KR900005857B1 - 벤조피라노피리딘 아세트산 에스테르화합물 및 그의 약학적 용도 - Google Patents

벤조피라노피리딘 아세트산 에스테르화합물 및 그의 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조피라노피리딘 아세트산 에스테르화합물 및 그의 약학적 용도
본 발명은, 항염증, 진통 및 해열작용을 가지는 신규의 벤조피라노피리딘아세트산에스테르 화합물에 관한 것이다.
진통 및 해열 효과를 갖는 벤조피라노피리딘아세트산이 미합중국 특허 제3931205호에 개시되어 있고, 상기 화합물의 이소프로필 및 디메틸아미노에틸에스테르 화합물 등이 일본국 특허 공고 제28639/1976 및 61759/1977호에 개시되어 있다.
산성 비스테로이드성 항염증약은 뛰어난 효과를 가지므로, 현재 널리 사용되고 있으나, 반면 위장 장해작용이 강하기 때문에 임상적 사용에 있어서, 신중한 주의가 필요하다. 이 때문에, 이와 같은 부작용이 적은 약물이 요망되고 있다.
벤조피라노피리딘아세트산류는, 항염증, 진통, 해열 등에 뛰어난 약리작용을 나타내나, 한편으로는 상당한 위장 장애 작용도 인정되고 있다. 또한, 상기의 이소프로필 및 디메틸아미노에틸에스테르 화합물은, 전구체인 아세트산 화합물에 비하여, 현저하게 약리활성이 약화된다는 것이 인정되고 있다.
이와같은 사실은 주목하면서, 본 발명자들은 벤조피라노피리딘아세트산 화합물의 우수한 약리활성을 손상함이 없이, 위장 장해 등의 부작용을 경감시키고자 예의 연구를 거듭한 결과, 신규의 벤조피라노피리딘아세트산에스테르 화합물이 전구체인 아세트산 화합물에 비하여, 위장 장해가 크게 경감될 뿐만 아니라 항염증, 진통, 해열 작용도 같은 정도 또는 그 이상의 약리 활성을 갖는다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
따라서, 본 발명의 목적은 항염증, 진통, 해열 작용을 갖고, 특히 위장 장해의 부작용이 적은 신규의 벤조피라노피리딘아세트산에스테르를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 염증, 통증, 열, 관절염 또는 류마티즘의 개선이나 치료를 위한 유효성분으로 신규의 벤조피라노피리딘아세트산에스테르 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 벤조피라노피리딘아세트산에스테르 화합물을 개선이나 치료 목적으로 투여하여 염증, 통증, 열, 관절염 또는 류마티즘을 개선 또 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기식(Ⅰ)로 표시되는 벤조피라노피리딘아세트산에스테르 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식중, R1,R2,R3은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알칼기이며 n은 1 또는 2의 정수를 표시한다.
상기 정의 및 본 명세서중, 탄소수 1 내지 4의 알킬이란 메틸, 에틸, 프로틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제2급부틸, 제3급부틸을 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 N,N-디메틸카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트, 카르바모일메틸-메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트, 카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트, 2-카르바모일에틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트, N,N-디메틸카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트 및 N-메틸카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트이다.
또한, 본 발명은 일반실(Ⅰ)화합물 치료 유효량과 약학적 허용 가능한 첨가제로 구성되는 염증, 통증, 열, 관절염 또는 류마티즘의 개선이나 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 일반식(Ⅰ)화합물 치료 유효량을 개선 또는 처리를 위해 투여함을 특징으로 하는 염증, 통증, 열, 관절염 또는 류마티즘의 개선 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 하기에 기재하는 방법(a) 내지 (c)에 의해서 제조를 할 수 있으나, 이들은 단지 예시에 불과하며, 유기 화합분야에서 사용할 수 있는 기타 일반적 방법에 의해서도 제조된다.
