DE2216627B2

DE2216627B2 - 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2216627B2
Application number: DE19722216627
Authority: DE
Inventors: Guy Paris Tilly
Original assignee: Laboratoires Andre Guerbet
Current assignee: Laboratoires Andre Guerbet
Priority date: 1971-04-07
Filing date: 1972-04-06
Publication date: 1975-02-27
Also published as: FR2132530B1; GB1374918A; DE2216627A1; DE2216627C3; FR2132530A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Benzoesäurederivate sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel.

Vorzugsweise sind die in der oben angegebenen Formel vorkommenden Alkyl- und Alkyl, -tstc niedere Reste mit beispielsweise 1 bis 6 und in . sondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise sind die Alkylreste Methylreste, während der bevorzugte Alkylenrest der Methylenrest ist.

Zahlreiche Verbindungen der Erfindung sind Sauren, die in freier Form oder in Form von niederen (C-C )-Alkylestern oder in Form von Salzen oder Gemischen von Salzen, im besonderen Alkalimetallsalzen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Erdalkalimetalisalzen, wie Calcium, von Salzen organischer Basen, wie Äthanolamin oder Methylglucamin, hergestellt werden können.

Wenn man diese Salze in Form wäßriger Lösungen verwenden will, ist es nicht erforderlich, sie aus dem wäßrigen Medium zu isolieren, in dem sie hergestellt wurden. Diese Herstellung besteht darin, daß man in wäßrigem Medium die sauren Verbindungen der Formel 1 durch eine stöchiometrische Menge der Base neutralisiert. Es können übrigens mehrere Basen gleichzeitig verwendet werden. Die Lösungen der so hergestellten Salze, denen gegebenenfalls Konservierungsmittel, wie Dinatriumcalciumtetraacetat, zugegeben wurden, werden beispielsweise durch 10 Minuten langes Erhitzen bei 110 C und Einstellen auf pH 7 sterilisiert.

Die Verbindungen der Formel I sind neue Verbindungen, die man dadurch herstellen kann, daß man ein Amid der allgemeinen Formel

R₅-C-NH

J ί	J	NH-R₃


Il AA	C	Formel
Y-C I	Il
[	O
Il j	der
O
mit einem Halogenderivat

O

45

(Π)

Z-R₁-C-X

worin Z ein Halogen ist und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.

6. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.

R₂-C	Y-C Il O	-NH I	j ζ	C-NH-R₃ O
J \		\	mit einem Halogenderivat der Formel O
/
0
I j

55

60 Il

ZR₁-C-X

worin Z ein Halogen ist und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert. Vorzugsweise ist Z Chlor oder Brom. Dieses Verfahren kann man leicht durchführen, indem man die Reaktionspartner in ein Lösungsmittel, wie Wasser oder Dioxan, bringt und zwischen 40⁰C und der Rückflußtemperatur erhitzt, um die Reaktion zu begünstigen. Man verwendet gewöhnlich einen Überschuß an Halogenderivat von 2 bis 4 Mol pro Mol Amid. Wenn die Reste R₂ und R₃ Methylreste sind und Y eine Hydroxygruppe ist, ist das Ausgangsamid

lotalaminsäure oder 5-Acetamido-2,4,6-trijod-3-(methylcarbamoyl)-benzoesäure. Diese Säure ist ein bekanntes Produkt, deren Herstellungsverfahren bei Hoey u.a. J. Med. Chenl·, 6, 24 (1963), uiid in der französischen Patentschrift 1 313088 beschrieben ist Die anderen Ausgangsamide, worin R₂ Alkyl ist, lassen sich leicht durch Alkylierung der lotalaminsäure oder ihrer Derivate bersteilen, während die Amide, worin R_? ein Alkylrest außer Methyl ist, sich in ähnlicher Weise wie mit Iotalaminsäure herstellen lassen. Wenn Y eine — NHR₄-GrUpPe ist, kann man das Ausgangsamid durch Kondensation eines halogenierten Derivats der Formel Hai — COR₂ über ein Anilin herstellen, das in 3-Stellung durch eine N-Methylcarbamoyl- und in 5-Stellung durch eine N-Alkylcarbamoyl-, beispielsweise N-Methylcarbamoylgruppe, substituiert ist. Ein Herstellungsverfahren solcher Anilinderivate ist in der französischen Patentschrift 1 172 953 beschrieben.

Zum anwendungstechnischen Fortschritt

Auf Grund der nachfolgend angegebenen pharmakologischen Untersuchungen ist festzustellen, daß die Säuren und ihre Salze nur geringe toxische Wirkung auf das Nervengewebe ausüben.

Diese schwache Neurotoxizität tritt durch die Bestimmung der LD₅₀ durch intracerebrale Verabreichung bei Mäusen in Erscheinung.

Die nachfolgende Tabelle gibt die letalen Dosen für verschiedene Lösungen der Methylglucaminsalze an, wobei sie die gleiche Konzentration von 28% Jod aufweisen, und zwar für Säuren, die häufig in der Radiographie verwendet werden, und für Säuren, die gemäß der Erfindung hergestellt wurden.

