DE3040737A1

DE3040737A1 - Salze der 5-fluor-2-methyl-1(p-(methylsulfinyl)-benzyliden)-inden-3-essigsaeure, vefahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3040737A1
Application number: DE19803040737
Authority: DE
Inventors: Giovanni Maria Carminati; Carlo Milani; Attilio Milano Sovera
Original assignee: Selvi and C SpA
Current assignee: Selvi and C SpA
Priority date: 1979-12-04
Filing date: 1980-10-29
Publication date: 1981-08-27
Also published as: FR2478092A1; JPS5692264A; IT7927822A0; IT1127274B; FR2478092B1; JPS57167958A

Description

Beschreibung

Salze der 5-Fluor-2-methyl-1-₍/~p-(methylsulf inyl)-benzyliden_7-inden-3-essigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen . . . ...

Die Erfindung betrifft Salze der 5-Fluor-2-methyl-1-/~p-(methylsulf inyl) -benzyliden__7-inden-3-essigsäure mit verschiedenen organischen und mineralischen bzw. anorganischen Basen. Diese Salze weisen die antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Wirksamkeit der Säure auf, sind jedoch zu pharmazeutischen Formen formulierbar, die injizierbar sind und gut toleriert werden. Die Erfindung betrifft daher auch die genannten pharmazeutischen Formen sowie ein Verfahren zur Herstellung der⁵ vorstehenden Salze.

Die 5-Fluor-2-methyl-1-/""p- (methylsulf inyl) -benzyliden__7-inden-3-essigsäure, die die"folgende Strukturformel aufweist

CH₀COOH

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weist antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften auf, wie sie beispielsweise in der DE-PS 2 039 426, in den US-PSen 3 654 34 9 und 3 647 858 sowie in Veröffentlichungen von

- Van Arman et al., Fed. Proc. 31, 577 (1972)

- Van Arman et al., Scand. J. Rheumato1., 4, suppl. 8, S04-01 (1975)

- Rosenkrans et al., Pharmatherapeutxca, 1, 52 (1976)

- Hucker et al., Drug Metab. Disp., 1, 721 (1973)

beschrieben werden.

Die Erfindung betrifft so, wie vorstehend erwähnt, neue Derivate der 5-Fluor-2-methyl-1-/~p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7~i^nden~³~ essigsaure und insbesondere Salze der folgenden allgemeinen Formel I

50 CH.

(D

worin B eine organische oder anorganische Base darstellt, bei der es sich um eine "Mono"- (n = 1),'*eine "Bi"- (n = 2) oder eine "Poly"-Base (n > 2) handeln kann, die geeignet ist zur Salzbildung mit einem oder mehreren Molekülen der Säure, unter Bildung von neutralen und basischen Salzen.

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Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung der Salze der Formel I. Nach diesem Verfahren läßt man die 5-Fluor-2-methyl-1-/~p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7~inden-3-essigsäure mit einer Base B in einem geeignetem Lösungsmittel reagieren. Als Lösungsmittel kann man vorzugsweise solche verwenden/ worin die Säure sowie die Base löslich sind, wohingegen das erhaltene Salz darin wenig löslich oder unlöslich ist. Nach einer anderen Methode kann man die Säure und die Base in voneinander verschiedenen Lösungsmitteln lösen/ wobei das Salz in dem Gemisch der beiden Lösungsmittel wenig löslich oder unlöslich ist. In der Praxis kann man niedrige Alkohole (beispielsweise Äthanol)/ niedrige Ketone (beispielsweise Aceton) oder deren Gemische mit Wasser verwenden. ^r

Man verwendet die Säure und die Base in genau äquimolaren Mengen im Falle der monosäurigen Base. Wenn die Base bi- oder polysäurig ist, so verwendet man das Verhältnis von Säure/Base, das zu neutralen oder basischen Salzen führt.

