의 아실-유도체를 과잉의 할로겐화제로 약 0.3 내지 24시간 동안 약 25 내지 60℃에서 반응시켜서 과잉의 할로겐화제를 제거하며 카르니틴의 아실 유도체의 상응하는 산 할로겐화물을 제조하고,
(d) 단계(c)의 카르니틴 아실-유도체의 산 할로겐화물을 무수 불활성 용매에 용해시키며,
(e) 카르니틴의 아실-유도체의 산 할로겐화물을 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 저급 지방족 알코올과 아미노산의 에스테르와 무수불활성용매에 용해시킨 R″가 상술한 의미와 동일한 일반식 R″H를 가진 아민중에서 선택한 유기염기로 축합하고, 생성하는 혼합물을 약 6 내지 48시간 동안 실온에서 교반시켜서, 일반식(Ⅰ)의 아미드를 수득하고, 그리고
(f) 단계(e)의 혼합물을 농축시켜 일반식(Ⅰ)의 아미드를 분리하고, 또 반복된 결정화에 의하여 정제하는 단계를 포함한다.
단계(e)의 아미노산 에스테르는 가스상 염화수소 존재하에서 바람직하게는 메탄올, 에탄올이나 이소프로파놀로 아미노산을 에스테르화시켜 얻는다. 이어, 이 에스테르를 염화수소 에스테르로 분리하고 계속하여,
i) 에스테르 염산염을 물에 용해하고, pH를 포화염기성 용액, 즉 탄산나트륨 용액으로 중성으로 맞추고, 이같이 수득된 용액을 염화 메틸렌 또는 클로로포름 또는 에틸에테르로 반복 추출하여, 유기상(有機相)물질을 농축시켜 아미노산 에스테르를 유리염기로 분리하여서, 이를 그대로 카르니틴 아실-유도체의 할로겐화물과의 반응용으로 사용하거나, 다르게는 :
ii) 에스테르 염산염을 에틸에테르에 현탁시키고 이것에 동량물의 트리에틸아민이나 피리딘을 0℃에서 가하여서 형성된 트리에틸아민이나 피리딘 염산염을 여과하고, 이에테르 용액을 농축하여서 유리 염기로서 분리한 아미노산 에스테르를 그대로 카르니탄 아실-유도체의 할로겐 화물과 반응시키는데 사용된다.
방법 B에 있어서는 앞에서 기술한 단계(a) 및 (b)를 실시한후, 다음의 단계에 따라 진행시킨다.
(c′) 단계(b)의 카르니틴의 아실유도체 수용액을 아미노산과 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 저급 지방족알콜과의 에스테르 및 R″가 전술한 정의와 동일한 일반식 R″X의 아민중에서 선정한 유기염기와 디 사이클로헥실 카보디이미드 유기용매 용액중에서 축합하고, 이같이 수득한 혼합물을 2 내지 24시간동안 실온에서 교반시킴으로서 일반식(Ⅰ)의 아미드와 디 시클로 헥실 우레아의 침전물을 수득하고, 그리고:
(d′) 상기한 디 시클로 헥실 우레아 침전물을 여과하고 그리고 이 여과물을 농축하여 일반식(Ⅰ)의 아미드를 분리하고 건조하여서 유기용매로 반복하여 결정화시킨다.
단계(d′)에서의 유기 용매로는 아세톤이 적당하다. 카르니틴 아실-유도체:아민(또는 아미노산):디 시클로헥실 카르보디 이미드의 몰비율로 적당한 것은 1:1:2이다. 일반식(Ⅰ)의 아미드를 제조하는 방법 A 및 B를 다음의 합성도표에 명시한다.
