JPH09505581A

JPH09505581A - イノシトール三燐酸エステルの炎症性障害治療への使用

Info

Publication number: JPH09505581A
Application number: JP7514993A
Authority: JP
Inventors: ペルソン，ラルス; レーンベリ，ニコラ; グスタフソン，トルグニユー
Original assignee: Perstorp AB
Current assignee: Perstorp AB
Priority date: 1993-11-22
Filing date: 1994-11-18
Publication date: 1997-06-03
Anticipated expiration: 2023-10-29
Also published as: DE69430813T2; ES2177620T3; JP4172045B2; EP0730460A1; DE69430813D1; US5866557A; SE503122C2; SE9303854D0; ATE218871T1; AU1081795A; EP0730460B1; SE9303854L; DK0730460T3; WO1995014477A1

Abstract

(57)【要約】イノシトール三燐酸エステルの、人間を含む哺乳動物の炎症性障害の予防、緩和または克服のための薬剤の調製への使用。

Description

【発明の詳細な説明】イノシトール三燐酸エステルの炎症性障害治療への使用この発明は、人間を含む哺乳動物の炎症性障害の予防、緩和または克服のための薬剤の調製にイノシトールトリスホスフェート（ｉｎｏｓｉｔｏｌｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ、以下イノシトール三燐酸という）のエステルを使用することに関する。組織の損傷または破壊は、種々の器官やこれらの一部、血管、皮膚等のような体内外双方の所定の機能を有する特殊な細胞の集合体への損傷として理解されるべきである。組織損傷には、細動脈、毛細管及び小静脈等の血管壁の拡張、血漿タンパク質等を含む体液の透過性の増加、及び、血流量の増加のような一連の複合的な事象が絡んでいる。血管からの漏出（ｖａｓｃｕｌａｒｌｅａｋａｇｅ）が増加すると、種々の組織の損傷を特徴づける浸出及び浮腫形成をおこすことがよくある。組織損傷ならびに炎症性障害には、特徴として、痛み、発熱、発赤、腫張、及び機能障害の徴候があることが多い。組織損傷は、それ自体は病気として定義されていないが急性または慢性双方の様々な病気の一要素であることが多い。組織損傷は多くの態様で誘発されうる。誘発要因は、物理的な影響、免疫学的な影響または化学的な影響と相互に関係しうる。組織損傷はウィルス、バクテリア及び菌類等の微生物によって引き起こる可能性があり、また、熱、火、放射線、寒気及び風に晒されることによってもこのような損傷がよく起きる。また、喘息、湿疹、乾癬、リウマチ性関節炎、糖尿病及び動脈硬化症などの多くの病気にも種々の形式の組織損傷が絡んでいる。組織損傷及び炎症性障害に関連する病気の既存の治療法は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド類、抗生物質、及び静細胞剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）等の薬剤を基にしたものである。また、外科的療法が使用される場合もある。既存の薬剤には、しばしば、効果が限定されていると同時に重大な副作用を起こすという不利な点がある。ＮＳＡＩＤを用いた治療法により生じる毒性の影響は、胃腸における副作用、アレルギー反応及び中枢神経系の副作用からなる傾向がある。また、ステロイドを用いた治療法では、骨粗鬆症や骨折、感染に対する感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）の増大、及び消化性潰瘍形成等の副作用が生じがちである。この発明によれば、驚くべきことに、人間を含む哺乳動物の炎症性障害の予防、緩和または克服のための薬剤の調製にイノシトール三燐酸エステルを使用することによって、上記の組織の損傷や破壊を克服したり、これを軽減することが可能となった。また、この発明は、人間を含む哺乳動物の組織損傷の予防、緩和または克服のための薬剤の調製にイノシトール三燐酸エステルを使用することもカバーしている。この発明の推奨実施例においては、この薬剤は、浮腫形成及び血管からの漏出に関連する組織損傷の予防、緩和または克服のために使用することを目的としたものである。また、この発明の別の推奨実施例では、この薬剤は、熱傷、鼻炎、喘息及び関節炎に関連する組織損傷の予防、緩和または克服のために使用することを目的としている。この発明は、例として、以下のような症状の予防、緩和または克服のための薬剤の調製にイノシトール三燐酸エステルを使用することに関する。すなわち、第１度、第２度及び第３度の熱傷等の熱や火による症状、外傷性傷害、即ち、物理的ダメージにより生じた創傷や損傷、あるいは、寒気による症状等の、物理的に生じた組織損傷や炎症性障害。放射線による症状、敗血症、及び、例えばハチ刺症や蛇咬傷等による外傷のような、化学的に又は微生物によって生じた組織損傷や炎症性障害。鼻炎、枯草熱（花粉症）、喘息、乾癬、脈管炎及び湿疹等の、免疫学的な要素が強く表れた病気における組織損傷や炎症性障害。さらに、この発明は、紅斑、疱疹及び関節炎、移植やカテーテル使用等の外科的処置及び手術によって生じる又はこれに伴う損傷、及び、心臓型や脳型やその他あらゆる型の梗塞によって生じる損傷或いはこのような梗塞の境界部に生じる損傷に関連する組織損傷や炎症性障害の治療に関する。その他、ぶどう膜炎、耳炎、口内炎、腹膜炎、副鼻腔炎、胃腸炎、大腸炎及び膀胱炎等の病気に関連する組織損傷も、本発明に関係するものである。