Viele Salze I weisen physikalisch chemische Eigenschaften auf, die deutlich verschieden sind von denen der Ursprungssäure, beispielsweise die Löslichkeit in Wasser und/oder in physiologischen Lösungen.

Die Salze der 5-Fluor-2-methyl-1-/~p-(methylsulfinyl)-benzyliden_/-inden-3-essigsäure mit therapeutisch brauchbaren Basen zeigen bei äquimolekularen Dosierungen die gleiche therapeutische Wirkungsintensität wie die Säure, von der sie abstammen.

Erfindungsgemäß ermöglichen die besonderen Eigenschaften der neuen Salze die Verwirklichung von pharmazeutischen Formen, die mit der Säure allein nicht hergestellt werden könnten, wie beispielsweise sterile, injizierbare Formen, in denen das Hauptlösungsmittel Wasser oder eine physiologische Lösung ist. Dies zeigt in deutlicher Weise den durch die Salze der Formel I erzielten technischen Fortschritt; unter den Salzen haben sich solche von Amino-

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säuren als besonders geeignet erwiesen.

Eine große Anzahl der genannten Lösungen (insbesondere solche, die erhalten werden durch Salzbildung der Säure mit physiologischen basischen Aminosäuren) erweisen sich bei Verabreichung in injizierbarer Form als sehr tolerierbar sowohl lokal als auch allgemein von menschlichen und' tierischen Geweben und Organismen und entwickeln die gewünschte therapeutische Wirkung rascher und intensiver als bei oraler Verabreichung.

Abgesehen von injizierbaren pharmazeutischen Formulierungen kann ein erfindungsgemäßes Salz günstig als wirksames Prinzip in anderen pharmazeutischen festen oder flüssigen Formulierungen verwendet werden, wie beispielsweise Tabletten, Granulate, Sirups, Tropfen, Dragees, wobei sich der Vorteil einer besseren Tolerierbarkeit im Vergleich mit der entsprechenden Säure ergibt.

Die injizierbaren pharmazeutischen Formulierungen, die mit einem der erfindungsgemäßen Salze hergestellt werden, können auch in fester und steriler Form verwirklicht werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung mittels eines Lösungsmittels löslich gemacht wird.

Die mit den Salzen hergestellten pharmazeutischen Formen sind fest oder flüssig und können außer Wasser andere inerte und therapeutisch brauchbare Verdünnungsmittel enthalten. Man kann ihnen auch Aromastoffe/ Süßstoffe, Stabilisatoren, Farbstoffe oder andere therapeutisch inerte Bestandteile zusetzen, die dazu geeignet sind, das pharmazeutische Präparat für die Therapie am brauchbarsten zu gestalten.

Im folgenden wird die Erfindung anhand einiger Herstellungsbeispiele und der Charakterisierung einiger Salze erläutert, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel 1

Diisopropylamin-5-fluor-2-methyl-1-/~p-(methylsulfinyl)-benzyliden _/-inden-3~acetat

In 30 ml wasserfreiem Aceton löst man 1,07 g (3,0 mMol) 5-Fluor-2-methyl-1-^~*p-(methylsulf inyl)-benzyliden_7-inden-3-essigsäure. Getrennt davon löst man 0,31 g (3,0 mMol) Diisopropylamin in 6,0 ml wasserfreiem Aceton und erwärmt anschließend die beiden Lösungen (30-55⁰C) und vereint sie noch in der Wärme unter Rühren. Man läßt das Gemisch abkühlen und sammelt dann das ausgefällte rohe Salz , das man durch Kristallisieren aus 40 ml absolutem Äthanol und 30 ml Xthyläther reinigt. Man erhält das reine kristalline hellgelbe Salz vom Fp = 18O-182°C (nicht korrigiert).