Vergleichsversuche hinsichtlich der Neurotoxizität

Bezeichnung der Sal?e

Diatrizoat von Methylglucamin
(US-PS 3 076024) ..

Iotalamat von Methyl-

glucamin

(US-PS 3 145 197) ..
Methylglucaminsalz

von Beispiel 1

Methylglucaminsalz

von Beispiel 3

LD₅₀ bei intracerebraler
Verabreichung bei Schweinen

in Salz g/kg	in Jod g
0,085	0,04
0,32	0,15
0,975	0,35
1,11	0,48

Die Neurotoxizität der Säuren der Erfindung ist demgemäß beträchtlich schwächer als die der Diatrizoin- und lotalaminsäure. Damit ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Produkte auf dem Gebiet der Myelographie mit erhöhter Sicherheit gegeben.

Es folgen nun pharmakologische Versuchsergebnisse, die die opalisierenden Eigenschaften und die Unschädlichkeit der Erfindungsprodukte aufzeigen.

Urographie

Drei Kaninchen mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg, nüchtern und nach 24 Stunden Wasserentzug, verabreicht man eine Injektion der Lösung des Salzes von Methylglucamin der Säuren der Beispiele 1 und 3 mit einer 28%igen Jodkonzentration mit einer Geschwindigkeit von 12 ml pro Minute in die Randvene des Ohres. Die Aufnahmen werden nach 5, 10, 20, 50 oder 80 Minuten nach der Injektion gemacht. Nach der ersten Aufnahme sind die Nierenbecken sowie die Harnleiter opalisierend. Die Nierenkelche werden sichtbar bei den später 50 bis 80 Minuten nach Injektion vorgenommenen Aufnahmen. Die Opaleszenz der Harnblase erfolgt progressiv und intensiv.

Angio- bzw. Arteriographie

Jede vaskuläre Injektion der gleichen Lösung ermöglicht ausgezeichnete Röntgenaufnahmen der injizierten Gefäße und der vasculären Organe.

Myelographie

Bei einem Hund von 15 kg, der mit Äthylisoamylthiobarbitalnatrium anästhesiert wurde, nimmt man eine Punktion von 2 ml Schädel-Rückenmarkflüssigkeit durch Subokzipitalstich vor. Man injiziert danach 2 ml Methylglucaminsalzlösung von Beispiel 3 (wobei die Lösung eine Konzentration von 28% Jod hat). Dem Tier wird der Kopf 15 Minuten nach der Injektion hochgehalten. Das Tier erwacht am Ende der Injektion und fällt dann in einen tiefen Schlaf mit muskulärer Hypotonie. 4 Stunden später erwacht es völlig und verhält sich normal.

Nach den angegebenen Methoden sind die Säuren der Erfindung in der Humanmedizin, wie dies durch klinische Versuche bestätigt wurde, als opalisierende Mittel (Kontrastmittel) für radiologische Zwecke geeignet. Die Hauptanwendungsgebiete der opalisierenden Produkte nach der Erfindung sind die Urographie, Angiographie und Myelographie.

Die intravaskuläre Injektion ist hierbei eine Verabreichungsart, wobei man jedoch ebenso oral oder rektal verabfolgen kann.

Die bevorzugte pharmazeutische Form der opalisierenden Produkte ist die wäßrige Lösung des Wirkstoffs, wobei er in Form des Salzes oder von SaIzgemischen angewendet werden kann.

Die wäßrigen Lösungen enthalten vorteilhafterweise 30 bis 100 g Salz, oder der Salzgemische pro 100 ml und die injizierbare Menge solcher Lösungen kann zwischen 5 und 100 ml variieren.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
R₁ =-CH₂
R₂ = -CH₃

R, = CH₃

X = -OH
Y = -OH

Man löst 122,8 g (0,2 Mol) lotalaminsäure in 280 ml 5 N-Natriumhydroxid. Man gibt 20 ml Wasser zu, um eine gut rührbare Lösung zu erhalten, und gibt, unter kräftigem Rühren, 83,2 g Bromessigsäure (0,6 Mol), gelöst in 80 ml Wasser, zu.

Das Gemisch wird 2 Stunden bei 50° C erhitzt. Die 3 - (N - Acetylcarboxymethylamino) - 2,4,6 - trijod-5-(N-methylcarbamoyl)-benzoesäure wird mittels Salzsäure in konzentrierter Lösung ausgefällt. Sie wird danach abgesaugt und getrocknet. Trockengewicht 112 g.

Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Wasser.

Schmelzpunkt 278"C (über dem Maquenne-Block).

Azidität: 98% — Jodwert: 56,1% (gefunden) — theoretisch: 56,7%. '

Beispiel 2
R₁ = —CH,-R₂ =-CH₃
R₃ =-CH₃
X = - NH₂
Y = —OH

Man löst unter Erhitzen am Rückfluß 122,8 g (0,2 Mol) lotalaminsäure in einer äthanolischen Lösung von Natriumäthylat, das durch Lösen von 9,2 g Natrium in 240 ml Äthanol erhalten wurde. Zu dieser Lösung gibt man 22,5 g Chloracetamid.