この薬剤は、上記の症状に関連する組織損傷だけでなく、組織損傷及び炎症が生じる他の障害に関連する組織損傷に対しても有効である。ヨーロッパ特許第１７９４３９号によれば、少なくとも１種のイノシトール三燐酸の異性体を、薬効成分として含んでいる薬剤組成物が周知である。この特許では、薬剤組成物の効果が血小板凝集等の異なる分野に対して示されている。イノシトール三燐酸エステル類の生成及びその異なる異性体の単離については、ヨーロッパ特許出願第０２６９１０５号に開示されている。イノシトール三燐酸エステル類の治療的プロフィール（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｒｏｆｉｌｅ）は、多くの重要な点でイノシトール三燐酸のプロフィールと異なっている。脂肪親和性（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）、溶解度及びｐＫ_A 値等の化学的性質が異なっており、それが化合物の効力及び選択性に影響している。更に、イノシトール三燐酸エステル類については、酵素分解に対する感受性が非常に低減されており、それによって持続時間が長くなっている。この発明により使用される薬剤は、単位剤形（ｕｎｉｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ）で存在することが適切である。このような単位剤形に適した投与形態は、錠剤、顆粒剤あるいはカプセルである。また、錠剤及び顆粒剤に対しては、胃中で制御できない加水分解が起こらないようにし、腸内で所望の吸収がなされるように、エンテリックコーティング等の表面処理を容易に行うことができる。他の適切な投与形態としては、緩速放出投与（ｓｌｏｗｒｅｌｅａｓｅ）及び経皮吸収投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）がある。この薬剤には、薬学的に許容できる通常の添加剤、賦形剤、及び／または、担体が含まれていてもよい。また、錠剤または顆粒剤の腸内での分解を容易にする崩壊剤が、錠剤または顆粒剤に含まれていてもよい。所定の場合、特に、急性の症状の場合には、静脈投与用として溶液の単位剤形を使用することが好ましい。他に、投与形態としてこの化合物を含む懸濁液を用いることが好ましい場合もあり得る。また、この薬剤は、添加剤、賦形剤、または担体を使用せずに、イノシトール三燐酸エステル類等だけで構成されるようにすることもできる。この薬剤は、各々が実質的に純粋な形態で存在する１以上の特定のイノシトール三燐酸エステル類の異性体から構成されるか、又はこれを含むものとすることができる。すなわち、異なる異性体を実質的に純粋な形態で互いに分離することができる。この実質的に純粋な形態とは、例えば、８２〜１００％や８５〜１００％、好ましくは９０〜１００％というような８０〜１００％の純度を有していることを意味するものである。異性体を純粋な形態で生成することができるため、当然、これらの異性体をどの様な比率ででも混合することができる。大抵の場合において、この発明による薬剤の調製に使用されるイノシトール三燐酸エステルは、鉱質のバランス（ｍｉｎｅｒａｌｂａｌａｎｃｅ）に悪影響を及ぼさないように塩の形態で存在することが適切である。この塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、又はマグネシウムの塩か、これらの塩の２種類以上を混合したものからなるものであることが好ましい。また、上記した理由により、この薬剤に、カルシウム、亜鉛又はマグネシウムと鉱酸又は有機酸との塩のうち少なくとも１種類の薬学的に許容できる塩を余分に添加するとよい。このことは、特に、上記の鉱物が不足しがちな高齢者に有益である。人間の患者に薬剤投与する場合には、薬剤を様々な量で動物に投与した結果に基づいて、当業者により適切な服用量が常套的に決められる。人間に対する推奨服用量は、０．１〜１０００ｍｇ化合物／日／ｋｇ体重の範囲内であり、特に、０．１〜２００ｍｇ化合物／日／ｋｇ体重である。動物実験では、マウスに静脈注射で３００ｍｇ／ｋｇ体重の高投薬量のイノシトール三燐酸エステル類を投与した後でも、何ら毒性作用は見られなかった。通常、この薬剤は、１回の投薬量当たり、例えば、０．０５〜１．３ｇ、好ましくは、０．１〜１ｇというように、０．０１〜１．５ｇの上記化合物を含んでいる。この発明により使用される組成物は、次の構造式を持つイノシトール三燐酸エステル類に対応する以下の化合物の少なくとも１つ、場合によっては、２以上の化合物を含んでいる。即ち、ここでＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃は隣位であり、全て、このときＡは、（１）１〜２４個の炭素原子を含む直鎖または枝分かれ（分枝）鎖アルキル（２）３〜１６個の炭素原子を含むシクロアルキル（３）２〜２４個の炭素原子を含むアルケニル（４）５〜１６個の炭素原子を含むシクロアルケニル（５）６〜２４個の炭素原子を含むアリール（６）７〜４８個の炭素原子を含むアラルキル（７）７〜４８個の炭素原子を含むアルカリール（８）８〜４８個の炭素原子を含むアラルケニル（９）８〜４８個の炭素原子を含むアルケニルアリール（１０）酸素、窒素または硫黄のうち少なくとも１つの原子を含むヘテロ環なお、上記物質（１）〜（１０）は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、シアノ、イソシアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミノ、置換アミノ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルフィニル、スルホニル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホニル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、ニトロ、または、アジドで置換されることもあれば、置換されないこともある。