FI61893C - Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska fenylbutazon-enolesterderivat - Google Patents

Description

____ ’"Ί KUULUTUSJUL.KAISU

^ (11) UTLÄGCNINGSSKRIFT 61893 C (45) Patentti myönnöt f.y 11 χο 1932 , Patent sieddelat V“~y ^ (51) Kv.ik?7int.a3 C 07 D 401/14 , 403/12 // C 0? D 231/08 SUOMI—·FINLAND (21) P*t*nttlh*k«mu* — Pat«ntin*öknlnj 752387 (22) H»k*ml*p»lvl — Arattknlntidai 25.08.75 (23) Alkupilvt —Gllt>(h«t*d«( 25.08.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offtntllg 27.02 . j6

Patentti- ja rekisterihallitus /44s NlhtivUalpanon ja kuul.julkalaun pvm. —

Patent· och registerstyrelsen Anaökan utlagd och ucUkrlftan publlcerad 30.06.82 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkeu* —Baglrd prlorltet 26.08. jh

Ranska-Frankrike(FR) 71+29109 (71) Societe Pluripharm, Bordeaux, Ranska-Frankrike(FR) (72) Frank Coustou, Bordeaux, Bernard Bellegarde, Gradignan/Gironde, Ranska-Frankrike(FR) (jb) Leitzinger Oy (5b) Menetelmä tulehdusten vastaisten fenyylibutatsoni-enoliesteri-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av anti-inflammatoriska fenylbutazon-enolesterderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä tulehdusten vastaisten fenyyli-butatsoni-enoliesteri-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on Λ

CcH.-N — CZ

I >~CiH9

CcHc— N-C^ bb V - \ n 00c >

tv| — CO— R

jossa R tarkoittaa 1 - 5-hiiliatomista alkyyliryhmää tai 3- tai 4-pyridyyliryhmää.

Fenyylibutatsoni tunnetaan erinomaisista tulehduksenvastaisista ominaisuuksistaan, mutta sillä on kuitenkin häiritseviä sivuvaikutuksia, jotka voivat ilmetä mahahaavoina tai verenvuotoina ruuansulatusjärjestelmässä.

2 61893 Tämän keksinnön tavoitteena on aikaansaada menetelmä uusien johdannaisten valmistamiseksi, joilla on parempi tulehduksen-vastainen vaikutus kuin fenyylibutatsonilla ja samalla pienempiä sivuvaikutuksia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että fenyylibutatsoni saatetaan reagoimaan sellaisen L-proliinin kanssa, jonka typpiatomi on suojattu ryhmällä -COR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.

Keksinnön mukainen reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa orgaanisessa liuottimessa tai vettä sitovan aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

Lähtöaineena käytetään tällöin yhtä suurta mooliraäärää fenyylibu-tatsonia ja L-proliinia, jonka typpiatomi suojataan -COR-ryhmällä (jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä).

Parhaana pidetty lähtöaine, N-nikotinyyli-L-proliini, voidaan saada kahdella menetelmällä: Antamalla happokloridin vaikuttaa L-proliiniin tai antamalla happoanhydridin vaikuttaa L-proliiniin.

Uusien yhdisteiden rakenne, joka käy ilmi kaavasta I, määritetään massaspektrometrisesta, IR- ja NMR-spektrograafisesti.

Mainitun menetelmän selventämiseksi on seuraavassa annettu esimerkkejä, jotka koskevat kaavan I mukaisten uusien johdannaisten valmistusta.

Esimerkki 1

Fenyylibutatsonin ja N-asetyyli-L-proliinin enollesteri Tämä yhdiste valmistetaan seuraavasti: 40 g (0,255 moolia) N-asetyyli-L-proliinia (L-proliini on tämän yhdisteen luonnossa esiintyvä muoto) liuotetaan noin 30°C:ssa 650 ml:aan etyyliasetaattia ja lisätään 79 g (0,255 moolia) fenyylibutatsonia. Liuottamisen jälkeen tähän liuokseen lisätään 85 g (0,41 moolia) disykloheksyyli-karbodi-imidiä.