Figure kpo00002
다음의 실시예는, 본 발명의 몇가지 에스테르 및 아미드의 제조방법을 설명한 것으로서, 본 발명의 범위는 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
타우린에 의한 아세틸 카르니틴 아미드의 제조(방법 A)
아세틸 카르니틴 염산염 산화염물의 제조:앞에서 기술한 바와같이 제조한 2g의 아세틸 카르니틴 염산염(30cc의 무수 CH2Cl2중의 0.01몰)의 현탁액에 2.1g의 PCl5(0.01몰)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 반응 조건 상태로 유지하며, 또 4시간동안(아세틸 카르니틴을 용해하기에 필요한 시간) 자기(Magnetic)교반 상태로 유지하였다. 이어 용매를 증발시키고 또 잔류물을 소량(30ml)의 에틸에테르로 3회 세척하고, 또, 용매가 완전히 제거될때까지 진공상태로 유지하였다.
이 잔류물을 그 상태로 그대로 다음의 반응용으로 사용하였다.
타우린에 의한 아세틸 카르니틴 아미드의 제조:0℃ 내지 5℃로 냉각한 2.5g타우린 용액(5그람, 0.06몰의 NaHCO3을 함유하는 100/150cc의 물/아세톤 용액 0.02몰)에 앞서 얻은 산염화물의 무수 아세톤용액 10ml를 첨가하였다.
이 혼합물을 2시간동안 실온의 반응 조건으로 유지하였다. 이어 이 아세톤을 증발시키고 희석 염산으로 이 수용액의 2.5 내지 3이 되게한후, 건조될때까지 천공하에서 농축하였다.
이 잔류물을 무수 메타놀로 용해하고 비용해 생성물을 여과한후 여과액을 아세톤으로 침전시켰다. 침전된 이 생성물을 에탄을 중에서 결정화시켜 순수한 아미드를 제조하였다, (수를 : 70).
Figure kpo00003
염소가 없으므로, 분자내염형 구조가 다음과 같이 된다.
Figure kpo00004
[실시예 2]
류우신 메틸 에스테르의 프로피오닐 카르니틴 아미드의 제조. 프로피오닐 카르니틴의 제조:
1.98g의 카르니틴 염산염(0.01몰)을 5ml의 트리플루오로 식초산에 용해하고, 이 용액에 1ml의 염화 프로피오닐(0.01몰)을 첨가하였다. 생성용액을 1야동안 40 내지 45°로 유지하고, 이어 이 용액을 실온으로 냉각한후 여기에 50ml 아세톤을 첨가하고 2시간동안 교반하였다.
형성된 이 고체 침전물(카르니틴)을 여과하고 이 여과액에 30ml의 에틸에테르를 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다.
형성된 이 고체 침전물을 여과하여 에타놀-아세톤-에틸에테르중에서 결정화 시켰다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
류우신 메틸 에스테르의 프로피오닐 카르니틴 아미드의 제조:1.82g(0.01몰)의 류우신 산 메틸 염산염에 15ml 아세톤에 0.8ml(0.01몰)의 피리딘을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 피리딘 염산염이 침전하고, 이것을 여과하였다.
류우신 유리 염기의 메틸 에스테르에 2.54g(0.01몰)의 프로피오닐 카르니틴을 물에 가해 제조한 3.5ml의 수용액을 첨가하였다. 이어, 5ml 아세톤에 용해한 4.12g의 디 시클로 헥실카르보디 이미드를 전술한 용액에 교반하면서 서서히 첨가하였다.
형성된 시클로 헥실 우레아의 침전물을 16시간 후 여과하였다. 모액(母液)을 진공하에서 농축하고, 이같이 제조전 조생성물(組生成物)을 메탄놀-아세톤중에서 결정으로 만들어 고체의 흡습성(吸襲性)이 강한 생성물을 얻었다(수를 75%).
Figure kpo00007
[실시예 3]
페닐 글리신 에틴 에스테르의 아세틸 카르니틴 아미드의 제조(방법 A).
10g의 페닐 글리신을 150ml의 무수 에타놀에 첨가하여서 된 생성 혼합물에, 페닐 글리신이 모두 용해될 때까지 교반하에 실온에서 가스상 HCl을 취입하였다. 수득 용액을 1야동안 교반하에 유지하고, 이어 냉각하고 진공하에서 증발하였다.