(a) 하기식
Figure kpo00002
(식중, R1은 상기한 바와 동일한다)로 표시되는 아세트산 유도체와 하기식(Ⅲ)
Figure kpo00003
[식중, X는 반응성 원소 또는 기(원소, 불소, 요오드와 같은 할로겐원자 또는 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시와 같은 유기 술포닐옥시기를 나타낸다.)를 나타내며; 기타 기호는 상기한 바와같다.]로 표시되는 화합물을 바람직하게는, 염기(예, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 순산화칼륨과 같은 무기염기; 또는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디메틸아닐린과 같은 유기염기)의 존재하에서 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 디옥산, 톨루엔, 피리딘, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 비활성 용매중에서 0 내지 100℃로 1 내지 24시간 반응시키는 방법.
(b) 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기식(Ⅳ)
Figure kpo00004
(식중, 각 기호는 상기한 바와같다)로 표시되는 알코올유도체를 탈수체(예, 황산, 염화수소, 폴리인산, p-톨루엔폰산)의 존재하에서 톨루엔, N-메틸모르폴린, 클로로포름 또는 이들의 혼합물과 같은 비활성 용매중에서 50 내지 150℃로 1 내지 24시간 반응시키는 방법.
(c) 일반식(Ⅱ)의 화합물의 반응성 유도체[산 클로라이드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 활성에스테르혼합물(p-니트로페놀, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드와의 에스테르) 등]와 일반식(Ⅳ)의 화합물을, 필요하다면, 염기(예, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산 수소나트륨)의 존재하에서, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 이들 혼합물과 같은 비활성 용매중에서 -10 내지 100℃로 30분 내지 24시간 반응시키는 방법.
상기 방법으로 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 광학적 이성체가 존재하나, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 혼합물 모두를 포함하고 있다. 광학적 활성 이성체가 필요한 경우에는, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 분별 결정, 각종 크로마토그래피와 같은 공지 수단으로 광학적 활성 이성체로 전환시키고 이 광학적 활성 이성체와 일반식(Ⅲ) 또는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
다음에, 본 발명 화합물의 약리작용은 시험 자료에 의하여 설명한다. 작용 시험에서, 시험 화합물로서는 실시예 1의 화합물을 사용하고, 비교 화합물로서는 α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세트산을 사용하였다.
1. 급성 염증에 대한 작용
원터(Winter) 등의 방법(Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, vol.111, p.544(1962)].에 따라 시험하였다. 18시간 절식한 체중 약 140g의 수컷 돈류(Donryu) 쥐를 1군 5마리로 실험하였다. 시험 화합물의 용액을 경구투여하였다. 1시간 후, 1% 카라게닌(carrageenin)을 함유하는 생리식염액 0.05㎖을 우측 뒤다리 발바닥 피하에 주사하고, 3시간 후에 발의 용적을 물치환법(water replacement method, Muromachi Kikai Co. Ltd., MK-500)에 의하여 측정하였다. 효과는 염증 발생물질 투여후에 발 용적의 증가율로 부터 대조군에 대한 억제율을 구하고, 직선 회귀법에 의하여 ED50값을 계산한다. 그 결과, 실시예 1의 화합물은 ED50값이 0.32㎎/㎏인 반면에, 비교화합물은 0.62㎎/㎏이다.
2. 만성염증에 대한 작용
뉴볼드(Newbould)의 방법[British Journal of Pharmacology, vol .21, p.127(1963)]에 따라 시험하였다. 10주된 수컷 루이스쥐를 실험 동물로 사용한다. 각 쥐에, 액체 파라핀에 현탁한 결핵사균(R35 H5 형) 0.5㎎/0.1㎖를 꼬리 기부를 경유하여 피부내에 접종하였다. 15일째에 관절염을 일으킨 동물을 선택하여 각 군이 7마리가 되게 한다. 시험 화합물의 용액을 15 내지 24일 동안 하루 1회 경구투여(5㎖/㎏)하였다. 효과의 판정은 15일째의 발 용적을 기준으로 한 24일째에서의 변화율로 부터 대조군에 대한 억제율을 구하고, 15일째의 발 용적보다도 감소한 경우를 최소 유효량(MED, ㎎/㎏)으로 하였다. 그 결과, 실시예 1의 화합물 및 비교 화합물 양자의 MED 값은 0.3㎎/㎏이다.