（１１）カルボキシ（１２）エステル化カルボキシ（１３）アミノ、または、（１４）置換アミノである。また、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は隣位であり、全て、このときＲ₇及びＲ₈は同じであるか、または、異なるものであり、（１）水素（２）１価、２価または３価のカチオンである。更に、Ｘはミオ−イノシトール又はその立体配置異性体（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｉｓｏｍｅｒ）のラジカルである。置換基Ａは、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃の全てについて同じであってもよいし、上記定義に従ったそれぞれ異なる構造を有するものであってもよい。この発明の別の推奨実施例においては、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は隣位であって、全てが、ここでｎは１〜１０の整数であり、好ましくは、２〜４である。ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルカリールである。好ましくは、ｎは２〜４であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルである。ここでｎ及びｍは１〜１０の整数であって、Ｙは酸素または硫黄である。好ましくは、ｎは１であり、ｍは２〜４である。ここでｎ及びｍは１〜１０の整数であって、Ｙは酸素または硫黄であり、また、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルカリールである。好ましくは、ｎは１でｍは２〜４であり、Ｒ₉ はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルである。ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。好ましくは、ｎは１又は２であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルである。ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₁₀は水素、または、置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。好ましくは、ｎは２又は３であり、Ｒ₁₀は水素、または、メチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルである。ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。好ましくは、ｎは１であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルである。ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₀は水素、または、置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。好ましくは、ｎは１であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルであり、Ｒ₁₀は水素である。ここてｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₀は水素、または、置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。好ましくは、ｎは１であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルであり、Ｒは水素である。ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。好ましくは、ｎは１であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルである。ここでＺ¹は、置換または未置換の、ＣＨ（ＣＨ₂）₂、ＣＨ（ＣＨ₂）₃、ＣＨ（ＣＨ₂）₄、ＣＨ（ＣＨ₂）₅、ＣＨ（ＣＨ₂）₆、又は、ＣＨ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ）₂ 等のシクロアルキルである。ここでＺ¹は、置換または未置換の、ＣＨ（ＣＨ₂）₂、ＣＨ（ＣＨ₂）₃、ＣＨ（ＣＨ₂）₄、ＣＨ（ＣＨ₂）₅、ＣＨ（ＣＨ₂）₆、又は、ＣＨ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ）₂ 等のシクロアルキルであり、ｎは１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは１である。ここでＺ²は、置換または未置換の、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルである。ここでＺ²は、置換または未置換の、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントレニルであり、ｎは１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは１である。ここでＺ³は、置換または未置換の、以下のようなヘテロ環式化合物である。ここでＺ³は、置換または未置換の、以下のようなヘテロ環式化合物である。ここでｎ及びｍは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリールであり、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は水素、または、置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリールである。好ましくは、ｎは１または２であり、ｍは２または３であり、Ｒ₉は低級アルキルであり、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は水素である。（１８） −Ｏ−アセチル、−Ｏ−プロピオニル、−Ｏ−ブチリル、−Ｏ−イソブチリル、−Ｏ−（４−アセトキシ）ブチリル、−Ｏ−バレリル、−Ｏ−イソバレリル、−Ｏ−（４−プロピオニルオキシ）バレリル、−Ｏ−ピバロイル、−Ｏ −ヘキサノイル、−Ｏ−オクタノイル、−Ｏ−デカノイル、−Ｏ−ドデカノイル、−Ｏ−テトラデカノイル、−Ｏ−ヘキサデカノイル、または、−Ｏ−オクタデカノイル（１９） −Ｏ−メチルカルバモイル、−Ｏ−エチルカルバモイル、−Ｏ−プロピルカルバモイル、−Ｏ−ブチルカルバモイル、−Ｏ−フェニルカルバモイル、一Ｏ−ベンゾイルカルバモイル、−Ｏ−（２−アセトキシ）ベンゾイルカルバモイル、−Ｏ−（２−プロピオニルオキシ）ベンゾイルカルバモイル、または、クロロスルホニルカルバモイルである。上記式は、イノシトール部分が、ミオ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、アロ−イノシトール、ネオ−イノシトール、ムコ−イノシトール、カイロ−イノシトール及びシロ−イノシトールからなる群から選択されているイノシトール三燐酸の特定のエステル類を示している。この発明の１つの推奨実施例では、炎症性障害に対して有効な薬剤の調製に使用される化合物は以下の構造式を有している。ここでＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃は隣位であり、全て、このときＡは、（１）１〜２４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル（２）３〜１６個の炭素原子を含むシクロアルキル（３）２〜２４個の炭素原子を含むアルケニル（４）５〜１６個の炭素原子を含むシクロアルケニル（５）６〜２４個の炭素原子を含むアリール（６）７〜４８個の炭素原子を含むアラルキル（７）７〜４８個の炭素原子を含むアルカリール（８）８〜４８個の炭素原子を含むアラルケニル（９）８〜４８個の炭素原子を含むアルケニルアリール（１０）酸素、窒素または硫黄のうち少なくとも１つの原子を含むヘテロ環なお、上記物質（１）〜（１０）は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、シアノ、イソシアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミノ、置換アミノ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルフィニル、スルホニル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホニル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、ニトロ、または、アジドで置換されることもあれば、置換されないこともある。（１１）カルボキシ（１２）エステル化カルボキシ（１３）アミノ、または、（１４）置換アミノである。また、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は全て、このときＲ₇及びＲ₈は同じであるか、または、異なるものであり、（１）水素（２）１価、２価または３価のカチオンである。本発明のこの実施例で予期される化合物は、ミオ−イノシトール三燐酸のエステル類であり、推奨される化合物は、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸のエステル類である。また、この発明は、以下の例によっても説明される。例１は、静脈投与用のミオ−イノシトール三燐酸エステルの溶液の生成について示したものであり、例２〜６は、ミオ−イノシトール三燐酸の種々のエステルの生成について示したものであり、例７及び８は、炎症を抑制するミオ−イノシトール三燐酸エステルの効果を示したものである。例１Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６ −三燐酸（ＰＰ１０−２０２）のナトリウム塩の注射溶液ＰＰ１０−２０２のナトリウム塩０．５ｇと塩化ナトリウム０．７７ｇを９８．７３ｍｌの注射用の水に溶解させて、人間又は動物への注射に適した溶液を生成した。例２１．９２ｍｍｏｌの酸の形態のＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸（ＩＰ₃）を、残留する水を除去するために蒸発させた後、２５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。１．２４ｇのトリエチルアミンを添加した後、蒸発させて１．１５ｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンを加えた。この溶液に、１０ｍｌの塩化ジメチレン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ）に溶解させた５．３０ｇの４−アセトキシ酪酸無水物を３０分間にわたって加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、蒸発させて乾燥した。この残留物を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、３×２０ｍｌのヘプタンで（２０ｍｌのヘプタンを３回使用して）抽出した。メタノール部分（ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｆｒａｃｔｉｏｎ）を蒸発させて、残った生成物をＮＭＲで分析した。