이 잔류물을 다시 물에 용해하고 NaHCO3로 중화하였다. 페닐글리신 에틸에스테르의 유리 염기를 CH2Cl2로 추출하였다. 10ml의 CH2Cl2에 용해한 1.8g(10m몰)의 페닐글리신 에틸에스테르 유리염기의 용액에, 아세틸 카르니틴 염화물(CH2Cl2에서 10m몰)용액을 첨가하였다.
이 혼합물을 50℃에서 1야동안 교반하에 유지한 다음 냉각하였다. 이 용액에 50ml의 에틸 에테르를 첨가하면 오일이 형성된다. 이같이 형성된 오일을 에타놀:아세톤(5:1)의 혼합물에 용해하고 다시 에테르로 침전하였다.
Figure kpo00008
[실시예 4]
아세틸 카르니틴 트리플루오로 에틸 아미드의 제조(방법 B).
Figure kpo00009
150ml 테트라 히드로 푸란과 2.8ml의 트리에틸아민(0.02몰)중에 용해시킨 2.7g의 2,2,2-트리플루오로에틸아민 염산염(0.02몰) 용액에 물 10ml에 용해시킨 4.8g의 아세틸 카르니틴 염화물(0.02몰) 용액과 최종으로 50ml 테트라 히드로 푸란에 용해시킨 4.2g의 N,N′-디 시클로 헥실 카르보디 이미드(0.02몰) 용액을 첨가하였다.
이 반응 혼합물을 실온에서 하루종일 교반시켜서, 침전물을 형성하였다. 디 시클로 헥실 우레아로 구성된 이 침전물을 여과하고 이 여과액을 테트라 히드로 푸란이 완전히 제거될때까지 농축하였다.
잔류 수용액을 CHCl3(2×50ml)로 세척한 다음 증발, 건조하였다. 이 불순한 고체를 30ml CH3CN로 용해하고, 수득 혼합물을 2시간동안 0℃-5℃로 유지하였다. 미반응 아세틸 카르니틴을 여과한후, 남은 것이 있으면 이 여과액에 에틸 식초산-에틸 에테르를 첨가함으로서 무수상태의 질소 기류하에서 저장해야만 하는 흡습성이 강한 고체 생성물을 결정으로 수득하였다.
Figure kpo00010
약리적효과
본 발명의 주제(主題) 물질을 형성하는 여러 화합물의 약리적(藥理的)효과를 다음에 기술하는 방법으로 조사하였다.
a) 극성독성(LD50)
사용한 방법은, 「C.S. well이 저술한 1952년 출판의 생물통계학 제249내지 제263페이지의 평균 유효투여량(LD50또는 ED50)의 편리한 계산표와 그 사용방법」이었다. 조사한 화합물의 내약력(耐藥力)은 쥐에 복강내(腹腔內) 또는 경구(經口)투여 한후 연구 하였다. 그 결과는 조사한 화합물들의 내약성이 우수한 것임을 보여준다.(표 Ⅰ참조)
b) 변력성(變力性)효과
랑겐도르프(Langendorff)방법으로 분리한 토끼의 심장을 38.2℃에서 산소로 처리한 링거(Ringer)용액중에서 관류시켰다. 등축정(等軸晶) 농도, ECG 및 관상동맥의 유동을 “바타글리아 랑고니”(Battaglia-Ran-goni) 다원기록(폴리그래프(Polygraph))을 사용하여 기록하였다.
수축력이 80%감소할때까지 관류액으로부터의 산소를 제거하여 심근의 대사 손상을 유발시켰다. 인장된 산소결핍증의 상태에서, 피루빈산의 축적과 유산탈수소효소와 같은 피리딘 효소의 기능 저하(低下)에 기인해서 사용할 수 없게 된 유산(乳酸)으로의 전환에 기인한 이화작용산의 축적이 수반되어, 심근 호기성(好氣性) 당분해작용이 저하되었다.
