PT97279B

PT97279B - Processo para a preparacao de derivados de acidos nitrato-alcanocarboxilicos

Info

Publication number: PT97279B
Application number: PT97279A
Authority: PT
Inventors: Klaus Sandrock; Eike Noack; Edgar Fritschi; Ralf Kanzler; Martin Feelisch
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1991-04-08
Publication date: 1998-08-31
Also published as: CZ279744B6; GR3017418T3; DK0451760T3; DE4011505A1; SK98491A3; HRP920948B1; FI911703A; FI911703A0; IE68060B1; YU63091A; JPH05178804A; DE4011505C2; YU48610B; HRP920948A2; HU218202B; HU911143D0; RU2017748C1; SK278385B6; EP0451760B1; DE59106452D1

Description

SCHWARZ PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ÃCIDOS NITRATO -ALCANOCARBOXILICOS

em que R e por hidrogénio, R quilo inferior

4 exemplo, hidroxi, R , R e R sao por exemplo, é por exemplo um composto de S-acilo de altiol.

referido processo é caracterízado por se submeter um composto de fórmula II °2N-O-CH2

R¹ 0 R³ R⁴ o

Ç- ^(CH2 > ^(ch2 ) A ^(CHZ > o-^C'^r

A² A⁶ <II)

4 em que R, R , R e R bem como os significados anteriores g

e R é um alquil inferior tiol.

Os compostos de fórmula geral (I) distinguem-se por propriedades fisico-quimicas vantajosas e por uma óptima aceitação fisiológica em comparação com os compostos activos conhecidos, capazes de impedir uma tolerância aos nitratos ou de atenuar uma tolerância aos nitratos já existentes.

Os compostos do presente invento podem ser utilizados como componente em medicamentos destinados ao tratamento de doenças do sistema circulatório, da hipertensão, da insuficiência cardíaca e para a dilatação dos vasos sanguíneos periféricos.

-30 presente invento refere-se a derivados de ácidos nitrato-alcanocarboxilicos, a processos para a sua preparação, à utilização dos referidos derivados e ainda diz respeito a medicamentos que contêm estes derivados.

Os nitratos orgânicos (ésteres do ácido azótico) deram boas provas da sua eficácia no tratamento das cardiopatias.

Estes nitratos desenvolvem a sua acção tanto através de um alivio do trabalho do coração - diminuindo a pré- e pós-carga - como também através de uma melhor oxigenação do coração, conseguida à custa da dilatação dos vasos coronários.

No entanto, verificou-se durante os últimos anos de que os nitratos orgânicos até agora empregados na terapia das cardiopatias, tais como trinitrato de glicerol (GTN), 5-mono-nitarto de isosorbide ou dinitrato de isosorbide, quando são administrados de forma contínua e em elevadas concentrações, evidenciam dentro de pouco tempo um nitido enfraquecimento da sua acção (tolerância aos nitratos). Conforme vieram a revelar numerosas experiências neste dominio, a existência de grupos sulfidrilo poderá impedir o desenvolvimento da tolerância aos nitratos e debelar uma tolerância já existente.

Actualmente se explica o desenvolvimento desta tolerância aos nitratos da seguinte maneira:

De acordo com o nível actual dos conhecimentos científicos, o efeito farmacológico dos compostos nitrados orgânicos depende da presença de cisteína. 0 nitrato orgânico combina-se com a cisteína e forma um composto precursor comum que, ao decompor-se, liberta radicais NO, os quais vão activar a enzima-alvo, ou seja, a guanilatociclase solúvel da célula do músculo liso. Outras reacções subsequentes, desencadeadas pela formação de c-GMP, dão então origem a um relaxamento vascular ou a uma dilatação vascular.

