CH615434A5 - Process for the preparation of novel phenylbutazone derivatives - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist daher das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren. The object of the invention is therefore the method defined in claim 1.
Die Verbindungen der Formel I, von denen diejenigen, bei denen R den heterocyclischen Rest der Nicotin- oder Isonicotinsäure bedeutet, besonders bevorzugt werden, sind Enol-ester. Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I arbeitet man zweckmässigerweise bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcar-bodiimid. The compounds of formula I, of which those in which R is the heterocyclic radical of nicotinic or isonicotinic acid, are particularly preferred, are enol esters. When carrying out the process for the preparation of the compounds of the formula I, the procedure is expediently carried out at room temperature or slightly elevated temperature in an organic solvent or in the presence of a water-binding agent, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide.
Die Ausgangsverbindungen, d. h. Phenylbutazon und L-bzw. D.L-Prolin, dessen Stickstoffatom durch die Gruppe -COR geschützt ist, werden zweckmässigerweise in äqui-molaren Mengen eingesetzt. The starting compounds, i.e. H. Phenylbutazon and L or. D.L-proline, the nitrogen atom of which is protected by the -COR group, is expediently used in equimolar amounts.
Für die Herstellung der bevorzugten Ausgangsverbindung N-Nicotinyl-L-prolin stehen zwei Methoden zur Verfügung: Two methods are available for the preparation of the preferred starting compound N-nicotinyl-L-prolin:
a) Einwirkung des Säurechlorids auf L-Prolin; und b) Einwirkung des Säureanhydrids auf L-Prolin. a) action of the acid chloride on L-proline; and b) action of the acid anhydride on L-proline.
Die Konstitution der erfindungsgemäss erhältlichen Phenylbutazon-Derivate wurde mittels Massenspektrometrie IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt. The constitution of the phenylbutazone derivatives obtainable according to the invention was confirmed by means of mass spectrometry IR and NMR spectroscopy.
Zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens folgen die Ausführungsbeispiele 1 bis 4. Exemplary embodiments 1 to 4 follow to explain the method according to the invention.
Beispiel 1 example 1
Enolester des Phenylbutazons und des N-Acetyl-L-Prolins Enol esters of phenylbutazone and N-acetyl-L-proline
Diese Verbindung wird wie folgt hergestellt: Man löst bei massiger Temperatur von ungefähr 30°C 40 g (0,255 Mol) N-Acetyl-L-prolin (das L-Prolin ist die natürliche Form dieser Verbindung) in 650 ml Äthylacetat und gibt 79 g (0,255 Mol) Phenylbutazon zu. Nach der Auflösung gibt man zu dieser Lösung 85 g (0,41 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. This compound is prepared as follows: 40 g (0.255 mol) of N-acetyl-L-proline (the L-proline is the natural form of this compound) are dissolved in 650 ml of ethyl acetate at a moderate temperature of approximately 30 ° C. and 79 g are added (0.255 mol) phenylbutazone. After dissolution, 85 g (0.41 mol) of dicyclohexylcarbodiimide are added to this solution.
Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten lang gerührt; es bildet sich ein Niederschlag aus Dicyclohexylharnstoff, den man abfiltriert. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen im Vakuum zurückgewonnen. The reaction mixture is stirred for 10 minutes; a precipitate of dicyclohexylurea is formed, which is filtered off. The solvent is recovered by evaporation in vacuo.
Die Zugabe von Äther erlaubt die Rückgewinnung des gesuchten Enolesters, der sich in Pulverform niederschlägt; da das Phenylbutazon und das Dicyclohexylcarbodiimid in Äther löslich sind. The addition of ether makes it possible to recover the enol ester sought, which is precipitated in powder form; since the phenylbutazone and the dicyclohexylcarbodiimide are soluble in ether.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Aceton/ Äther (1:4) erhält man 65 g der gesuchten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 135°C, das entspricht einer Ausbeute von 58% der Theorie. After recrystallization from a mixture of acetone / ether (1: 4), 65 g of the desired compound with a melting point of 135 ° C. are obtained, which corresponds to a yield of 58% of theory.