3. 진통 작용
코스터[Koster 등, Federation Proceedings, vol. 18, p.412(1959)]의 방법에 따라 수행하였다. 체중 18 내지 25g의 암컷 ddy 생쥐를 1군 6 내지 18마리로 하였다. 시험 화합물의 용액 10㎖/㎏을 경구투여하였다. 1시간 후, 1% 아세트산을 함유하는 생리식염액 10㎖/㎏을 복강내 투여하고, 그후 생기는 스트레치(stretch) 증상의 빈도수를 20분간 측정하여, 대조군과 비교해서 억제율을 구하고, 직선 회귀법에 의하여 ED50값을 계산한다. 그 결과, 본 발명의 실시예 1의 화합물의 ED50값은 1.0㎎/㎏임에 대하여, 비교화합물은 4.8㎎/㎏이다.
4. 해열 작용
체중 약 3㎏의 백색 토끼를 1군 3마리를 사용하였다. 목제요크(wooden yoke)에 고정하고, 직장온을 30분 간격으로 측정하였다. 체온이 일정하게 된 다음, 발열 물질로서 리포폴리삭카라이드[LPS, Escherichia Coli 0-127: 'B8]1γ/㎏을 귀 정맥으로 부터 주사하여 발열시켰다. 시험 화합물의 용액을 발열물질 주사 1시간후에 경구투여(5㎖/㎏)하였다. 5시간까지의 발열 곡선하의 면적을 발열지표(Fever Idex)로 표시하여, 대조군과 비교해서 억제율을 구하고, 그래프상에서 ED50값을 계산하였다.
그 결과, 본 발명의 실시예 1의 화합물의 ED50값은 1.8㎎/㎏로서, 비교 화합물의 값(1.6㎎/㎏)과 동등하였다.
5. 쥐 위궤양 야기작용
체중 150 내지 200g의 숫컷 돈류 쥐를 1군 5마리로 하였다. 시험 화합물의 용액 10㎖/㎏을 경구투여 하였다. 24시간 후, 방혈 도살하고, 위내에 50% 에탄올을 주사하여 점막 조직을 고정하였다. 일정시간 경과 후, 대만곡부를 따라 절개하여 조직의 궤양형성 유무를 육안으로 관찰하고, 궤양 발생율을 구하여, 그래프 상에서 UD50값을 계산한다. 그 결과, 실시예 1의 화합물은 UD50값이 50㎎/㎏임에 대하여, 비교 화합물은 20㎎/㎏이다.
실시예 1의 화합물 100㎎/㎏을 수컷 돈류 쥐에 경구투여 하고, 7일간 관찰한 바 사망예는 보이지 않았다.
이상의 약리 시험 결과에서 명맥한 바와 같이, 본 발명 화합물은 공지 화합물과 동등 또는 그 이상의 효과가 있으며, 또한 위에 대한 궤양 발생은 현저하게 감소된다는 것이 판명되었다. 이것은 본 발명 화합물의 에스테르 잔기의 특이성에 의하는 것으로 고찰되며, 위장관 장해가 적은 뛰어난 항염증, 진통, 해열제로서의 유용성을 나타내는 것이다.
본 발명 화합물을 염증, 통증, 열, 관절염 또는 류마티즘의 개선 또는 치료를 위한 의약으로서 사용하는 경우, 그 자신 단독으로 또는 담체, 희석제 또는 용해제와 같은 약리상 허용되는 통상의 첨가제와 혼합하여 분말, 과립, 캡슐제, 정제, 주사제, 점적제, 좌제, 연고제, 점안제 등의 형태로 강구 또는 비 경구 투여할 수가 있다. 투여량은 대상 질병, 증상, 연령, 투여방법 등에 따라 변동될 수 있으나, 통상 성인 1일당 경구투여의 경우 10 내지 300㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여한다.
[조제예 1 : 유효 성분 25㎎을 함유하는 정제]
Figure kpo00005
상기 조성을 캡슐로 충전하여, 유효성분 25㎎을 함유하는 캡슐제를 조제한다.
[조제예 2 : 유효 성분 25㎎을 함유하는 정제]
Figure kpo00006
본 정제는, 소망에 의하여 당의정 또는 필름 코우트정으로 할 수가 있다.