Este produto intermediário, reactivo e rápidamente decomponivel, de cuja existência só se suspeita por hipótese, poderia ser o tio-éster do ácido azótico ou um tio-nitrato. Postula-se a formação final de um tiol nitroso por rearranjo intramolecular e outras reacções subsequentes - ainda não totalmente esclarecidas - a partir do qual se liberta seguidamente o monóxido de azoto ouiões nitrito. Em contrapartida, a degradação enzimática com o auxilio da GSH -redutase não deverá ter qualquer significado para o efeito farmacológico, uma vez que conduz apenas e exclusivamente à formação de iões nitrito.

Por conseguinte, acfegradação não-enzimática carece da presença da cisteina - conforme fora já referido atrás estando presente apenas numa quantidade condicionada pela respectiva dose administrada (deplecção do pool de grupos SH), de maneira que não se podem formar quantidades suficientes de radicais NO como activadores intrinsecos da guanilociclase, o que, em termos clinicos, se traduz num enfraquecimento do efeito farmacológico.

A patente europeia NQ 89 116 700.9 revela compostos de estrutura especifica, constituídos por ácidos gordos contendo nitratos (ácidos nitrato-alcanocarboxilicos) e aminoácidos ou péptidos contendo enxofre.

A presença de grupos sulfidrilo impediria o desenvolvimento de uma tolerância aos nitratos ou diminuiria uma tolerância já existente.

Mencionam-se, entre outros, compostos que contêm aminoácidos com enxofre, tais como cisteí na ou metionina, sob a forma dos seus ésteres de metilo, etilo ou de propilo. 0 grupo SH da cisteina poderá ainda estar esterificado com ácidos carboxílicos de alcanos inferiores, contendo 2 a 8 átomos de carbono.

Muito embora os referidos compos tos já possuam valiosas propriedades farmacológicas na medi da em que impedem o desenvolvimento de qualquer tolerância aos nitratos ou impedem ou diminuem uma tolerância já existente, eles apresentam uma série de desvantagens. Assim, estes compostos apresentam baixos ponto de fusão, reduzida solubilidade em água e a sua preparação em estado puro levanta dificuldades.

Assim, o presente invento tem por objecto idealizar novos compostos orgânicos, com os quais os peritos do ramo possam trabalhar, e os quais já não apresentem as desvantagens atrás delineadas.

Estes objectivos são alcançados pelos compostos obteníveis através do processo do presente invento, que são derivados de ácidos nitrato-alcano-carboxi licos de fórmula geral (I)

-6R^J

Ο R' o₂n—O—ch₂—C—( ch₂ )_m—C—N—( ch₂ )_n—ç—( ch₂ ) _o—C—R (I)

R'

R' em que

R representa hidroxi, alcoxi inferior, alcenoxi inferior, dialquilo inferior-amino-alcoxi inferior, acilamino-alcoxi inferior, aciloxi-alcoxi inferior, ariloxi, arilo-alquiloxi inferior, ariloxi substituido ou arilo-alcoxi inferior substituido, em que o substituinte é metilo, halogénio ou metoxi; amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amio, arilo-alquilo inferior-amino, hidroxi-alquilo inferior-amino ou radicais aminoácidos unidos por ligações peptidicas,

R representa hidrogénio, alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alquilo inferior substituido, em que o substituinte pode ser halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, amino, alquilo inferior-amino, acilamino, aciloxi, arilamino, mercapto, alquiltio inferior, ariltio,

1

R tal como R representa hidrogénio ou alquilo inferior,

R representa hidrogénio ou alquilo inferior,

R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, metoxifenilo, fenilo-alquilo inferior, metoxi-fenilo-alquilo inferior, hidroxi-fenilo-alquilo inferior, hidroxi-alquiloinferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior ou alquiltio inferior-alquilo inferior,

R⁵ representa compostos de S-acilo de alquilo inferior-tiol em especial os seus tio-ésteres de aiinoácidos, tio-ésteres de N-acilaminoácidos, tio-ésteres de péptidos ou tio-ésteres N-acil-peptidicos com 2 a 5 radicais aminoâcidos unidos por ligações peptidicas,