構造決定及びＮＭＲにより、この化合物はＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−（４−アセトキシブチリル）−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸であることがわかった。例３例２で述べた手順と同様の実験において、以下のＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸のエステルを良好な収率で合成した。Ｄ−３，４，５−トリ−０−プロピオニルーミオ−イノシトール−１，２，６ −三燐酸Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブチリル−ミオ−イノシトール−１，２，６ −三燐酸Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−４−ヒドロキシペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ドデカノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６ −三燐酸例４１．４ｇにＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（Ｎ−エチルジイソプロピルアンモニウムハイドロゲンホスフェート）（Ｄ−ｍｉｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ−１，２，６−ｔｒｉｓ（Ｎ−ｅｔｈｙｌｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ））を１５ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。１．５９ｇの無水ヘキサン酸、１．４ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミン及び４０３ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えて反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。蒸発により溶媒を除去し、残留物に１５ｍｌのテトラヒドロフランと２０ｍｌの水を加えた。生成した懸濁液を、溶離剤として水を用いてイオン交換クロマトグラフィ（Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ−Ｘ８）で精製した。この溶出液を炭酸水素ナトリウムで中和し、水を除去した。残留物をＮＭＲで同定したところ、Ｄ−３，４，５−トリ− Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸であることがわかった。例５５ｇのＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸のＮ−エチルジイソプロピルアミン塩を、１０ｍｌの塩化ジメチレンに溶解させた。１．４４ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンと５ｍｌのエチルジイソプロピルアミンを加えた後、５．７５ｍｌのフェニルイソシアネートを６０分かけて滴下して加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌した後、蒸発させて乾燥した。残留物を３０ｍｌのテトラヒドロフランと６ｍｌの水に溶解させた後、Ｈ⁺の形態のカチオン交換樹脂で処理した。生成物を２００ｍｌの水で溶離して、ｐＨが５．８になるまで炭酸水素ナトリウムで処理した。濾過後、上澄みを蒸発させて乾燥し、ＮＭＲで分析した。この化合物はＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−フェニルカルバモイル−ミオ −イノシトール−１，２，６−三燐酸であると同定された。例６例５で述べた手順と同様の実験において、以下のＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸のカルバメート類を良好な収率で合成した。Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（２−アセトキシ）ベンゾイルカルバモイル−１，２，６−三燐酸Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブチルカルバモイル−１，２，６−三燐酸Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−メチルカルバモイル−１，２，６−三燐酸例７ラットの後ろ足のほぼ平坦な面にカラゲナンを注射すると、組織損傷及び炎症性反応を起こし、明らかな浮腫が生じる。この浮腫の程度は、足の外周を測定することにより再現可能に定量できる。カラゲナンの注射の２時間前及び１時間前に、おのおの５匹の雄のラットからなる２つのグループに対して、それぞれ、８０ｍｇ／ｋｇのＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸（ＰＰ１０− ２０２）またはクレブス−リンガー液（対照）を注射した。一定の間隔で足の直径を測定した。この結果から、ＰＰ１０−２０２を注射すると、損傷の誘発から１時間後には対照と比較して４１％も浮腫が縮小することがわかった。損傷の誘発から２時間半後には、浮腫は対照と比較して４９％も縮小していた。従って、ＰＰ１０−２０２で処置した動物の炎症は非常に軽減されており、また、抑制効果の持続時間も長いものとなっていた。例８例７で述べた手順と同様の実験において、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブチリル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸（ＰＰ１０−２０１）の抗炎症効果を測定した。