3 61893

Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia; muodostuu disykloheksyvli-ureasta koostuva sakka, joka erotetaan suodattamalla. Liuotin otetaan talteen haihduttamalla tyhjiössä.

Lisäämällä eetteriä saadaan haluttu enoliesteri, joka saostuu jauhemaisena; fenyylibutatsoni ja disykloheksvylikarbodi-imidi liukenevat eetteriin.

Kiteytetään uudelleen asetonin ja eetterin seokseen (1:4), jolloin saadaan 65 g eli 58 % teoreettisesta haluttua yhdistettä, jonka sulamispiste on 135°C.

Alkuaineanalyysi C H N

%, teoreettinen 69,80 6,49 9,40 %, kokeellinen 69,84 6,73 9,44 NMR-sepktri sopii yhteen odotetun rakenteen kanssa. Saadun johdannaisen kiertokyky on -37°C.

Esimerkki 2

Fenyylibutatsonin ja N-asetyyli-D,L-proliinin enoliesteri

Esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa saadaan fenyylibutatsonista ja N-asetyyli-D,L-proliinista (D,L-proliini on tämän yhdisteen synteettinen muoto) vastaava enoliesteri.

Massaspektri: molekyylipiikki on M=447, N-asetyyliproliinin massaspektripiikki on M=140.

Esimerkki 3

Fenyylibutatsonin ja N-nikotinyyli-L-proliinin enoliesteri

Ensimmäinen menetelmä: Seokseen, joka sisältää trietyyliamiinia (20,2 g; 0,2 moolia) ja L-proliinia (11,5 g; 0,1 moolia) 150 ml:ssa kloroformia, lisätään hitaasti nikotiinihappokloridin kloorihydraat-tia stökiömetrinen määrä 10°C lämpötilasa. Lisäyksen jälkeen kuumennetaan 1,5 tuntia refluksoiden.

, 61893 4

Liuottimen haihduttamisen jälkeen otetaan asetoniin trietyyliamiinin kloorihydraatin saostamiseksi. Tuote voidaan tarvittaessa eristää kiteiseinä.

Tämä johdannainen, joka tunnistetaan N-nikotinyyli-L-proliiniksi (17,3 g; 0,079 moolia), sekoitetaan fenyylibutatsonin (25 g; 0,081 moolia) ja disykloheksyylikarbodi-imidin (17 g; 0,082 moolia) kanssa dikloorimetaanin läsnäollessa.

Sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut disyklo-heksyyliurea erotetaan suodattamalla. Liuotin haihdutetaan. Jäännös otetaan etyylieetteriin, jolloin saadaan valkoista jauhetta 50 % saannolla (20 g). Sulamispiste: 158 + 3°C

C H N

%, teoreettinen 70,60 5,90 10,98 %, kokeellinen 69,95 5,81 10,99 Kääntökyky: /of/^ = -105°C = l(metanoli)

Toinen menetelmä: 11,5 g (0,1 moolia) proliinia ja 22,8 g (0,1 moolia) nikotiinihappoanhydridiä lisätään 150 ml:aan dikloorimetaania. Sekoitetaan 1 tunti ja suodatetaan, minkä jälkeen haihdutetaan ja lisätään asetonia N-nikotinyyli-L-proliinin saostamiseksi.

Jatkokäsittely tapahtuu samalla tavoin kuin ensimmäisessä menetelmässä.

Esimerkki 4

Fenyylibutatsonin ja N-isonikotinyyli-L-proliinin enoliesteri

Haluttu johdannainen saadaan edellä kuvatulla tavalla ja samanlaisissa olosuhteissa, mutta käyttämällä isonikotiinihappoa tai -anhyd-ridiä.

Sulamispiste: 147 + 3°C.

5 61893

C H N

%, teoreettinen 70,60 5,90 10,98 %, kokeellinen 69,32 6,25 11,—

Uusien johdannaisten toksisuutta tutkittaessa antamalla yhdisteitä oraalisesti ei ole voitu todeta kuolettavaa annosta hiirillä eikä rotilla, kun annokset ovat olleet pienempiä kuin 4 g/kg.

