DE2537590A1

DE2537590A1 - Neue phenylbutazon-derivate

Info

Publication number: DE2537590A1
Application number: DE19752537590
Authority: DE
Inventors: Bernard Bellegarde; Frank Dr Coustou
Original assignee: PLURIPHARM SARL
Current assignee: PLURIPHARM SARL
Priority date: 1974-08-26
Filing date: 1975-08-23
Publication date: 1976-03-11
Also published as: FI61893C; NL7509999A; FI61893B; SE7509449L; FR2282884B1; FI752387A; GB1482380A; CH615434A5; ATA650175A; IE41788L; FR2282884A1; DK138495C; AT343111B; NO142220B; NO752923L; BE832722A; IE41788B1; LU73250A1; DK138495B; SE421618B

Description

Case 8/47-48

Societo Pluripharra S.A.

Neue Phenylbutazon-Derivate

Das Phenylbutazon ist wegen seiner ausgezeichneten entzündungswidrigen Eigenschaften bekannt, Jedoch zeigt es störende Nebenwirkungen, die sich in Erscheinungen wie Magengeschwüren oder Blutungen im Verdauungssystem offenbaren können.

Es ist der Zweck dieser Erfindung.neue Derivate zu liefern, die bei gleichzeitiger Verbesserung der entzUndungheinmenden Wirkung des Phenylbutazone, verminderte Nebenwirkungen zeigen.

Die erfindungsgemäßen Derivate werden durch die folgende allgemeine Formel I dargestellt:

.0

C₆H₅ -N-C

C_rH_r - N - C

0OC

- C₄H₉ (L)

N'- CO - R

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in der der Hubstituent H entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder einen heterocyclischen Ring insbesondere den der Nikotinsäure oder Isonikotinsäure darstellt.

Die Verbindungen der Formel I sind Enolester, die durch Reaktion bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie des Dicyclohexylcarbodiimids hergestellt werden.

Als Ausgangsraaterial wendet man dabei äquimolekulare Mengen von Phenylbutazon und eines L-Prolins an, dessen Stickstoffatom durch die Gruppe -COR (worin R die obengenannte Bedeutung hat) geschützt wird.

Pas bevorzugte Ausgangsmaterial N-Nikotinyl-L-prolin kann durch 2 Verfahren erhalten werden: Einwirkung des Säurechlorids auf das L-Prolin oder Einwirkung des Säurehydrids auf das L-Prolin.

Die Konstitution der erfindungsgemäßen Derivate, wie sie sich aus der Formel I ergeben, ist durch Massenspektrometrie, IR- und NMR-Spektrographie geprüft worden.

Um das obige Verfahren zu erläutern, folgen Einzelbeispiele, die sich auf die neuen Derivate der Formel I beziehen.

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Beispiel 1 Enolester des Phenylbutazons und des M-Acetyl-L-Prolins

Diese Verbindung wird wie folgt hergestellt: Man löst bei mäßifeer Temperatur von ungefähr 30⁰C 40 g (0,255 Mol) N-Acetyl-L-prolin (das L-Prolin ist die natürliche Form dieser Verbindung) in 650 ml Äthylacetat und gibt 79 g (0,255 Mol) Phenylbutazon zu. Nach der Auflösung gibt man zu dieser Lösung 85 g (0,41 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu.

Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten lang gerührt; es bildet sich ein Niederschlag bus "Dicyclohexylharnrtoff den man abfiltriert.· Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen im Vakuum zurückgewonnen.

Die Zugabe von Äther erlaubt die Rückgewinnung des gesuchten Enolesters, der sich in Pulverform niederschlägt; da das Phenylbutazon und das Dicyclohexylcarbod^iiraid in Äther löslich sind.

Nach Umkristnllisation in einer Mischung aus Aceton/Äther (1 : 4) erhält man 65 g der gesuchten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 135°C, das entspricht einer Ausbeute von 58 %.

Elementaranalyse

	C	H	,49	Ii	,40
% theoretisch	69,80	6	,73	9	,44
% experimentell	69,84	6	9

Die NMR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein. Das Drehvermögen des erhaltenen Derivats 1st -37°.