R e R podem estar unidos entre si, formando um éster ou 3 4 uma amida, R e R podem estar unidos entre si, formando uma ponte de alcileno contendo 2 a 4 átomos de carbono, uma ponte de alcileno contendo 2 a 3 átomos de carbono e um átomo de enxofre, uma ponte de alcileno contendo 3 a 4 átomos de carbono, que apresenta uma ligação dupla, ou uma ponte de alcileno do tipo atrás referido, e substituída por hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior ou dialquilo inferior, m, n e o significam os números 0 a 10, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

De acordo com uma forma de realização do presente invento, os ácidos nitrato-alcano-carboxilicos, como componentes dos derivados do presente invento apresentam um comprimento de cadeia carbonada de 2 a 6 átomos de carbono; as cadeias podem ser lineares, ramificadas, ou estar presentes sob a forma de misturas racémicas

ou isómeros ópticos.

De preferência, os derivados de ácidos nitrato-alcano-carboxilicos de fórmula geral (I) de acordo com o presente invento contêm da série dos aminoácidos contendo enxofre, os aminoácidos cisteina, metionina ou homo-cisteina.

De acordo com mais uma forma de realização do presente invento, os aminoácidos estão presentes na sua forma L-estereoquimica.

No radical terminal-C, os aminoácidos contendo enxofre podem estar esterifiçados.

Segundo uma forma de realização vantajosa do presente invento, os aminoácidos cisteina e/ou metionina estão presentes sob a forma dos ésteres de metilo, etilo ou propilo.

De acordo com o presente invento preferem-se em especial,

Éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetilglicil)-L-cisteina,

Éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetilalanil)-L-cisteina, e éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetil-leucil)-L-cisteina.

Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o presente invento podem ser preparados submetendo um composto de fórmula geral (II)

R^J o₂h_o—ch₂_ç_(ch₂ )_m—C—N_(CH₂ )_n—Ç—( ch₂ )_o_C_H (II) em que

R representa hidroxi, alcoxi inferior, alcenoxi inferior, dialquilo inferior-amino-alcoxi inferior, acilamino-alcoxi inferior, aciloxialcoxi inferior, ariloxi, arilo-alquiloxi inferior, ariloxi substtiuido ou arilo-alcoxi inferiro substtiuido, em que o substituinte é metilo, halogénio ou metoxi; amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, arilo-alquilo infeiror-amino, hidroxi-alquilo inferior-amino ou radicais aminoáeidos unidos através de ligações peptidicas, r! representa hidrogénio, alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alquilo inferior substtiuido, em que o substituinte é halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, amino, alquilo inferior-amino, acilamino, aciloxi, arilamino, mercapto, alquiltio inferior, ariltio,

-ΙΟΣ 1

R , tal como R , representa hidrogénio ou alquilo inferiro,

R , representa hidrogénio ou alquilo inferior,

R^, representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, metoxifenilo, fenilo-alquilo inferior, metoxi-fenilo-alquilo inferior, hidroxi-fenilo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior ou alquiltio inferior-alquilo inferior,

R e R podem estar unidos entre si, formando um éster ou uma amina,

4

R e R podem estar ligados entre si, formando uma ponte de alcileno com 2 a 4 átomos de carbono, uma ponte de alcileno com 2 a 3 átomos de carbono e 1 átomo de enxofre, uma ponte de alcileno com 3 a 4 átomos de carbono, que contém uma ligação dupla ou uma ponte de alcileno tal como atrás indicado, e substituida por hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior ou dialquilo inferior, r6 represnta alquilo inferior-tiol, a uma reacção de formação de tio-ésteres, conhecida per se, com aminoácidos, N-acil-aminoácidos, péptidos ou N-acil-peptidos contendo 2 a 5 radicais aminoácidos unidos por ligações peptidicas. A preparação de um composto de fórmula geral (II) pode realizar-se de forma análoga à referida na patente europeia N2 89 116 700.9.