Ei edes annoksilla, jotka ovat noin 4 g/kg eläimen ruumiinpainoa tai yli, havaita mitään kuolemantapauksia tai niitä havaitaan erittäin harvoin, erityisesti johdannaisilla, jotka vastaavat esimerkkiä 3.

Vertailun vuoksi on muistutettava, että fenyylibutatsonin LD^Q-arvo on lähes 0,8 q/kg.

Sitä paitsi ovat uudet keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet - päinvastoin kuin fenyylibutatsoni ja sen jälkeen valmistetut johdannaiset, jotka ovat osoittautuneet suhteellisen toksisiksi (noin 200 g/kg) intraperitoneaalisesti annettaessa - täysin vaarattomia, kun ne annetaan samalla tavoin, mikä on toksisuuden kannalta merkittävä edistysaskel verrattuna samankaltaisiin aineisiin.

Sitä paitsi fenyylibutatsonin tiedetään vaikuttavan mahalaukun limakalvoon haavaumia muodostavasti, minkä vuoksi tällä lääkeaineella käsitellyissä potilaissa on jo esiintynyt lukuisia sairauksia.

Sitä vastoin oheisessa keksinnössä valmistetuilla enoliestereillä ei ole osoittautunut olevan minkäänlaista vaikutusta mahalaukun seinämään.

Tämän osoittamiseksi on tehty kokeita, joiden periaate on kuvattu lehdessä Journal de Pharmacologie, Pariisi, 1971-2-1, 81/83. Näissä kokeissa käytetään koe-eläiminä rottia erittäin ankarissa olosuhteissa, so. pidetään eläimet 4 päivää nälässä, jolloin samalla niille annetaan oraalisesti 300 mg päiväannoksina kuvattuja johdannaisia tai 200 mg fenyylibutatsonia eläinryhmästä riippuen.

Tuotteet annetaan pienessä määrässä rypälesokerivettä. Ilman tätä varotoimenpidettä johtaa tämä fenyylibutatsoniannos kaikkien koe-eläin-ten kuolemaan. Näin osoitetaan, että uusien johdannaisten mahahaavaa 6 aiheuttava vaikutus ori vähintään 20 kertaa heikompi kuin fenyylibutatsonilla, so. erittäin heikko.

61 893

Lievemmissä olosuhteissa, so. eläimillä, jotka on pidetty nälässä vain 6 tuntia, on fenyylibutatsonin ja uusien johdannaisten mahahaavaa aiheuttavien ominaisuuksien ero vieläkin suurempi, sillä jälkimmäisten haavanmuodostusta osoittava indeksi on käytännöllisesti katsoen nolla, kun taas fenyylibutatsonilla se on 100. Tällöin on muistettava, että ulserogeenisellä indeksillä tarkoitetaan seuraavaa suhdetta:

Pistemäärien summa x niiden eläinten %-määrä, joilla on haavoja

Eläinten määrä Tässä indeksissä tarkoittavat pistemäärät seuraavaa: O = ei haavoja 1=1-2 haavaa 2=3-4 haavaa 3 = yli 4 haavaa

Yleensä käytetään 10 eläimen ryhmiä.

Uusia johdannaisia voidaan käyttää lääkeaineina erilaisten reumaattisten ja tulehduksellisten syndroomien hoidossa.

Niillä on myös huomattava vaikutus hoidettaessa reumatismin degenera-tiivisia muotoja, kuten niveltautia.

Niitä voidaan käyttää tehoaineina lääkerakeissa, kapseleissa, puikoissa ja voiteissa.

Niitä voidaan antaa 200 - 500 mg suuruisissa annoksissa, ehdotettu päiväannos voi olla 600 - 1200 mg.

Kliinisissä kokeissa on saatu suotuisia tuloksia yli 80 %:ssa tapauksista. Nämä kokeet suoritettiin kapseleilla, jotka sisälsivät 300 mg tehoainetta ja joita annettiin 2-3 kappaletta päivittäin.

7 61893

Seuraavassa selvitetään mainittuja kliinisiä kokeita eräissä erityistapauksissa: 1. 30-vuotiaalla rva D:llä oli tulehduksellinen korva-nenä-kaula-syndrooma, johon ei ole olemassa mitään lääkettä.