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Beispiel 2 Fnolester des Phenylbutazon und des N-Acetyl-D.L-prolins

Unter den gleichen Arbeitsbedinpungen wie in Beispiel 1, erhellt man ausgehend vom Phenylbutazon und dem H-Aeety 1-O_t L-Prolin (das D,L-Prolin ist die synthetische Form dieser Verbindung) den entsprechenden Enolester.

Beispiel 3 F.nolester des Phenylbutazons und des ivi-Nicotinyl-L-prolins

!r^ii^iri ^ⁿ einer Mischung aus Triethylamin (.?O,2 g; 0,2 Mol) und L-Prolin (11,5 g; 0,1 Hol) in 150 ml Chloroform gibt man langsam das Chlorhydrat des Nicotinsaurechlorids in stö'chiometrischer Menge bei einer Temperatur von 10 C. Nach der Zugabe erhitzt man 1,5 Std. unter Rückfluß.

Nach Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man in Aceton auf, um das Chlorhydrat des Triäthylamins zu fallen. Falls erforderlich, kann man das Produkt in kristallisierter Form isolieren.

Dieses Derivat, das als N-Nicotinyl-L-prolin (17,? r.i 0,079 Mol) identifiziert wird, wird mit Phenylbutazon (25 g; 0,081 Mol) und mit Dicvclohexylcarbodiiniid (17 g; 0,082 Mol) in Gegenwart von Dichlormethan vermischt.

Ks wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird verdampft. Nach Aufnahme des Rückstands in Äthyläther erhält man ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 50% (20 g). Schmelzpunkt: 158 ± 3°C

/5 609811/1013

CHN

% theoretisch 70,60 5,90 10,98

% experimentell 69,95 5,81 10,99

Drehvermögen: [aj' = -105⁰C = 1(Methanol)

ml Dichlormethan gibt man 11,5 g
(0,1 Mol) Prolin und 22,8 g (0,1 Mol) Nicotinsäureanhydrid, Nach einstündigem Rühren und Filtern wird eingedampft und Aceton zugegeben, um das N-Nicotinyl-L-prolin zu fällen.

Die weitere Behandlung ist die gleiche wie bei der ersten Methode.

Heispiel Λ

l.nolester aes Phenylbutazone und des IJ-isonicotinyl--L·- prolins

Auf die gleiche Weise, aber indem man mit Isonicotinsäure oder -anhydrid arbeitet, erhält man unter den gleichen Bedingungen das gesuchte Derivat.
Schmelztemperatur: 147 - 3°C.

C :i im

% theoretisch 70,60 5,90 10,98

% experimentell 69,32 6,25 11,—

Die Prüfung der Toxizität der erfindungsgemäßen Derivate durch orale Gabe hat weder in der Maus noch in der Ratte bei Dosen, die unter h g/kg lagen, erlaubt eine lethale
Dosis festzustellen.

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Selbst bei Dosen, die nahe bei oder über 4 g/kg Körpergewicht des Tieres liegen, beobachtet man keine oder sehr wenige Todesfälle, insbesondere bei den Derivaten, die dem Beispiel 3 entsprechen.

Zum Vergleich wird daran erinnert, daß die LDc₀ des Phenylbutazon nahe bei 0,8 g/kg liegt.

Außerdem haben sich die neuen erfindungsgemäßen Substanzen - während das Phenylbutazon und die Derivate, die in der letzten Zeil hergestellt wurden, auf intraperitonealem Wege eine relativ hohe Toxizität aufweisen (200 g/kg ungefähr) als völlig unschädlich erwiesen, wenn sie auf dem-selben Wege verabreicht werden, was vom Standpunkt der Toxizität ein beträchtlicher Fortschritt in Bezug auf vergleichbare Substanzen ist.

Übrigens ist bekannt, daß das Phenylbutazon auf die Magenschleimhaut eine geschwürbildende Wirkung ausübt, v/eshalb schon zahlreiche Erkrankungen bei Patienten auftraten, die mit. dem Medikament behandelt wurden.