Analyse C₂₆H₃₂FNO.	_}S	(457	,61	)	H	7	,05;	N	3	,06;	S	7	,01
berechnet:		C 68	,24	• /	H	6	,95;	N	3	,08;	S	7	,11
gefunden:		C 68	,03	« t

Beispiel 2

L-Arginin-5-fluor-2-methy1-1-/~p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7~

inden-3-acetat

Man .löst 2,14 g (6,0 mMol) 5-Fluor-2-methyl-1-/f"p- (methylsulfinyl)-benzyliden_7-inden-3-essigsäure in 60 ml Aceton. Getrennt davon löst man 1,06 g (6,0 mMol) L-Arginin in 18 ml destilliertem Wasser. Man erwärmt die beiden Lösungen auf 3O-55°C und vereint sie noch in der Wärme unter Rühren. Nach dem Abkühlen während einiger Stunden sammelt man das rohe ausgefällte Salz und reinigt es durch Kristallisieren aus 240 ml wasserfreiem Methanol und 20 ml Diäthylather. \

Man erhält ein kristallines, leuchtend-gelbes Produkt vom Fp = 2OO-2O1°C (nicht korrigiert), das in Wasser löslich ist. Die

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- 9 wässrige Lösung von 5 % (Gew./Vol.) weist einen pH-Wert von etwa

6,9 und fcoJ β + 6° auf.

Analyse C₃₆H₃₁FN₄O₅S (530,64)

berechnet: C 58,85; H 5,89; N 10,56; S 6,04 gefunden: C 58,90; H 6,05; N 10,60; S 6,15

Beispiel 3

L-Lysin-5-fluor-2-methyl-1-/~p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7~

inden-3-acetat

Man löst in 90 ml wasserfreiem Aceton 3,20 g (9,0 mMol) 5-Fluor-2-methyl-1-/ p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7~inden-3-essigsäure. Man bereitet eine weitere Lösung in 150 ml absolutem Äthanol von 1,14 g (9,0 mMol) L-Lysin-Base. Man erwärmt die beiden klaren Lösungen und vereint sie unter Rühren. Man läßt abkühlen und sammelt das rohe Salz am Büchner-Trichter, wäscht es am Filter mit Diäthyläther und kristallisiert anschließend aus 150 ml absolutem Äthanol und 90 ml Diäthyläther. Das erhaltene krisatlline okergelbe Salz vom Fp = 165-167°C (nicht "korrigiert) ist in Wasser äußerst gut löslich. .-·--■

Die wässrige Lösung von 5 % (Gew./VoI) weist einen pH-Wert von 6,6-6,8 und fpcsj δ⁴ + 6,5°.auf.

Analyse ^C26^H31^FN2°5^S (^5o2'⁶²>

berechnet: C 62,13; H 6,22; N 5,57; S 6,38 gefunden: C 61,98; H 6,31; N 5,61; S 6,42

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Beispiel 4

Basisches Piperazin-5-fluor-2-methyl-1-/~p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7-inden-3-acetat

In 30 ml wasserfreiem Aceton löst man 1,07 g (3,0 mMol) 5-Fluor-2-methyl-1-/ p-(methylsulfinyl)-benzyliden_/-inden-3-essigsäure. Getrennt davon löst man in 10 ml wasserfreiem Aceton 0,26 g (3,0 mMol) Piperazin. Man erwärmt die beiden Lösungen (3O-55°C) und vereint sie unter Rühren, während sie noch warm sind. Nach dem Abkühlen gewinnt man das Salz durch Filtrieren und reinigt es anschließend durch Kristallisieren aus etwa 160 ml absolutem Äthanol.

Man erhält ein kristallines, leuchtend gelbes Salz vom Fp = 189-191°C (nicht korrigiert).

Analyse C₂₄H₃₇FN₂O₃S (442,55)

berechnet: C 65,14; H 6,15; N 6,33; S 7,42 gefunden: C 65,25; H 6,18; N 6,42; S 7,18'

Beispiel 5

Neutrales Piperazin-5-fluor-2-methyl-1-/~p-(methylsulfinyl)-

benzyliden_7~inden-3-acetat . .....