Potilaalle annettiin 2 kapselia päivässä, jotka sisälsivät esimerkin 1 mukaista tehoainetta 300 mg.

48 tunnin kuluttua tunsi potilas olonsa huomattavasti paremmaksi; hän kuuli normaalisti eikä hänellä ollut enää kärsimyksiä. Tutkimukset osoittivat limakalvon näyttävän normaalilta ja tulehduksen hävinneen. Paraneminen kesti 3 päivää käsittelyn jälkeen ilman muuta lääkettä.

2. 45-vuotias herra R kärsi skapulo-humeralis-tyyppisen niveltulehduksen kivuliaasta vaiheesta ja hänellä oli selän, olkapäiden ja vasemman käsivarren alueella säteileviä kipuja.

Potilasta voitiin rauhoittaa hieman aspiriinilla, mutta hän ei voinut käyttää sitä riittäviä annoksia, koska se ei sopinut vatsalle.

Potilasta hoidettiin antamalla hänelle päivässä 3 kapselia, jotka sisälsivät 300 mg esimerkin 2 mukaista tuotetta.

4 hoitopäivän kuluttua kipu lievittyi ja hävisi seuraavana päivänä erittäin nopeasti. Lääkettä käytettiin 10 päivää, mutta kipu ei alaknut uudelleen hoidon lopettamisen jälkeen.

3. 40-vuotias herra C kärsi kihtimäistä alkuperää olevasta tulehduksellisesta syndroomasta. Hänellä oli tulehtuneita, turvonneita ja erittäin kivuliaita rystysiä.

Yhden ainoan päivän aikana annettiin potilaalle 3 kapselia, jotka sisälsivät 300 mg esimerkin 3 mukaista tehoainetta.

61 893 8

Seuraavana päivänä tulehdus oli hävinnyt samoinkuin turvotus ja kivut.

4. 45-vuotias rva S kärsi erittäin kivuliaasta cervico-brachialis-tyyppisestä niveltulehduksesta, johon mitkään käytetyt lääkkeet eivät auttaneet.

Potilaalle annettiin päivittäin 3 kapselia, jotka sisälsivät 300 mg esimerkin 3 mukaista tehoainetta. Kolmannesta käsittely-päivästä lähtien alkoi huomattava parantuminen ja 8. päivän jälkeen ilmoitti potilas saaneensa takaisin liikuntakykynsä ja että hänellä ei enää ollut tuskia.

5. 52-vuotias herra B. Hän kärsi kroonisesta sivuontelon tulehduksesta, joka aiheuttaa kipuja, jotka säteilevät yli kasvon, korviin ja kaulaan.

Corticoidi-käsittely osoittautui tehottomaksi ja vaikeasti kestettäväksi.

Potilaalle annettiin 3 kapselia, jotka sisälsivät 300 mg esimerkin 4 mukaista tuotetta.

Toisesta käsittelypäivästä lähtien potilaan tila helpottui. Korva-tutkimuksen avulla voitiin todeta limakalvojen tulehduksen lievittyneen erittäin paljon. 6 päivän kuluttua voitiin potilasta pitää terveenä ilman, että käytettiin mitään muuta lääkeainetta.

Kuten on itsestään selvää ja kuten myös käy ilmi edeltävästä selityksestä. Uusien yhdisteiden käyttö ei rajoitu erityisesti esitettyihin käyttötapoihin ja suoritusmuotoihin, vaan se käsittää kaikki muunnokset.

Claims (1)

1. 9 61893 Patenttivaatimus Menetelmä tulehdusten vastaisten fenyylibutatsoni-enoliesterijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on Λ C6H5-N-^ £ c4H9 (i) C6H5-N“C^ \oocCT - CO— R jossa R tarkoittaa 1 - 5-hiiliatomista alkyyliryhmää tai 3- tai 4-pyridyyliryhmää, tunnettu siitä, että fenyylibutatsoni saatetaan reagoimaan sellaisen L-proliinin kanssa, jonka typpiatomi on suojattu ryhmällä -COR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.