Segundo este processo, podem utilizar-se ácidos gordos nitrados de fórmula geral (A)

-11R^J

O2N—Ο—CH2—C— (CH2)

-OH (A)

R²

2 _Λ em que R , R em têm os significados atrás referidos, sob a forma dos seus ácidos livres, halogenetos de ácidos reactivos, azidas de ácidos, ésteres e anidridos de ácidos podendo reagir com um composto de fórmula geral (B)

R'

R/

HN[— (CH₂)_n—-C— (CH)_—C—R (B)

4 δ em que R, R , R , R , n e o têm os significados atrás indicados, contendo aminoácidos e/ou péptidos, com formação de compostos de fórmula geral (II).

Para a transformzção dos compostos de fórmula geral (I) nos seus sais, fisiológicamente aceitáveis, faz-se reagir estes compostos, de preferência num solvente orgânico ou orgânico aquoso, com a quantidade equivalente de um ácido orgânico ou inorgânico. Podem utilizar-se ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido sulfurico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido adipico, ácido naftóico, ácido mandêlico, ácido cítrico, ácido benzóixo, ácido salicílico, ácido 0-acetoxibenzóico, ácido cinâmico, ácido málico, ácido tartárico, ácido asparaginico, ácido glutâmico, ácido metanossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico.

Os novos compostos de fórmula geral (I), de acordo com o presente invento, bem como os seus sais, podem ser aplicados sob a forma liquida, ou sólida, por via entérica ou parentérica.

Como meio de injecção utilizar-se-à de preferência a água, a qual poderá conter os aditivos usualmente empregados para as soluções injectáveis, tais como estabilizantes, solubilizantes ou tampões. Aditivos deste género, são, por ex., tampões de tartrato ou de citrato, etanol, agentes de complexação (agentes de coordenação) (tais como ácido etilenodiamino-tetraacético e seus sais não tóxicos), polímeros de elevado peso molecular (tal como óxido de polietileno liquido) para a regulação do grau de viscosidade.

Excipientes sólidos são, por ex., amidos, lactose, manitol, metilcelulose, talco, ácidos silicicos altamente dispersos, ácidos gordos de elevado peso molecular (tal como ácido esteárico), gelati-13-

na, ágar-ágar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras de origem vegetal e aimal e polímeros sólidos de elevado peso molecular (como por ex., polietileno glicois), para a administração por via oral, as formas galénicas podem conter, caso se desejar aromatizantes edulcorantes.

De acordo com mais uma forma de realização do presente invento, os medicamentos correspondentes podem conter um dos compostos de acordo com o presente invento e/ou uma mistura destes compostos.

Estes medicamentos podem ser utilizados no tratamento de doenças circulatórias, por ex., como agentes dilatadores das artérias coronárias, como fármacos para o tratamento da hipertensão, insuficiência cardiaca e para a dilatação dos vasos sanguíneos periféricos, inclusivé dos vasos sanguíneos cerebrais e renais.

As formas farmacêuticas, contendo uma quantidade pséviamente determinada de um ou de mais compostos de acordo com o invento, podem ser administradas uma vez por dia, sob a forma de preparados de acção prolongada, ou várias vezes por dia, em intervalos regulares (2 a 3 vezes por dia). As concentrações de substância activa que se podem aplicar geralmente por dia variam entre 20 e 300 mg/dia, referidos a um doente com um peso corporal de 75 kg. Quando empregadas sob forma de injecções, os compostos de acordo com o presente invento podem ser aplicados 1 a 8 vezes por dia ou por meio de uma perfusão contínua. Geralmente, são suficientes doses entre 5 e 200 mg/dia.

Num caso típico, um comprimido poderá apresentar a seguinte composição:

1) éster etilico de N-nitrato-pivaloí1-S-

(N-acetilglicil)-L-cisteina	25	mg
2) Amido, segundo USP	57	mg
3) Lactose, segundo USP	73	mg
4) Talco, segundo USP	9	mg
5) Acido esteárico	6	mg

As substâncias constituintes referidas em 1), 2) e 3) são tamisadas, granuladas, combinadas com as substâncias 4) e 5) para se obter uma massa homogénea, que, seguidamente é transformada em comprimidos.