Im Gegensatz dazu beweisen die Enolester, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, daß sie keinerlei Angriffe auf die Magenwand ausüben.

Um dies zu beweisen, hat man Versuche gemacht, deren Prinzip im Journal de Pharmacologie, Paris, 19/1-2-1, 81/83 beschrieben wird. In diesen Versuchen benutzt man die Ratte als Versuchstier unter sehr strengen Bedingungen, d.h. man läßt die Tiere 4 Tage nüchtern, während man ilinen täglich Dosen von 300 rag der beschriebenen Derivate oder 200 mg Phenylbutazon oral verabreicht, ,je nach der Tiergruppe.

Die Produkte weruen in etwas Traubenzuclo-rwasser verabreicht. Ohne diesr Vorsichtsmaßnahme führt die Dosis Phenylbutazon den Tod aller Versuchstiere herbei. So

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wird das geschwürbildende Vermögen der neuen Derivate bewiesen, vns mindestens 'SQ mal schwächer ist, als das des Phenylbutazon, d.h. aui3erordentlich schwach.

Unter'weniger rigorosen Bedingungen, d.h. nüchterne Tiere werden nur 6 Std. benutzt, ist der Unterschied zwischen dem geschwürbildenden Vermögen des Phenylbutazone und dem der neuen Derivate noch viel größer, denn der Index der Geschwürbildung bei den letztgenannten ist praktisch null, während der des Phenylbutazone bei 100 liegt. Hierbei ist zu erinnern, daß man das folgende Verhältnis den ulcerogenen Index nennt;

Summe der Aufzählungen χ Prozentsatz der Mägen dir Geschwüre aufweisen

Anzahl der Tiere In diesem Index sind die Auszählungen wie folgt:

0 = kein Geschwür 1=1 bis 2 Geschwüre

2 = 3 bis 4 Geschwüre

3 = mehr als 4 Geschwüre

Man arbeitet im allgemeinen mit Gruppen von 10 Tieren.

Die erfindungsgemäßen Derivate können als Medikament zur Behandlung verschiedener rheumatischer und entzündlicher Syndrome verwendet werden.

Sie zeigen auch eine bemerkenswerte Wirkung bei der Behandlung der degenerati-ven Formen des Rheumatismus, wie der Arthrose.

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Sie können nls Wirkstoff in Dragees, Kapseln, Zäpfchen und Salben verwendet werden.

Sie können in vorgeschlagenen Dosen von 200 bis 500 mg verabreicht werden, die vorgeschlagene tägliche Dosis kann 600 bis 1200 mg betragen.

Klinische Versuche, mit Hilfe von Kapseln durchgeführt, die 300 mg Wirkstoff enthielten und wovon 2 bis 3 Stück täglich verabreicht wurden, haben es erlaubt, günstige Resultate in mehr als 00Jo der Fälle festzustellen.

Im folgenden werden die genannten klinischen Versuche an einigen besonderen Beispielen erläutert:

1. Frau D..., 30 Jahre, hat ein entzündliches Ohren-Nasen- Hals-Syndrom, was auf kein Heilmittel anspricht .

Die Kranke erhält 2 Kapseln pro Tag mit einer Dosis von Je 300 mg Wirkstoff gemäß Beispiel 1.

Nach 48 Std. fühlt die Kranke eine beträchtliche Besserung, sie hört normal, und leidet nicht mehr. Bei der Untersuchung zeigen die Schleimhäute ein normales Aussehen, die Entzündung ist verschwunden. Die Heilung wird beibehalten ohne ein anderes Heilmittel nach einer Behandlung von 3 Tagen.

2. Herr R ..., 45 Jahre, leidet an einer Arthritis skapulo-humeralis in einer schmerzhaften Phase und hat starke, in die Region des Rückens, der Schultern und des linken Armes ausstrahlende Schmerzen.

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Per Krnnkr wird durch Aspirin leicht beruhigt, aber kann wegen Magenunverträglichkeit keine genügenden Dosen aufnehmen.