이것은 심근(心筋)의 심각한 소모를 더 급진적으로 가중시킴과 동시에 효소수를 한없이 증대시키게 되는 형기성 당분해작용을 일으킨다. 이같이 해서, 예컨대 수축력 관상출력, 심박동수 및 심리듬에 관련한 매개변수 변화형태에 의하여 기록한 일련의 심근 피로레벨(Label)을 얻게 된다.
수축력 80%로 감력되는 즉시로, 관류액은 다른 화합물(대조물)을 첨가하지 않고 재차 산화시키거나 또는 다양한 농도로 조사 화합물을 첨가하여 다시 산화시켰다. 심장의 수축력을 조사하였더니 산소 결핍증의 기간(期間)을 중단한후 10분만에 양성의 변력성 효과를 나타내었다(심근염의 회복).
연구원의 “t”시험 결과는 조사하는 화합물이 대조물에 대하여 통계치적으로 현저한 수축력 증가효과를 유발한다는 것을 나타내었다. 표 Ⅰ은 대조물에 대한 증가 백분율 치를 표시한다.
c) 항-부정맥효과
관용적 심험관 내의 시험에 부가하여 또 이것에 대비시켜 여러가지 카르니틴 유도체에 의하여 발휘되는 항(抗)-부정맥 효과를 생체 내 시험이 의해서 평가하기 위해, Nwangwu의 수인(Arch. Int, Pharmacodyn., 1977년 발간 V. 229 및 219페이지)의 서술한 방법을 사용하였다. 이 방법은 꼬리쪽(尾側) 동맥에 아코니틴용액을 주사하고 조사할 화합물을 투여한 후 2 내지 60분간 부정맥과 빈박(頻博)이 나타나는 시간을 기록하여 실시한다. 표 Ⅰ은 치료동물 대(對) 대조군에서의 부정맥의 초기(初期)의 증가잠복시간으로 계산한 항부정맥 효과를 나타낸다.
d) 아드레날린을 중화시키는 효과
중량 12내지 22g는 알비노 스위스(Albino Swiss) 숫 새앙쥐들을 10마리씩의 군으로 분리하여 조사할 화합물이나 염수(대조물)로 복강내에의 처리를 하고, 그 다음 30분 후에, 심근(心筋)에 의하여 증가되는 심박도수, 압력 및 산소의 소모로 일어나는 심실의 근육성 진동과 김장의 장애로 인하여 대조 동물의 100%에 죽음을 일으킬 수 있는 투여량의 아드레날린(처리한)으로 처리하였다.
사망률을 36시간 조사하여 화합물의 효과를 생존 동물대 처리한 동물의 %로 조사하였다. 표 Ⅰ을 참조할것.
e) 카르디아졸(cardiazol)에 대한 중화
중량 120 내지 150g의 알비노 위스타(Albino Wistar) 암쥐에, 각자의 우리에서 조사할 화합물(경구 경로로 mg/kg)과 30분 후에 100mg/2ml/kg의 카르디아졸을 투여하였다. 표 Ⅱ는 투약후 5시간동안 경련에 의한 죽음으로부터 보호된 동물의 백분률을 대조물에 대한 비교치로 나타낸다.
f) 바르비투르 산염(barbiturates)에 의한 상호작용
10마리의 군으로 분리한 중량 18 내지 22g의 알비노 스위스숫 생쥐에 조사할 화합물(경구 경로로 mg/kg)이나 부형제(賦形劑)(대조군)와 30분 후에 75mg/kg의 에비판(EVIPAN)을 부여하였다. 정향반사(正向對射)의 결여 기간을 측정하고 대조물에 대한 차이를 백분률로 계산하였다. 표 Ⅱ를 참조할것.
g) 자발 운동성(運動性)에 대한 효과
중량 18 내지 229의 알비노 스위스 숫 생쥐들을 5마리씩의 2군으로 분리하여 적어도 1주간 우리에 넣었다. 한군에게는 조사할 화합물을 투여하고 또 한군(대조군)에게는 부형재를 투여하였다. 이들 동물을 우리에 머무르게 하고, 화합물을 투여한 후 5분에서 시작하여 2차의 30분 간격으로 이들의 운동을 기록하는 아니맥스(ANIMEX)(파라드-스웨덴) 장치에 올려 놓았다. 표 Ⅱ는 “처리한 동물 대 대조 동물”의 자발운동 수의변화를 백분률로 표시한 결과를 나타낸다.