이하에 실시예를 들어서 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
질소기류하에서, α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세트산 5.4g을 디메틸포름아미드 22㎖에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 1.9g 및 N,N-디메틸-2-클로로아세트아미드 2.7g을 가하고, 이 혼합물을 75℃에서 2시간 교반시킨다. 빙냉하에서, 반응 혼합물에 물 50㎖을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 물로 세척한후, 이소프로필알코올로 재결정하여 융점 150 내지 151℃의 백색 결정으로서 N,N-디메틸카바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트 6.4g을 얻는다.
[실시예 2]
α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세트산 2.7g을 메틸렌클로라이드 20㎖에 현탁하고, 빙냉하에서 티오닐클로라이드 0.87㎖를 가한 다음, 결정이 용해될때까지 교반한 후, 통축한다. 잔류물을 N,N-디메틸글리콜산 아미드 1.1g의 피리딘 15㎖ 용액중에 빙냉하에서 첨가한다. 전량 첨가후, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 석출된 결정을 여과하여 물로 세척한 후 이소프로필알코올로 재 결정하여, 융점 150 내지 151℃의 백색 결정으로서 N,N-디메틸카바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트 3.3g을 얻는다.
[실시예 3 ]
α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세트산 5.1g을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시킨 용액에 탄산칼륨 1.4g 및 2-클로로아세타미드 2.3g을 가하고 질소압하에서 90℃로 1시간 교반한다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 침전된 결정을 여과하여 물로 세척한 다음 에탄올로 재 결정하여, 융점 161 내지 162℃의 백색 결정으로서, 카르바모일메틸α-메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트 6.2g을 얻는다.
[실시예 4]
α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세트산 2.7g을 디메틸포름아미드 15㎖에 용액에 탄산칼륨 0.8g 및 2-클로로아세트아미드 1.1g을 가하고, 질소기류하에서 80℃로 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 침전된 결정을 여과하고 물로 세척한 후 에탄올로 재 결정하여, 융점 175 내지 177℃의 백색 결정으로서, 카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트 2.7g을 얻는다.
[실시예 5]
α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세트산 2.7g을 디메틸포름아미드 15㎖에 용해시킨 용액에 탄산칼륨 0.8g 및 3-클로로프로피온아미드 1.3g을 가하고, 질소기류하에서 70℃로 7.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 물로 세척하고, 건조후 농축한다. 잔여물을 에탄올로 재 결정하여, 융점 143 내지 145℃의 백색 결정으로서, 2-카르바모일에틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트 2.4g을 얻는다.
[실시예 6]
α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세트산 2.7g을 디메틸포름아미드 15㎖에 용해시 용액에, N,N-디에틸-2-브로모아세트아미드 2.1g 및 탄산 칼륨 1g을 가하여, 질소기류하에서 40℃로 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세척하고 건조후 농축한다.잔류물을 톨루엔-헥산으로 재 결정하여, 융점 72 내지 75℃의 백색 결정으로서, N,N-디에틸카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트 3.3g을 얻는다.
[실시예 7]
α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세트산 2.7g을 디메틸포름아미드 15㎖에 용해시 용액에 탄산칼륨 1g 및 N-메틸-2-클로로아세트아미드 1.2g을 가하고, 질소기류하에서 45℃로 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 침전된 결정을 여과하고, 물을 세척한 다음 이소프로필알코올로 재 결정하여, 융점 144 내지 146℃의 백색 결정으로서, N-메틸카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트 3.1g을 얻는다.
본 발명은 상기 기술 및 실시예로 충분히 기술되지만, 본 발명의 임의의 변화나 개선도 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나는 것은 아니다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤조피라노피리딘아세트산 에스테르 화합물
    Figure kpo00007
    상기 식에서, R1,R2,R3는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 c1∼4알칼기이고 ; n은 정수 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 N,N-디메틸카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트, 카르바모일메틸α-메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트, 카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트, 2-카르바모일에틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트, N,N-디메틸카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트 및 N-메틸카르바모일메틸α,2-디메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트임을 특징으로 하는 벤조피라노피리딘아세트산 에스테르.
  3. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤조피라노피리딘아세트산 에스테르 화합물 치료 유효량과 약학적 허용가능한 첨가제로 구성됨을 특징임을 하는 염증, 통증, 발열, 관절염 또는 류마티즘 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1,R2및 R3는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 C1∼4알킬이고 ;n은 정수 1 또는 2이다.
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