Elementaranalyse: Elemental analysis:
C C.
H H
N N
% theoretisch % theoretical
69,80 69.80
6,49 6.49
9,40 9.40
% experimentell % experimental
69,84 69.84
6,73 6.73
9,44 9.44
Die NMR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein. Das Drehvermögen des erhaltenen Derivats ist —37°. The NMR spectra agree with the expected structure. The turning capacity of the derivative obtained is -37 °.
Beispiel 2 Example 2
Enolester des Phenylbutazons und des N - Acetyl-D ,L-prolins Unter den gleichen Arbeitsbedingungen wie in Beispiel 1 erhält man ausgehend von Phenylbutazon und N-Acetyl-D,L-Prolin (das D,L-Prolin ist die synthetische Form dieser Verbindung) den entsprechenden Enolester. Enol esters of phenylbutazone and N - acetyl-D, L-proline Under the same working conditions as in Example 1, starting from phenylbutazone and N-acetyl-D, L-proline (the D, L-proline is the synthetic form of this compound ) the corresponding enol ester.
Beispiel 3 Example 3
Enolester des Phenylbutazons und des N-Nicotinyl-L-prolins A)a) Herstellung der Ausgangsverbindung (Methode I) Zu einer Mischung aus Triäthylamin (20,2 g; o,2 Mol) und L-Prolin (11,5 g; 0,1 Mol) in 150 ml Chloroform gibt man langsam das Chlorhydrat des Nicotinsäurechlorids in stöchio-metrischer Menge bei einer Temperatur von 10°C hinzu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man 1,5 Std. unter Rückfluss. Enol esters of phenylbutazone and N-nicotinyl-L-proline A) a) Preparation of the starting compound (method I) To a mixture of triethylamine (20.2 g; 0.2 mol) and L-proline (11.5 g; 0 , 1 mol) in 150 ml of chloroform, the chlorohydrate of nicotinic acid chloride is slowly added in a stoichiometric amount at a temperature of 10 ° C. When the addition is complete, the mixture is heated under reflux for 1.5 hours.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man in Aceton auf, um das Chlorhydrat des Triäthylamins zu fällen. Falls erforderlich, kann man das so hergestellte Produkt, das als N-Nicotinyl-L-prolin identifiziert wird, in kristallisierter Form isolieren. After evaporation of the solvent, the mixture is taken up in acetone in order to precipitate the chlorohydrate of the triethylamine. If necessary, the product so produced, which is identified as N-nicotinyl-L-proline, can be isolated in crystallized form.
b) Herstellung der Titelverbindung 17,3 g (0,079 Mol) N-Nicotinyl-L-prolin werden mit 25 g (0,081 Mol) Phenylbutazon und 17 g (0,082 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Dichlormethan vermischt. b) Preparation of the title compound 17.3 g (0.079 mol) of N-nicotinyl-L-proline are mixed with 25 g (0.081 mol) of phenylbutazone and 17 g (0.082 mol) of dicyclohexylcarbodiimide in the presence of dichloromethane.
Es wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird verdampft. Nach Aufnahme des Rückstandes in Äthyläther erhält man ein weisses Pulver mit einer Ausbeute von 50% (20 g). Schmelzpunkt: 158 ± 3°C. It is stirred for 12 hours at room temperature. The dicyclohexylurea formed is filtered off. The solvent is evaporated. After the residue has been taken up in ethyl ether, a white powder is obtained with a yield of 50% (20 g). Melting point: 158 ± 3 ° C.