Os seguintes exemplos práticos irão explicitar melhor o presente invento, sem, porém, esgotar-lhe o seu âmbito inventivo.

EXEMPLO 1

Preparação do éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetil-glicil)-L-cisteina

Suspendem-se, sob agitação, e à temperatura ambiente, 48 g (0,41 moles) de N-acetil-glicina em 300 ml de cloreto de metileno (Cf^-C^) arrefecendo-se a suspensão obtida até 10°C. Mantendo uma agitação, adiciona-se uma solução de 109,8 g (0,373 moles) de éster etilico de N-nitrato-pivaloil-L-cisteina, em 300 ml de , dando-se uma reacçao fracamente exotérmica.

Arrefece-se a mistura reaccional sob agitação, até 5°C, e adiciona-se, sob agitação, e gota a gota, lentamente uma solução de 84,6 g (0,41 moles) de diciclohexil-carbodiimida (DCC) em 200 ml de Cí^C^, de modoa que a temperatura venha a situar-se entre 5°C e 10°C. Depois de aquecer até à temperatura ambiente, continua-se a agitar, à temperatura ambiente, durante 4 dias. Separa-se, por sucção, a DCC-ureia e lava-se, duas vezes, com 100 ml de CHgClg de cada vez.

Lavam-se, sucessivamente, as fases reunidas de CE^C^, uma vez em cada caso, com 200 ml de uma solução de NaHCOg, a 9%, 300 ml de HCi IN e 300 ml de água ctetilada. Em seguida, seca-se a fase de cloreto de metileno, passando-a sobre sulfato de sódio anidro,

R e concentra-se, num evaporador rotativo (Rotavapor ,

Buechi) até o peso se manter constante.

rendimento foi de 162,9 g (teoria: 146,74 g) de éster etilico de N-nitrato-pivaloíl—S—(N-acetilglicil)-L-cisteina.

Dissolvem-se à temperatura ambiente, 162,9 g de éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetilglicil)-cisteína em 470 ml de acetato de etilo. Depois de se agitar durante um período de 15 minutos, à temperatura ambiente, separa-se, por filtração, o precipitado branco não-dissolvido. Faz-se reagir o filtrado limpido amarelo-pálido, à temperatura ambiente e sob agitação, lentamente, com 390 ml de n-hexano.

Adicionam-se cristais de inoculação a esta solução resultante e agita-se durante uma noite, à temperatura ambiente. Eliminam-se, por sucção, os cristais precipitados e lavam-se, duas vezes, com respectivamente 100 ml de uma mistura constitiuida por 20 ml de acetato de etilo e 80 ml de n-hexano, a temperatura ambiente .

Numa estufa mantida sob vácuo, os cristais são secos, à temperatura ambiente, num vácuo de 2 torr, até o peso se manter constante.

rendimento foi de 85,4 g (teoria 146,74 g) de éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetilglicil)-L-cisteína.

Pontoófe fusão: 71,8°C.

EXEMPLO 2

Preparação do éster etílico de N-nitratopivaloíl-S-(N-acetilalanil)-L-cisteina

Suspendem-se, sob agitação, e à temperatura ambiente, 53,8 g (0,41 moles) de N-acetilalanina em 300 ml de cloreto de metileno (Cf^C^), e arrefece-se até 10°C. Mantendo a agitação, adiciona-se uma solução de 109,8 g (0,373 moles) de éster metilico de N-nitrato-pivaloíl-L-cisteina, em 300 ml de CE^C^, dando-se uma reacção fracamente exotérmica. A mistura reaccional é arrefecida até 5°C, sob agitação, adicionando-se-lhe, lentamente, uma solução de 84,6 g (0,41 moles) de diciclohexil-carbodiimida (DCC) em 200 ml de CE^C^, sob agitação, de modo a que a temperatura venha a situar-se entre 5°C e 10°C. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, continua-se a agitar durante 4 dias, à temperatura ambiente. Remove-se a DCC-ureia por sucção e lava-se duas vezes,com 100 ml de CE^C^, de cada vez.