Nach 2V₂ Stunden Erhitzen am Rückfluß gibt man 4,5 g Chloracetamid zu und setzt das Erhitzen eine weitere Stunde fort. Man läßt das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur stehen, kühlt dann auf 0°C ab, wodurch sich das Natriumsalz auskristallisiert.

Man saugt ab. Trockengewicht 106 g — Ausbeute 94%.

Die 3-(N-Acetylcarbamoylmethylamino)-2,4,6-trijod-5-(N-methylcarbamoyl)-benzoesäure wird durch Lösen des Natriumsalzes in Wasser und Ausfällen mittels einer konzentrierten Salzsäurelösung erhalten. Schmelzpunkt 283° C (über dem Maquenne-Block).

Azidität: 99% — Jodwert gefunden: 55% — theoretisch: 56,7%.

Beispiel 3

R₁ =-CH₂-

R₂ = CH₃

R₃=-CH₃

X = — OH

Y = — NH — CH₃

a) 2,4,6-Trijod-3,5-di-(N-methy]carbamoyl)-acetanilid

58,5 g 2,4,6-Trijod-3,5-di-(N-methylcarbamoyl)-anilin, wie in der französischen Patentschrift 1 172 953 beschrieben, werden in 32 ml Dimethylacetamid gelöst.

Nach Erhitzen auf 10O⁰C zum Lösen, Abkühlen ai-f ungefähr 20 bis 25° C, gibt man 28,2 ml Acetylchlorid zu und hält das Gemisch 2'/₂ Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung unter Rühren in 1 1 Wasser, und nach Stehenlassen über Nacht wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 100° C getrocknet.

ίο Ausbeute: 98% — Säurebestimmung von NH — CO — CH₃: Reinheit 100%.

b) 62,7 g 2,4,6 - Trijod - 3,5 - di - (N - methylcarb-

amoyl)-acetanilid (entsprechend 0,1 M) werden in einem Gemisch in Suspension gebracht, das aus 120 ml 5N-wäßrigem Natriumhydroxid und 100 ml Dioxan besteht.

Man rührt diese Suspension ungefähr 10 Minuten und gibt Wasser bis zur völligen Lösung (ungefähr 100ml)zu.

Man gibt 41,6 g Bromessigsäure in 50 mJ Wasser, entsprechend 0,3 Mol in Lösung, zu.

Man erhitzt ungefähr 2 Stunden bei 70" C unter Rühren und gibt danach ohne Abkühlen 120 ml 5 N-Salzsäure zu. Man erhitzt 4 Stunden bei 70° C und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen.

Das Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, bei 100°C getrocknet. - Gewicht: 42,5 g — Ausbeute: 62%.

Reinigung

Das Produkt wird in einer wäßrigen Lösung von Normalnatriumhydroxid bei pH 8 gelöst. Nach einstündigem Rühren bei 6O⁰C und Abkühlen auf Raumtemperatur wird Her unlösliche Ausgangsstoff abgetrennt.

Die Lösung wird auf pH 7 mit Salzsäure eingestellt und dadurch gereinigt, daß man es während 15 Minuten bei 60° C über Kohle laufen läßt. Danach wird die Lösung filtriert und das 2,4,6-Trijod-l,5-di-(N-methylcarbamoyl) - 3 - N - acetylcarboxymethylamino)-benzol bei 6O⁰C durch Zugabe von 10 N-Salzsäure ausgefällt.
Jod wert:

theoretisch: 55,62%; gefunden: 55,4%.
Säurebestimmung — Reinheit: 99% — Schmelzpunkt: 344'C.

Claims

Patentansprüche: 1. 2,4,6 - Trijodbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel

R₂-C-N-R₁-C-X

IO

worin R₁ ein niedermolekularer Alkylenrest ist, die Reste R₂ und R₃ niedermolekulare Alkylreste sind, X eine Hydroxy- oder —NH₂-Gruppe und Y eine Hydroxy- oder — NHR^-Gruppe ist, wobei R₄ ein niedermolekularer Alkylrest ist.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ihrer Alkalimetallsalze. Erdalkalimetallsalze, in Form von Salzen organischer Basen oder in Form niederer (C₁ bis C₆)-Alkylester vorliegen.
3. Methylglucaminsalze der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
4. Verbindungen nach einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei sie 3-(N-Acetylcarboxymethylamino) - 2,4,6 - trijod - 5 - (N - methylcarbamoyl)-benzoesäure, 3 - (N - Acetylcarbamoylmethylamino) - 2,4,6 - trijod - 5 - (N - methylcarbamoyl)-benzoesäure, 2,4,6 - Trijod - 1,5 - di - (N - methylcarbamoyl) - 3 - (N - acetylcarboxymethylamino)-benzol oder deren Salze sind.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amid der allgemeinen Formel

Gegenstand der Erfindung sind 2,4,6-Trijodbenzocsäurederivate der vorstehenden allgemeinen Formel 1, die im besonderen als opalisierende Produkte für die Radiographie und insbesondere für die Urographie, Angiographie und Myelographie verwendet werden