2 2nd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
Analyse: Analysis:
C H N C H N
% theoretisch 70,60 5,90 10,98 % experimentell 69,95 5,81 10,99 % theoretical 70.60 5.90 10.98% experimental 69.95 5.81 10.99
Drehvermögen: [aß00 = —105° = l(Methanol) Rotational power: [aß00 = —105 ° = l (methanol)
B)a) Herstellung der Ausgangsverbindung (Methode II) Zu 150 ml Dichlormethan gibt man 11,5 g (0,1 Mol) L-Prolin und 22,8 g (0,1 Mol) Nicotinsäureanhydrid. Nach einstündigem Rühren und Filtern wird eingedampft und Aceton zugegeben, um das N-Nicotinyl-L-prolin zu fällen. B) a) Preparation of the starting compound (Method II) 11.5 g (0.1 mol) of L-proline and 22.8 g (0.1 mol) of nicotinic anhydride are added to 150 ml of dichloromethane. After stirring and filtering for 1 hour, evaporate and add acetone to precipitate the N-nicotinyl-L-proline.
b) Herstellung der Titelverbindung Man arbeitet in gleicher Weise wie unter A)b) angegeben. b) Preparation of the title compound The procedure is as described under A) b).
Beispiel 4 Enolester des Phenylbutazons und des N-Isonicotinyl-L-prolins Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man jedoch bei der Ausgangsstoffherstellung das Nicotinsäurechlorid bzw. -anhydrid durch Isonicotinsäurechlo-rid bzw. Isonicotinsäureanhydrid ersetzt. Example 4 Enol esters of phenylbutazone and N-isonicotinyl-L-proline The procedure is analogous to that described in Example 3, except that the nicotinic acid chloride or anhydride is replaced by isonicotinic acid chloride or isonicotinic anhydride in the preparation of the starting material.
Man erhält die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 147 ± 3°C. The title compound is obtained with a melting point at 147 ± 3 ° C.
Analyse: Analysis:
C C.
H H
N N
% theoretisch % theoretical
70,60 70.60
5,90 5.90
10,98 10.98
% experimentell % experimental
69,32 69.32
6,25 6.25
11,00 11.00
Untersuchung der pharmakologischen Eigenschaften Die Prüfung der Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Phenylbutazon-Derivate durch orale Gabe hat weder in der Maus noch in der Ratte bei Dosen, die unter 4 g/kg lagen, erlaubt, eine letale Dosis festzustellen. Examination of the pharmacological properties The examination of the toxicity of the phenylbutazone derivatives obtainable according to the invention by oral administration did not make it possible to determine a lethal dose either in the mouse or in the rat at doses below 4 g / kg.
Selbst bei Dosen, die nahe bei oder über 4 g/kg Körpergewicht des Tieres liegen, beobachtet man keine oder sehr wenige Todesfälle, insbesondere bei den Derivaten, die dem Beispiel 3 entsprechen. Even at doses that are close to or above 4 g / kg body weight of the animal, no or very few deaths are observed, especially with the derivatives that correspond to Example 3.
Zum Vergleich wird daran erinnert, dass die LDso des Phenylbutazons nahe bei 0,8 g/kg liegt. For comparison, it is recalled that the LDso of phenylbutazone is close to 0.8 g / kg.
Ausserdem haben sich die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Phenylbutazon-Derivate - während das Phenylbutazon und die Derivate, die in der letzten Zeit hergestellt wurden, auf intraperitonealem Wege eine relativ hohe Toxizität aufweisen (200 g/kg ungefähr) - als völlig unschädlich erwiesen, In addition, the new phenylbutazone derivatives obtainable according to the invention - while the phenylbutazone and the derivatives which have been produced recently have a relatively high toxicity (approximately 200 g / kg) by intraperitoneal route - have proven to be completely harmless,
wenn sie auf demselben Wege verabreicht werden, was vom Standpunkt der Toxizität ein beträchtlicher Fortschritt in bezug auf vergleichbare Substanzen ist. when administered by the same route, which is a significant advance on comparable substances from a toxicity standpoint.
615434 615434
Übrigens ist bekannt, dass das Phenylbutazon auf die Magenschleimhaut eine geschwürbildende Wirkung ausübt, weshalb schon zahlreiche Erkrankungen bei Patienten auftraten, die mit dem Medikament behandelt wurden. Incidentally, it is known that phenylbutazone has an ulcerative effect on the gastric mucosa, which is why numerous diseases have already occurred in patients who have been treated with the drug.
Im Gegensatz dazu beweisen die Enolester, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, dass sie keinerlei Angriffe auf die Magenwand ausüben. In contrast, the enol esters described in the present invention demonstrate that they do not attack the stomach wall at all.