Sucessivamente, lavam-se as fases reunidas de cloreto de metileno com respectivamente (1 x) com 200 ml de uma solução de NaHCOg a 9%, 300 ml de HCl IN e 300 ml de água destilada. Por último, seca-se a fase de cloreto de metileno fazendo-a passar sobre sulfato de sódioanidro e concentra-se, num evaporador rotativo

R z (Rotavapor , Buechi) até opeso se manter constante.

O rendimento é de 160,5 (teoria:

151,84 g) de éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetilalanil)-L-cisteina, sob a forma de um óleo amarelo-pálido.

Dissolvem-se 160 ,5 g de éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetilalanil)-L-cisteina em 345 ml de acetato de etilo, à temperatura ambiente. Depois de manter uma agitação durante um periodo de 15 minutos, à temperatura ambiente, remove-se por filtração, o precipitado branco, não-dissolvido. Faz-se lentamente reagir o filtrado límpido, amarelo-pálido, à temperatura ambiente, sob agitação, com 345 ml de n-hexano.

Juntaram-se cristais de inoculação a esta solução, e agita-se, à temperatura ambiente, durante uma noite. Os cristais separados foram removidos, por sucção, e lavados (2x) com 100 ml de uma mistura constituída por 20 ml de acetato de etilo e 80 ml de n-hexano, à temperatura ambiente.

Secam-se os cristais, numa estufa de secagem, sob vácuo, à temperatura ambiente, (vácuo de 2 torr) até o peso se manter constante.

O rendimento é de 78,2 g (teoria 151,84 g) de éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetilalanil)-L-cisteina.

Ponto de fusão: 76,6°C.

-19EXEMPLO 3

Preparação do éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetil-leucil)-L-cisteina

Dissolvem-se 0 ,0 2 M (= 6 g) de éster etilico de nitrato-pivaloíl-cisteina em 100 ml de diclorometano. Adicionam-se, a 10°C e sob uma atmosfera de azoto, de forma lenta, 0,03 M (= 5,19 g) de N-acetil-leucina e 0,1 g de dimetilaminopiridina (DMAP). Em seguida, adicionam-se, gota a gota, 0,03 M (A 6,15 g) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) dissolvidos em 80 ml de diclorometano. Agita-se a mistura reaccional durante uma noite à temperatura ambiente.

Elaboração

Remove-se a preparação por sucção. Extrai-se a solução, sucessivamente, com quantidades equivalentes de 0,1 N de solução de HCl, solução saturada de NaHCOg e H„O dest., Emseguida, evapora-se o solvente, no evaporador rotativo (Rotavapor , Buechi). Obtêm-se 10 g de um residuo oleoso.

Recristalização

Com aquecimento suave, dissolvem-se 10 g da substância oleosa em 45 ml de etanol e 40 ml de í^O dest. Deixa-se a substância em repouso durante uma noite, no frigorifico, periodo durante o qual começam a separar-se os cristais. Extraem-se os cristais, por sucção e secam-se numa estufa de secagem mantida sob vácuo.

O espectro de massa confirma a estrutura esperada.

Ponto de fusão: 91,4°C.

Doseamento por HPLC: 98,7%

Rendimento: 5 g = 0,012 moles = 57,4% da teoria.

Claims

R Ε IV INDICAÇÕES:

1^. - Processo para a preparação de derivados de ácidos nitrato-alcano-carboxilicos de fórmula geral (I)

