DE69214934T2

DE69214934T2 - Nichtionische jodhaltige röntgenstrahlenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69214934T2
Application number: DE69214934T
Authority: DE
Inventors: Ignacio E-28017 Madrid Alonso Silva; Jose M E-28030 Madrid Carretero Colon; Juan R. E-28010 Madrid Harto Martinez; Jose L. E-28220 Majadahonda Martin Jimenez; Antonio E-28047 Madrid Martinez Sanz
Original assignee: Invest Justesa Imagen S A Cent
Current assignee: Justesa Imagen Sa Madrid Es
Priority date: 1991-11-18
Filing date: 1992-11-17
Publication date: 1997-02-27
Anticipated expiration: 2012-11-18
Also published as: ES2095501T3; PT101076B; EP0571593A4; ZA928856B; DK0571593T3; DE69214934D1; WO1993010079A1; NZ245067A; AU665968B2; WO1993010078A1; JPH06506478A; ATE144766T1; NO932549D0; PT101076A; CA2100338A1; AU3087292A; NO932549L; EP0571593B1; EP0571593A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue jodierte nicht-ionische Röntgenkontrastmedien mit einer dimeren Struktur, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ein bevorzugtes Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese Medien sind vorgesehen zur Kontrastierung von Körperstrukturen und Körperorganen mittels intravenöser Verabreichung (insbesondere in Urographie und vaskulärer und peripherer Angiographie) sowie in anderen radiologischen Verfahren wie etwa Lymphographie und Myelographie, Untersuchung der Herzklappen, sowie in neuroradiologischen Verfahren, sie sind vorgesehen um Leerräume aufzuzeigen, bestehend aus Höhlen bzw. Kavernen, die Schädel-Wirbelsäulenflüssigkeit (cephalorhachidian fluid) enthalten, sowie in Bronchographie, Hysterosalpingographie und Arthrographie.

