NO142220B

NO142220B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW THERAPEUTICALLY ACTIVE PHENYL BUTAZON DERIVATIVES

Info

Publication number: NO142220B
Application number: NO752923A
Authority: NO
Inventors: Frank Coustou; Bernard Bellegarde
Original assignee: Pluripharm Sarl
Priority date: 1974-08-26
Filing date: 1975-08-25
Publication date: 1980-04-08
Also published as: ATA650175A; NO752923L; IE41788B1; BE832722A; FR2282884A1; CH615434A5; DK381075A; DK138495C; FI61893B; NO142220C; NL7509999A; GB1482380A; IE41788L; AT343111B; DK138495B; LU73250A1; FI61893C; FR2282884B1; DE2537590A1; FI752387A

Description

Fenylbutazon er kjent for sine utmerkede betennelsesbekjempende egenskaper, men forbindelsen har imidlertid bivirkninger som kan Phenylbutazone is known for its excellent anti-inflammatory properties, however, the compound has side effects that can

vise seg ved mavesår eller blødninger i fordøyelsessystemet. show up in stomach ulcers or bleeding in the digestive system.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille nye derivater som har bedre betennelseshemmende virkning ennéfenylbutazon og samtidig mindre bivirkninger. The purpose of the present invention is to produce new derivatives that have a better anti-inflammatory effect than phenylbutazone and at the same time less side effects.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har den følgende generelle formel I: The new compounds produced according to the invention have the following general formula I:

hvor substituenten R betyr en alkylrest med 1 til 5 karbon-at omer, el^Ler en 3- eller 4-pyridylgruppe. where the substituent R means an alkyl residue with 1 to 5 carbon atoms, or a 3- or 4-pyridyl group.

Forbindelsene med formel I er enolestere, som kan fremstilles ved omsetning ved romtemperatur eller lett forhøyet temperatur i et organisk oppløsningsraiddel eller i nærvær av et vannbindende middel så som dicyklohedsylkarbodiiroid. The compounds of formula I are enol esters, which can be prepared by reaction at room temperature or slightly elevated temperature in an organic solvent or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohedsyl carbodioxide.

Som utgangsmateriale anvender man for dette formål ekvimolare Equimolar is used as starting material for this purpose

mengder av fenylbutazon og et L-prolin, hvis nitrogenatom er amounts of phenylbutazone and an L-proline, whose nitrogen atom is

beskyttet med gruppen -COR (hvor R har den ovenfor angitte betydning) . protected with the group -COR (where R has the above meaning).

Det foretrukne utgangsmaterialet N-nikotinyl-L-prolin kan er- The preferred starting material N-nicotinyl-L-proline can be

holdes ved to fremgangsmåter: Innvirkning av syrekloridet på kept by two methods: Action of the acid chloride on

L-prolin eller innvirkning av syreanhydridet på L-prolin. L-proline or effect of the acid anhydride on L-proline.

Konstitusjonen av de nye forbindelser, slik som angitt i formel I, The constitution of the new compounds, as indicated in formula I,

er undersøkt ved massespektrometri, IR- og NMR-spektrografi. has been investigated by mass spectrometry, IR and NMR spectrography.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere fremstilling The following examples shall serve to illustrate the preparation

av de nye derivater med formel I. of the new derivatives with formula I.

Eksempel 1 Example 1

Enolester av fenylbutazon og N- acetyl- L- prolin Enol ester of phenylbutazone and N-acetyl-L-proline

Denne forbindelse fremstilles som følger: Man oppløser ved mod- This compound is prepared as follows: It is dissolved by counter-

erat temperatur på ca. 3o°c 4o g (o,255 mol) N-acetyl-L-prolin (L-prolin er den naturlige form av denne forbindélsefr i 65o ml etylacetat, og tilsetter 79 g (o,o255 mol) fenylbutazon. Efter oppløsning setter man til denne oppløsning 85 g (o,41 mol) dicykloheksylkarbodiimid. temperature of approx. 3o°c 4o g (o.255 mol) N-acetyl-L-proline (L-proline is the natural form of this compound) in 65o ml of ethyl acetate, and add 79 g (o.o255 mol) phenylbutazone. After dissolution, put to this solution 85 g (0.41 mol) of dicyclohexylcarbodiimide.