Man wendet bei Herrn R. eine Behandlung von 3 Kapseln pro Tag, die 300 mg Produkt gemäß Beispiel 2 enthalten, an.

Nach 4 Behandlungstagen läßt der Schmerz nach und verschwindet sehr schnell an den folgenden Tagen. Das Heilmittel wird 10 Tage lang beibehalten, der Schmerz stellt sich nach Einstellung der Behandlung nicht wieder ein.

3. Herr C..., 40 Jahre, leidet an einem entzündlichen Syndrom gichtischen Ursprungs. Er hat einen entzündeten, geschwollenen, äußerst schmerzhaften Knöchel.

Während eines einzigen Tages erhält der Kranke 3 Kapseln mit je 300 mg Wirkstoff nach Beispiel 3.

Am folgenden Tage ist die Entzündung verschwunden, sowie die Geschwulst und die Schmerzen.

4. Frau i^;..., 45 Jahre, leidet an einer äußerst schmerzhaften Arthritis zervico-brachialis, die sich gegen alle angewandten Heilmittel widerspenstig verhält.

Die Kranke erhält 3 Kapseln pro Tag mit 300 mg Wirkstoff nach Beispiel 3· Vom 3. Behandlungstage an stellt sich -.;-.ίηο b?. f-·'.■■;:- 'iohe hesp&r-\&?; u.i.n, a,u Ende vor- ;^:. Tagen. crKIrir-;: ^; ■..-.. i""^anltc>, ihr-·· :'■ ι-\·γ·ϊ "lid i.<i'<:*:- vie:k-rr'e runden zu. ι«·: x:-;": :\\<:'^l i'inhv /u "leiden-

BAD ORIGINAL 609811/1013

5. Herr B..., 52 Jahre. F,r leidet an einer chronischen Sinusitis, die Schmerzen hervorruft, die über Gesicht, Ohren und Hals ausstrahlen.

Eine Corticoid-Behandlung hat sich als wirkungslos erwiesen und ist sehr schlecht vertragen worden.

Man gibt dem Kranken 3 Kapseln, die ?00 mg des Produkts, das Beispiel h entspricht, enthalten.

Vom zweiten Behandlungstage an hat der Kranke Erleichterung. Ortlich kann man eine sehr gute Milderung der Schleimhautentzündung feststellen. Nach 6 Tagen wird der Kranke als geheilt betrachtet, ohne daß andere Heilmittel verwendet wurden.

Wie es sich von selbst versteht und wie es sich aus dem Vorhergehenden ergibt, ist die Erfindung nicht beschränkt auf die Anwendungsweise und die Ausführung, die besonders vorgesehen wurden, im Gegenteil, sie umfaßt sämtliche Varianten.

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Claims

■OOC

- R

in welcher H einen Alkylrest mit 1 bis '} C-Atomen oder einen heterocyclischen Rest, vorzugsweise den Rest der Nicotin- oder Isonicotinsäure bedeuten.

2. Enolester des Phenylbutazons und des U-Acetyl-L-Prolins.

3. Enolester des Phenylbutazons und des iJ-Nicotinyl-L-Prolins.

A. r.nolester des Phenvlbxrtazons und des N-Isonicotinyl-L-Prolins.

^fj. Verfahren zur Herstellung neuer Phenylbutazon-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai3 man Phenylhnfn"nn mi+ Mn«™ τ,-ρ^λΉπ nrnqfttzt ripflsen Stickstoffatom d'orc^. i'.ie Gruppe -COR (v:orin R die obengenannte ivutuiin ""i-¹·"') seschüt-t let,

BAD ORIGINAL 60 9811/1013

-IZ-

6. Pharmazeutische Präparate auf der Basis neuer Phenylbutazon- Terivate der allgemeinen Formel I

7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenylbutazon- Derivate der allgemeinen Formel I mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen vermischt und in übliche galenische Anwendun.^sformen bringt.

JX^Methode ziir^ehiindlunp; rheumatischer Kriel^ankylngen, dadurch gjelcennzeyichnej^daß man/dem ßtftienten k gemUf

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