R¹ 0 R^d R⁴ o₂n-o-ch₂-£- <cH₂)_m-c4- (CH₂)_n-A- (CH₂)_o-C-R

A² A⁵ (I) em que representam compostos de S-acilo de alquil inferior tiol, em especial os seus tio-ésteres de aminoácidos, tio-ésteres de N-acilaminoácidos, tio-ésteres peptidicos ou tio-ésteres N-acilpeptidicos com 2 a 5 radicais aminoácidos unidos por uma ligação peptidica, R e R⁴ podem estar unidos 3 4 entre si, formando um ester ou uma amida, R e R podem estar ligados entre si, formando uma ponte de alcileno com 2 a 4 átomos de carbono, uma ponte de alcileno com 2 a 3 átomos de carbono e um átomo de enxofre, uma ponte de alcileno com 3 a 4 átomos de carbono, contendo uma ligação dupla ou uma ponte de alcileno do tipo atrás referido, e substituída por hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior ou dialquilo inferior, m, n e o representam os números 0 a 10, bem como os seus sais, fisiológicamente aceitáveis, caracterizado por se submeter, deforma conhecida per se, um composto de fórmula geral (II)

ΙΓ ο₂ν—Ο—CH₂—C_(CH₂ )_m—c—ν•(^CH2)n—Ç— (^ch2)o—C—R (II) R⁶ em que

R representa hidroxi, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, dialquilo inferior-amino-alcoxi inferior, acilamino-alcoxi inferior, aciloxi-alcoxi inferior, aciloxi-alcoxi inferior ariloxi, ariloalquiloxi inferior, ariloxi substituido ou arilo-alcoxi inferior substituido, em que o substituinte é metilo, halogénio ou metoxi; amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, ariloalquilo inferior-amino, hidroxi-alquilo inferior-amino, ou radicais aminoácidos unidos por ligações peptidicas, representa hidrogénio, alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alquilo inferior substituido em que o substituinte é halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, amino, alquilo inferior amino, acilamino, aciloxi, arilamino, mercapto,
2 1 alquiltio inferior, ariltio, R tal como R , representa hidrogénio ou alquilo inferior, R representa hidrogénio ou alquilo inferior, R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, metoxifenilo, fenilo-alquilo inferior, metoxi-fenilo-alquilo inferior, hidroxi-fenilo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior amino-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior ou alquil inferior-tio-alquilo , . 4 inferior, R e R podem estar unidos entre si, formando uma ponte de alcileno com 2 a 4 átomos de carbono, uma ponte de alcileno com 2 a 3 átomos de carbono e um átomo de enxofre, uma ponte de alcileno com 3 a 4 átomos de carbono, contendo uma ligação dupla ou uma ponte de alcileno do género atrás referido, e substituída por hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior ou dialquilo inferior, R representa alquil inferior tiol, a uma reacção de formação de tio-éster com aminoácidos e/ou N-acilaminoácidos, péptidos e/ou N-acil-peptidos com 2 a 5 radicais aminoácidos unidos por ligações peptidicas e, em seguida, se transformar, caso se desejar, os compostos obtidos nos seus sais, farmacológicamente aceitáveis.

2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os seus radicais de ácidos nitrato-alcanocarboxilicos apresentarem uma cadeia de 2 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificada e existirem sob a forma da mistura racémica, ou na forma de isómeros opticos.
3ã. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado por os aminoácidos contendo enxofre serem, de preferência, cisteína, metionina ou homo-cisteína.
4â. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por os aminoácidos estarem presentes na forma L^-estereoquimica.
5ã. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por os aminoácidos contendo enxofre estarem esterificados na posição terminal-C.
6â. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por os aminoácidos cisteina e/ou metionina estarem presentes sob a forma dos ésteres metilico, etilico ou propilico.
7ã. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar:

a) éster etilico de N-nitrato-pivaloíl-S-(N-acetilglicil)-L-cisteina,

b) éster etilico de N-nitratopivaloíl-S-(N-acetilalanil)-L-cisteína, éster etilico de -L-cisteina,

N-nitratopivaloíl-S-(N-acetilleucil)-
8ã. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se misturar um ou vários compostos preparados de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, com os usuais excipientes e produtos auxiliares.
9ê. - Método de tratamento e/ou profiláxia de doenças cardiacas e circulatórias, caracterizado por se administrar uma quantidade efectiva de um

-25composto preparado de acordo com a reivindicação anterior, de preferência numa concentração que varia entre 20 e 300 mg/dia referidos a um doente de peso corporal de 75 kg.