Reaksjonsblandingen omrøres i lo minutter, og det dannes et bunn- The reaction mixture is stirred for 10 minutes, and a bottom

fall av dicykloheksylurinstoff som man frafiltrerer. Oppløsnings-midlet.gjenvinnes ved avdampning i vakuum. drop of dicyclohexylurea which is filtered off. The solvent is recovered by evaporation in a vacuum.

Tilsetning av eter tillater utvinning av den ønskede enoleter som utfelles i pulverform, da fenylbutazon og dicykloheksylkarbodiimid er oppløslige i eter. Addition of ether allows recovery of the desired enol ether which is precipitated in powder form, as phenylbutazone and dicyclohexylcarbodiimide are soluble in ether.

Efter omkrystallisering fra en blanding av aceton/eter (1:4) After recrystallization from a mixture of acetone/ether (1:4)

får man 65 g av den ønskede forbindelse med smeltepunkt 135°C, you get 65 g of the desired compound with a melting point of 135°C,

svarende til et utbytte på 58 corresponding to a dividend of 58

E lemen taeranalyse E lemen taer analysis

NMR-spektrene stemmer overens med den ventede struktur. Dreinings evnen for det erholdte derivat er -37°. The NMR spectra agree with the expected structure. The turning ability of the obtained derivative is -37°.

Eksempel 2. Example 2.

Enolesteren av fenylbutazon og N- acetyl- D, L- prolin; The enol ester of phenylbutazone and N-acetyl-D,L-proline;

Under de samme arbeidsbetingelser som i eksempel 1 får man ved å Under the same working conditions as in example 1, you get by

gå ut fra fenylbutazon og N-acetyl-D,L-prolin (D,E-prolin er den syntetiske form av forbindelsen) den tilsvarende enolester. starting from phenylbutazone and N-acetyl-D,L-proline (D,E-proline is the synthetic form of the compound) the corresponding enol ester.

Eksempel 3. Example 3.

Enolesteren av fenylbutazon og N- nikotinyl- L- prolin. The enol ester of phenylbutazone and N-nicotinyl-L-proline.

£0_£ste_metode: TU en blanding av trietylamin (2o, 2 g, o, 2 mol) £0_£ste_method: TU a mixture of triethylamine (2o, 2 g, o, 2 mol)

og L-prolin (11,5 g ; o,l mol) i 15o ml kloroform setter man lang-somt klorhydratet av nikotinsyreklorid i støkiometrisk mengde- ved en temperatur på lo°c. Efter tilsettningen oppvarmer man i 1,5 timeiunder tilbakeløpssvelling. and L-proline (11.5 g; 0.1 mol) in 150 ml of chloroform, the chlorohydrate of nicotinic acid chloride is slowly added in a stoichiometric amount at a temperature of 10°C. After the addition, it is heated for 1.5 hours under reflux swelling.

Efter avdampning av oppløsningsmidlet, opptar man produktet i aceton for å utfelle klorhydratet av trietylamin. Hvis nødvendig kan man isolere produktet i krystallisert form. .Dette derivat, som identifiseres som N-nikotinyl-L-prolin (17., 3 g, o,o79 mol), blandes med fenylbutazon (25 g; o,o81 mol) og med dicykloheksylkarbodiimid (17 g; o,o82 mol) i nærvær av diklormetan. After evaporation of the solvent, the product is taken up in acetone to precipitate the triethylamine hydrochloride. If necessary, the product can be isolated in crystallized form. .This derivative, which is identified as N-nicotinyl-L-proline (17., 3 g, o.o79 mol), is mixed with phenylbutazone (25 g; o.o81 mol) and with dicyclohexylcarbodiimide (17 g; o.o82 mol ) in the presence of dichloromethane.

Omrøring foretas i 12 timer ved romtemperatur. Det dannede dicykloheksylurinstoff frafilreres. Oppløsningsmidlet avdampes. Efter opp-tagelse av residuet i etyleter får man et hvitt pulver i et utbytte på 5o % (2o g). Smeltepunkt: 158 - 3°C. Stirring is carried out for 12 hours at room temperature. The formed dicyclohexylurea is filtered off. The solvent is evaporated. After absorption of the residue in ethyl ether, a white powder is obtained in a yield of 50% (2o g). Melting point: 158 - 3°C.