Um dies zu beweisen, hat man Versuche gemacht, deren Prinzip im Journal de Pharmacologie, Paris, 1971-2-1, 81/83 beschrieben wird. In diesen Versuchen benutzt man die Ratte als Versuchstier unter sehr strengen Bedingungen, d. h. man lässt die Tiere 4 Tage nüchtern, während man ihnen täglich Dosen von 300 mg der beschriebenen Derivate oder 200 mg Phenylbutazon oral verabreicht, je nach der Tiergruppe. To prove this, attempts have been made, the principle of which is described in the Journal de Pharmacologie, Paris, 1971-2-1, 81/83. In these experiments, the rat is used as an experimental animal under very strict conditions, i.e. H. the animals are left to fast for 4 days, while daily doses of 300 mg of the derivatives described or 200 mg of phenylbutazone are administered orally, depending on the group of animals.
Die Produkte werden in etwas Traubenzuckerwasser verabreicht. Ohne diese Vorsichtsmassnahme führt die Dosis Phenylbutazon den Tod aller Versuchstiere herbei. So wird das geschwürbildende Vermögen der neuen Derivate bewiesen, was mindestens 20 mal schwächer ist als das des Phenylbutazons, d. h. ausserordentlich schwach. The products are administered in a little glucose water. Without this precaution, the dose of phenylbutazone causes the death of all experimental animals. This proves the ulcerative capacity of the new derivatives, which is at least 20 times weaker than that of phenylbutazone, i.e. H. extremely weak.
Unter weniger rigorosen Bedingungen, d. h, nüchterne Tiere werden nur 6 Std. benutzt, ist der Unterschied zwischen dem geschwürbildenden Vermögen des Phenylbutazons und dem der neuen Derivate noch viel grösser, denn der Index der Geschwürbildung bei den letztgenannten ist praktisch null, während der des Phenylbutazons bei 100 liegt. Hierbei ist zu erinnern, dass man das folgende Verhältnis den ulcerogenen Index nennt: Under less rigorous conditions, i.e. h, fasting animals are only used for 6 hours, the difference between the ulcerative capacity of phenylbutazone and that of the new derivatives is even greater because the index of ulceration in the latter is practically zero, while that of phenylbutazone is 100. It should be remembered that the following ratio is called the ulcerogenic index:
Summe der Aufzählungen X Prozentsatz der Mägen, die Geschwüre aufweisen List of enumerations X Percentage of stomachs that have ulcers
Anzahl der Tiere Number of animals
In diesem Index sind die Auszählungen wie folgt: In this index, the counts are as follows:
0 = kein Geschwür 0 = no ulcer
1 = 1 bis 2 Geschwüre 1 = 1 to 2 ulcers
2 = 3 bis 4 Geschwüre 2 = 3 to 4 ulcers
3 = mehr als 4 Geschwüre 3 = more than 4 ulcers
Man arbeitet im allgemeinen mit Gruppen von 10 Tieren. You generally work with groups of 10 animals.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylbutazon-Derivate können als Medikament zur Behandlung verschiedener rheumatischer und entzündlicher Syndrome verwendet werden. The phenylbutazone derivatives obtainable according to the invention can be used as medicaments for the treatment of various rheumatic and inflammatory syndromes.
Sie zeigen auch eine bemerkenswerte Wirkung bei der Behandlung der degenerativen Formen des Rheumatismus, wie der Arthrose. They also show remarkable effects in the treatment of degenerative forms of rheumatism, such as osteoarthritis.
Sie können als Wirkstoff in Dragées, Kapseln, Zäpfchen und Salben verwendet werden. They can be used as an active ingredient in pills, capsules, suppositories and ointments.
Sie können in vorgeschlagenen Dosen von 200 bis 500 mg verabreicht werden, die vorgeschlagene tägliche Dosis kann 600 bis 1200 mg betragen. They can be administered in suggested doses of 200 to 500 mg, the suggested daily dose can be 600 to 1200 mg.
3 3rd
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
B B
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