この結果を以下の表にまとめて示す。この結果から、ＰＰ１０−２０１を投与すると、炎症が長時間にわたり非常に軽減されることがわかる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月７日【補正内容】請求の範囲１．エステル化イノシトールヒドロキシル基（ｅｓｔｅｒｉｆｉｅｄｉｎｏｓｉｔｏｌｈｙｄｒｏｘｙｌｇｒｏｕｐ）を有するイノシトール三燐酸エステルの、人間を含む哺乳動物の組織損傷を予防または緩和する薬剤、あるいはこれに抗する薬剤の調製への使用。２．上記組織損傷が血管からの漏出である請求項１に記載の使用。３．上記血管からの漏出が浸出及び／または浮腫である請求項２に記載の使用。４．上記イノシトール三燐酸エステルが、ミオ−イノシトール三燐酸のエステルである、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の使用。５．上記ミオ−イノシトール三燐酸エステルが、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸のエステルである、請求項４に記載の使用。６．上記Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸エステルが、以下の物質、すなわち、ｉ）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（４−アセトキシ）ブチリル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸 ii）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロピオニル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸 iii）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸 iv）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブチリル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸ｖ）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（４−ヒドロキシ）ペンタノイル−ミオ −イノシトール−１，２，６−三燐酸 vi）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ドデカノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸 vii）Ｄ−３，４，５−トリ−０−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸 viii）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−フェニルカルバモイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸 ix）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（２−アセトキシ）ベンゾイルカルバモイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸ｘ）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブチルカルバモイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸、及び、 xi）Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−メチルカルバモイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸からなる群から選択されたものである、請求項５に記載の使用。７．上記イノシトール三燐酸エステルが塩として存在している、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の使用。８．上記イノシトール三燐酸エステルの上記塩が、ナトリウム、カルシウム、亜鉛、又はマグネシウムの塩か、これらの塩の２種類以上を混合したものである、請求項７に記載の使用。９．上記薬剤が、錠剤、顆粒剤、カプセル、溶液及び懸濁液を含む単位剤形をとっている、請求項１乃至８のいずれか１つに記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．イノシトール三燐酸エステルの、人間を含む哺乳動物の炎症性障害の予防、緩和または克服のための薬剤の調製への使用。２．イノシトール三燐酸エステルの、人間を含む哺乳動物の組織損傷の予防、緩和または克服のための薬剤の調製への使用。３．上記イノシトール三燐酸エステルが塩の形態をとっている、請求項１及び２のいずれか１つに記載の使用。４．上記イノシトール三燐酸エステルが、ナトリウム、カルシウム、亜鉛、又はマグネシウムの塩か、これらの塩の２種類以上を混合したものである、請求項３に記載の使用。５．上記イノシトール三燐酸エステルが、ミオ−イノシトール三燐酸のエステルである、請求項１及び２のいずれか１つに記載の使用。６．上記イノシトール三燐酸エステルが、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸のエステルである、請求項１及び２のいずれか１つに記載の使用。７．上記薬剤が、錠剤、顆粒剤、カプセル、溶液又は懸濁液を含む単位剤形をとっている、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の使用。