_ o _ o

Dreiningsevnéi [alD° = -lo5° = 1 (metanol) Twistability [alD° = -lo5° = 1 (methanol)

Til 150 ml diklormetan setter man 11,5 g (o, 1 mol) prolin og 22,8 "g (o,l mol) nikotinsyreanydrid. Efter en times om-røring og filtrering inndamper man og tilsetter aceton for å utfelle N-nikotinyl-L-prolin. 11.5 g (0.1 mol) of proline and 22.8 g (0.1 mol) of nicotinic anhydride are added to 150 ml of dichloromethane. After one hour of stirring and filtration, the product is evaporated and acetone is added to precipitate N-nicotinyl -L-proline.

Den videre behandling er den samme som ved den første metode. The further treatment is the same as with the first method.

Eksempel 4 Example 4

Enolesteren av fenylbutazon og N- isonikotinyl- L- prolin. The enol ester of phenylbutazone and N-isonicotinyl-L-proline.

På samme måte, men ved at man arbeider med nikotinsyre eller - anhydrid, får man under de samme betingelser det ønskede derivat. Smeltetemperatur: 147- 3°C. In the same way, but by working with nicotinic acid or - anhydride, the desired derivative is obtained under the same conditions. Melting point: 147-3°C.

Undersøkelse av de nye derivaters toksisitet ved oral administrering har ikke gjort det mulig å fastslå en dødelig dose hverken for mus eller for rotter i doser på under 4 g/kg. Examination of the toxicity of the new derivatives by oral administration has not made it possible to determine a lethal dose either for mice or for rats in doses of less than 4 g/kg.

Selv ved doser som ligger nær ved eller over 4 g/kg kroppsvekt hos dyrene, iakttar man ingen eller meget få dødsfall, særlig for de derivater som svarer til eksempel 3. Even at doses close to or above 4 g/kg body weight in the animals, no or very few deaths are observed, especially for the derivatives corresponding to example 3.

Som en sammenligning skal det minnes om at LD 50 for fenylbutazon As a comparison, it should be remembered that the LD 50 for phenylbutazone

ligger nær ved 0,8 g/kg. is close to 0.8 g/kg.

Mens fenylbutazon og derivater derav som er fremstilt tidligere, har While phenylbutazone and derivatives thereof which have been prepared previously, have

en forholdsvis høy toksisitet ad intraperitoneal vei ( ca. 2oo g/kg) a relatively high toxicity by intraperitoneal route (approx. 2oo g/kg)

har de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, vist seg å være fullstendig uskadelige når de administreres den samme vei, hvilket betyr et betraktelig fremskritt med hensyn til toksisitet i forhold til sammenlignbare stoffer. the new compounds produced according to the invention have been shown to be completely harmless when administered by the same route, which means a considerable advance in terms of toxicity compared to comparable substances.

Videre er det kjent at fenylbutazon har en sårdannende virkning Furthermore, it is known that phenylbutazone has an ulcer-forming effect

på maveslimhuden, og tallrike tilfeller har opptrådd hos pasienter som er behandlet med midlet. on the gastric mucosa, and numerous cases have occurred in patients who have been treated with the agent.

Fenolesterene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, viser seg imidlertid ikke å utøve noe angrep på maveveggen. The phenol esters produced according to the present invention, however, do not appear to exert any attack on the stomach wall.

For å beviser dette har man foretatt forsøk, hvis prinsipp er beskrevet i Journal de Pharmacologie, Paris, 1971-2-1, 81/83. Ved disse forsøk benytter man rotter som forsøksdyr under meget strenge betingelser, dvs. man lar dyrene faste i 4 dager, mens man gir dem oralt daglige doser av 3oo mg av derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller 2oo mg fenylbutazon, alt efter hvilken dyregruppe To prove this, experiments have been carried out, the principle of which is described in the Journal de Pharmacologie, Paris, 1971-2-1, 81/83. In these experiments, rats are used as experimental animals under very strict conditions, i.e. the animals are allowed to fast for 4 days, while they are given orally daily doses of 3oo mg of the derivatives produced according to the invention or 2oo mg of phenylbutazone, depending on which animal group

det er tale om. it is about.