본 발명 화합물은, 제약 기술의 숙련잔들에게 잘 알려진 보통 방법으로 제조하는 보통 약제 형상의 어느것이든지 경구나 비(非)경구로 투여된다. 이들의 형상은, 정제, 교갑, 약제, 시럽 등속과 같은 고체와 액체의 경구 단위 투여량의 형상과 또한 앰푸올과 작은 병의 무균 용액과 같은 주사용 형상을 포함한다.
이들 제약 형상에 대해서는 보통인 용매, 희석제 및 부형제를 사용한다.
임의로, 감미료, 향미료, 및 방부제를 사용할 수 있다. 이러한 약제의 예로는 나트륨 카르복시 메틸 셀룰
[표 1]
Figure kpo00011
[표 2]
Figure kpo00012
Figure kpo00013
로오스, 폴리소르테이트(polysorbate), 만니톨, 소르비톨, 전분, 아비셀(avicel), 탈콤(talcum)과 제약 기술의 숙련자들에게 명백한 그외의 약제를 들수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
투여하는 용량은, 확실한 전문적 진단을 이용하여, 환자의 연령체중 및 제반 상태를 고려하는 주치 의사에 의하여 결정하게 된다.
유효한 결과는 1일 체중 1kg에 대하여 5 내지 8mg의 낮은 투여량으로도 얻을 수 있으나, 체중 약 1kg당 10 내지 약 50mg의 투여량이 적당하다.
필요한 경우는 본 발명의 화합물의 낮은 독성으로 보아 대량을 안전하게 투여할수 있다.
투여하는 특수한 제역 형상에 의하여 다음과 같은 투여량을 지정할 수 있으나, 이같은 예만으로 한정하는 결코 아니다.
작은병용 : 5 내지 500mg.
교 갑 용 : 15 내지 50mg.
정 제 용 : 15 내지 500mg.
경구용액 : 15 내지 50mg.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)를 갖는 아실-카르니틴 유도체를 다음 일반식(Ⅳ)의 유기염기와 축합시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅳ)에서, X-는 할로겐음이온이고. R′는 아세틸, 할로겐-치환 아세틸(즉, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 브로모-아세틸 및 그 유사체, 프로피오닐, 할로겐-치환 프로피오닐(즉, 브로모-프로피오닐), 부티릴, 할로겐-치환 부티릴(즉, 클로로-부티릴), 이소부티릴, β-히드록시부티릴아세토-아세틸, 리놀레일 및 판토레닐이고, 또 R″는 아미노(단, R′가 아세틸이 아닐 경우), 2-술포닐에틸아미노, (2-히드록시-3-카르보에톡시-프로필) 아미노, (1-카르보메톡시-2-메틸-프로필) 아미노, (1-카르보메톡시-3-메틸-n-부틸) 아미노, (1-카르보메톡시-2-메틸-n-부틸) 아미노, (1,2-카르보메톡시-에틸) 아미노, (1,3-디카르보메톡시프로필) 아미노, (α-카르보에톡시-벤질) 아미노, (4-카르보에톡시-페닐) 아미노, (2-메르캅토-1-카르보에톡시-에틸) 아미노, 2-메르캅토에틸아미노, (5-트리메틸 염화암모늄-1-카르보에톡시펜틸) 아미노, (카르보에톡시메틸) 아미노 및 (카르보에톡시에틸) 아미노기이고, 또 Y는 할로겐원자이다.
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