Die Herstellung erfolgt in gleicher Weise wie im Beispiel 4, wobei jedoch die Menge des Piperazins In der Reaktion die Hälfte der vorhergehenden (0,13 g, 1,5 mMol) in 5 ml Aceton beträgt.

Man erhält ein kristallines gelbes Salz vom Fp 193°C (nicht korrigiert).

Analyse C₄₄H₄₄F₂N₂OgS₂ (798,96)

berechnet: C 66,15; H 5,55; N 3,51; S 8,02 gefunden: C 66,09; H 5,60; N 3,60; S 8,15

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Zusammenfassend betrifft die Erfindung neue Salze der 5-Fluor-2-methyl-1-/~p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7-inden-3-essigsäure. Sie entsprechen der Formel

worin B eine organische oder anorganische Base darstellt, die eine "Mono"- (n = 1), eine "Bi"- (n = 2) oder eine "Poly"-Base (n > 2) sein kann, die zur Salzbildung mit einem oder mehreren Molekülen der Säure unter Bildung von neutralen und basischen Salzen geeignet ist.

Die Erfindung betrifft auch die therapeutische Verwendung dieser Salze, sowie Arzneimittel, insbesondere mit antiinflairanatorischer, antipyretischer und analgetischer Wirksamkeit.

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Claims

KRAUS & WEiSERT

PATENTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOM C H EM IKER ■ DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMeARDSTRASSE 15 · D-BOOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/79 7077-79 7078 · TELEX 05-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

2725

SELVI & C. S.p.A., Mailand/Italien

Patentansprüche

Salze der 5-Fluor-2-methyl-1-/ p-(methylsulfinyl)-benzyliden J-inden-3-essigsäure der allgemeinen Formel I

B(H)⁺ η

(D

worin B eine organische oder anorganische Base darstellt, die eine "Mona"- <n = 1),-- eine "Bi"- (n = 2), eine "Poly"-Base (n > 2) sein kann, die geeignet ist zur Salzbildung mit einem

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oder mehreren Molekülen der Säure zur Bildung von neutralen und basischen Salzen.
2. Diisopropylamin-5-fluor-2-methyl-i-/ p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7~inden-3-acetat.
. L-Arginin-5-f luor-2-methyl-1 - (_ p- (methylsulfinyl) -benzyliden_7" inden-3-acetat.
4. L-Lysin-5-fluor-2-methyl-i-/ p-(methylsulfinyl)-benzyliden_/-inden-3-acetat.
5. Basisches Piperazin-5-fluor-2-methyl-1-/ p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7~inden-3-acetat.
6. Neutrales Piperazin-5-fluor-2-methyl-1-/ p-(methylsulfinyl)-benzyliden_7-inden-3-acetat.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit insbesondere antiinflammatorischer, antipyretischer und anaigetischer Wirkung, enthaltend als wirksames Prinzip ein oder mehrere Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen in injizierbarer Form, insbesondere mit antiinflammatorischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung, enthaltend als wirksames Prinzip ein oder mehrere Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein oder mehrere Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 neben pharmazeutisch brauchbaren festen oder flüssigen Vehikeln, die insbesondere für Tabletten, Granulate, Sirups, Tropfen od.er Dragees geeignet -s-i-nd. — ■ "
10. Verfahren zur Herstellung der Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die 5-:Fluor-2-

• *

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methyl-,/ ρ- (methylsulf inyl) -benzyliden_7-inden-3-essigsäure mit einer Base B in genau äquimolaren Mengen, wenn B eine monosäurige Base ist, oder in derartigen Verhältnissen umsetzt, die zur Bildung von neutralen oder basischen Salzen führen, wenn die Base bisäurig oder polysäurig ist.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch durchführt, in dem die Säure und die Base löslich sind, wohingegen das resultierende Salz darin wenig löslich oder unlöslich ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel niedrige Alkohole, niedrige Ketone, Gemische der vorstehenden Lösungsmittel miteinander oder Gemische der genannten Lösungsmittel mit Wasser verwendet.

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