Produktene administreres i noe druesukkervann. Uten denne forholds-, regél fører dosen av fenylbutazon til død for alle forsøksdyrene. Således påvises den sårdannende evne for de nye forbindelser, og The products are administered in some dextrose water. Without this ratio, the dose of phenylbutazone leads to death for all the experimental animals. Thus, the wound-forming ability of the new compounds is demonstrated, and

denne er minst 2o ganger svakere enn for fenylbutazon, dvs. meget svak. this is at least 2o times weaker than for phenylbutazone, i.e. very weak.

Under mindre strenge betingelser, dvs. fastende dyr benyttes bare i Under less strict conditions, i.e. fasting animals are only used in

6 timer, er forskjellen mellom den sårdannende evne for fenylbutazon og for de nye forbindelser enda mye større, efter som indeksen for sårdannelse for de sistnevnte forbindelser er praktisk talt null, mens den for fenylbutazon ligger ved loo. Det skal her påpekes at man kaller det følgende forhold for den ulcerogene indeks: 6 hours, the difference between the wound-forming ability of phenylbutazone and that of the new compounds is even greater, as the index of wound formation for the latter compounds is practically zero, while for phenylbutazone it is at loo. It should be pointed out here that the following ratio is called the ulcerogenic index:

I denne indeks er opptellingene som følger: In this index, the counts are as follows:

o <=> ingen sår o <=> no wound

1=1 til 2 sår 1=1 to 2 wounds

2=3 til 4 sår 2=3 to 4 wounds

3 = mer enn 4 sår 3 = more than 4 wounds

Man arbeider vanligvis med grupper på lo dyr. One usually works with groups of furry animals.

De nye forbindelser kan anvendes som middel for behandling av for-skjellige revmatiske og betennelses-syndromer. The new compounds can be used as agents for the treatment of various rheumatic and inflammatory syndromes.

De viser også en bemerkelsesverdig virkning ved behandling av de degenerative former av revmatisme så som artrose. They also show a remarkable effect in the treatment of the degenerative forms of rheumatism such as osteoarthritis.

De kan anvendes som aktiv bestanddel i dragéer, kapsler, stikk- They can be used as an active ingredient in dragees, capsules, injections

piller og salver. pills and ointments.

De kan administreres i foreslåtte doser på 2oo til 5oo mg, og den foreslåtte daglige dose kan være 6oo - 12oo mg. They can be administered in suggested doses of 2oo to 5oo mg, and the suggested daily dose can be 6oo - 12oo mg.

Kliniske forsøk, utført med kapsler inneholdende 3oo mg aktivt Clinical trials, carried out with capsules containing 3oo mg active

' stoff, av hvilke 2 til 3 stykker ble administrert daglig, har gjort ' drug, of which 2 to 3 pieces were administered daily, have done

det mulig å fastslå gunstige resultater i mer enn 8o % av tilfellene. it is possible to determine favorable results in more than 8o% of cases.

I det følgende skal de kliniske forsøk beskrives med henvisning til noen spesielle eksempler: 1. Fru D. 3o år, har et betennelsesaktig øre-nese-hals-syndrom, som ikke helbredes av noe legemiddél, o Pasienten får 2 kapsler pr. dag med en dose på hver In the following, the clinical trials will be described with reference to some special examples: 1. Mrs D. 30 years old, has an inflammatory ear-nose-throat syndrome, which cannot be cured by any medicine, o The patient receives 2 capsules per day. day with one dose on each

3oo mg aktivt stoff ifølge eksempel 1„ 300 mg of active substance according to example 1

Efter 48 timer føler pasienten en betraktelig bedring, After 48 hours, the patient feels a considerable improvement,

hun hører normalt og lider ikke mer. Ved undersøkelse viser slim-huden et normalt utseende, og betennelsen er forsvunnet. Helbred-elsen beholdes uten noe annet legemiddel efter en behandling på she hears normally and suffers no more. On examination, the mucous skin shows a normal appearance, and the inflammation has disappeared. The cure is maintained without any other medicine after one treatment

3 dager. 3 days.

2. Herr R...., 45 år, lider av en artrit scapulo-humeralis 2. Mr. R...., 45 years old, suffers from scapulo-humeral arthritis

i en smertefull fase og har sterke smerter som utstråler seg fra ryggen, skuldrene og den venstre arm. Pasienten hjelpes noe med in a painful phase and has severe pain radiating from the back, shoulders and left arm. The patient is helped with something

aspirin, men kan på grunn av mavebesvær ikke ta tilstrekkelige doser. aspirin, but cannot take sufficient doses due to stomach upset.

Man anvender for Herr R. en behandling med 3 kapsler pi.. dag, hver inneholdende 3oo mg av produktet ifølge eksempel 2. Mr. R. is treated with 3 capsules per day, each containing 300 mg of the product according to example 2.

Efter 4 behandlingsdager avtar smerten og forsvinner meget raskt de følgende dager. Midlet gis i lo dager, og smerten kommer ikke tilbake efter avslutning av behandlingen. 3. Herr C...., 4o år lider av et betennelsesaktig syndrom av giktisk opprinnelse. Han har en betent, opphovnet og ytterst smertefull ankel. After 4 days of treatment, the pain subsides and disappears very quickly in the following days. The remedy is given for a few days, and the pain does not return after the end of the treatment. 3. Mr. C...., 40 years old, suffers from an inflammatory syndrome of gouty origin. He has an inflamed, swollen and extremely painful ankle.

I løpet av en enkel dag får pasienten 3 kapsler med hver 3oo mg aktivt stoff ifølge eksempel 3. During a single day, the patient receives 3 capsules each containing 300 mg of active substance according to example 3.

Den følgende dag er betennelsen forsvunnet og likeledes hevelsen og smerten. 4. Fru S...., 45 år lider av en ytterst smertefull artrit cervico-brachialis, som har holdt seg gjenstridig mot alle anven-dte legemidler. The following day, the inflammation has disappeared and so has the swelling and pain. 4. Mrs S...., aged 45, suffers from extremely painful cervico-brachial arthritis, which has remained stubborn against all the drugs used.

Pasienten får 3 kapsler pr. dag med 3oo mg aktivt stoff ifølge eksempel 3. Fra den tredje behandlingsdag inntrer en betraktelig bedring, og ved slutten av 8 dager erklærer pasienten at hun har fått tilbake sin bevegélighet og ikke mer har smerter. 5. Herr B...., 52 år. Han lider av en kronisk sinusit som fremkaller smerter som stråler seg ut over anskiktet, over ørene og halsen. The patient receives 3 capsules per day with 3oo mg of active substance according to example 3. From the third day of treatment, a considerable improvement occurs, and at the end of 8 days the patient declares that she has regained her mobility and is no longer in pain. 5. Mr. B...., 52 years old. He suffers from a chronic sinusitis that causes pain that radiates over the face, ears and throat.

En corticoid-behandling har vist seg virkningsløs og ble tålt meget dårlig. A corticoid treatment proved ineffective and was very poorly tolerated.

Man gir pasienten 3 kapsler som inneholder 3oo mg av produktet ifølge eksempel 4. The patient is given 3 capsules containing 3oo mg of the product according to example 4.

Fra den annen behandlingsdag oppviser pasienten bedring. Lokalt kan man fastslå en meget god bedring av slimhudbetennelsen. Efter 6 dager anses pasienten som helbredet uten at andre legemidler er anvendt. From the second day of treatment, the patient shows improvement. Locally, a very good improvement of the mucocutaneous inflammation can be determined. After 6 days, the patient is considered cured without the use of other drugs.

Som det vil forståes og som det fremgår av det ovenstående er an-vendelse av de nye forbindelser ikke begrenset til de former som er spesiellt beskrevet, men omfatter alle mulige varianter. As will be understood and as appears from the above, use of the new compounds is not limited to the forms that are specifically described, but includes all possible variants.

Claims

Analogy method for the production of new, therapeutic

active phenylbutazone derivatives of the general formula

where R means an alkyl residue with 1 to 5 C atoms or a 3- or 4-pyridyl group, characterized in that phenylbutazone is reacted with L-proline, whose nitrogen atom is protected with the group -COR, where R has the above meaning.