HINTERGRUND

Für die Röntgenuntersuchung beispielsweise der efferenten harnausscheidenden Organe oder die angiographische Untersuchung von Blutgefäßen sind sehr verträgliche Salze von 2,4,6- Trijodbenzoesäuren entwickelt worden. Diese ionischen Verbindungen werden jedoch, wenn in hoher Dosierung verwendet, nicht ohne Nebeneffekte toleriert, obwohl ihre Toxizität im allgemeinen niedrig ist.
Eine angemessene Darstellung nicht nur des vaskulären Systems und des efferenten harnausscheidenden Systems sondern auch der cerebrospinalen Höhlen und anderer Systeme erfordert die Verwendung hoher Dosierungen des Kontrastmittels oder hochkonzentrierte Lösungen dessen. Gleichzeitig werden die physiko-chemischen Eigenschaften der Kontrastmittel bedeutend, da sie für schwerwiegende pharmakologische Wirkungen wie etwa Schmerz, Blutdruckserniedrigung, Verletzung von Blutgefäßen und viele andere Effekte verantwortlich sind.
In der Neuroradiologie bestehen die Leerräume aus verschiedenen Höhlen, die mit dem Zentralnervensystem in Verbindung stehen. Sie umfassen beispielsweise die Hirnventrikel, die Zisternen, den Subarachnoidalraum um das Gehirn herum sowie den Rückenmarkskanal. Die radiologische Untersuchung dieser Höhlen wird üblicherweise in drei Hauptgruppen unterteilt: Ventrikulographie, Zisternography und Myelographie.
Die Anforderungen, die gestellt werden an die physiko-chemischen Eigenschaften der Kontrastmittel wie etwa an die Viskosität, die modifiziert wurde, nicht nur zur Vereinfachung ihrer Verwendung, sondern auch zur Verhinderung eines verfrühten Austritts aus den Leerräumen, deren Darstellung gewünscht wird, und an die richtige Osmolalität, um die Gesamtwirkung osmotischer Vorgänge zu vermindern, sind von besonderer Bedeutung. Die Kontrastmittel sollten jedoch nicht allzu lange im Rückenmarkskanal verbleiben, was bei den jodierten Ölen, die bisher verwendet wurden der Fall ist, und die wasserunlöslich sind und langsam metabolisiert werden. Schließlich sind, wie leicht erkannt werden wird, die Anforderungen in bezug auf die Verträglichkeit von Röntgenkontrastmitteln in der Neuroradiologie besonders hoch. Die Mengen von Röntgenkontrastmitteln sind im Vergleich mit der Flüssigkeitsmenge im zu untersuchenden Raum groß.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Um diese Nachteile zu vermeiden wurden nicht-ionische wasserlösliche Kontrastmittel entwickelt, die eine Reihe von Vorteilen aufweisen:
Sie weisen einen niedrigeren osmotischen Druck auf und verursachen daher weniger Schmerz und eine geringere Schädigung des Endothels. Weiterhin ist ihre Konzentration im Urin höher und bei subarachnoidaler Injektion tritt Arachnoiditis selten auf.
Im Fall von Myelographie wird, wenn nicht-ionische Kontrastmittel verwendet werden, lediglich eine geringe Tendenz hinsichtlich Krampf zuständen (Epileptogenizität) beobachtet. Mit METRIZAMIDE {2-(3-Acetamido-2,4,6-trijod-5-[N-methyl-acetamido]- benzamido)-2-deoxi-D-glucose} oder IOPAMIDOL {Bis-[1,3- dihydroxy-propylamid] von 5-α-hydroxypropionyl-amino-2,4,6- trijod-isophthalsäure} war es jedoch in angiographischen und myelographischen Anwendungen nicht möglich ausreichend konzentrierte und für Röntgenstrahlen undurchlässige Lösungen herzustellen, die nicht gleichzeitig bezogen auf Blut und die Schädel-Wirbelsäulenflüssigkeit hyperton waren.
Diese Mittel sind, obwohl sie stark hydrophil sind und einen niedrigen osmotischen Druck aufweisen, hoch viskos oder kaum löslich und haben bestimmte toxische Wirkungen.
Als ein Patent, das wichtige nicht-ionische Mittel wie die gerade vorstehend erwähnten beschreibt, und die ebenfalls Dimere sind, gibt es das spanische Patent 381.202, das Verbindungen betrifft mit der allgemeinen Formel:
wobei R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sein können und Wasserstoffatome oder Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen sein kunnen, und R³ und R&sup4; ebenfalls gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome, Acylaminogruppen mit der Formel NR&sup5;Ac, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe oder eine Acylgruppe ist und Ac die Acylgruppe ist, Acylaminomethylgruppen mit der Formel CH&sub2;NR&sup5;Ac, oder Carbamoylgruppen mit der Formel CONR&sup6;R&sup7;, wobei R&sup6; und R&sup7; die gleiche Bedeutung haben wie R&sup5;, sind.
In der Veröffentlichung des europäischen Patents EP-A1-002992 werden nicht-ionische Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel beschrieben:
worin
(OH)&sub2;&submin;&sub3;-alk 1,3-Dihydroxy-isopropyl, 2,3-Dihydroxy-propyl oder 1,3-Dihydroxymethylisopropyl darstellt,
R Wasserstoff oder Methyl darstellt, und
"alkylene" einen bivalenten Alkylenrest von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der mit Hydroxyfunktionalität substituiert sein kann, oder einen Mono-, Di- oder Polyoxaalkylenrest von 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit Hydroxyfunktionalität substituiert sein kann,
wobei diese, da sie undurchlässige (opake) Verbindungen sind, vorgesehen sind als Verbindungen für die Vasographie, Urographie, Bronchiographie, und um Körperhöhlen und Räume, an denen Körperflüssigkeiten akkumulieren, anzuzeigen. Es wird darauf hingewiesen, daß diese Verbindungen in Wasser hervorragend löslich sind, hervorragende Verträglichkeit und eine geringe Osmolalität aufweisen.
In der Veröffentlichung des europäischen Patents EP-A1-0049745, die das Äquivalent des spanischen Patents 460.007 ist, werden nicht-ionische Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel beschrieben:
worin
R¹ einen niederen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit linearer oder verzweigter Kette darstellt,
R² ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder R¹ darstellt,
R³ einen niederen Mono- oder Dihydroxyalkylrest darstellt und
X eine direkte Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkylenkette darstellt, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und mit Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein sein.
Eine Verbindung, die unter diese allgemeine Formel fällt und die besonders erwähnt wird, ist die unter der Bezeichnung IOTROLAN bekannte, mit der Formel N,N'-dimethyl-N,N'-bis[3,5-(1- hydroxymethyl-2,3-dihydroxy-propyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodphenyl]-diamid von Malonsäure, wobei somit:
X = Methylen, R¹ = R² 1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxy-propyl und R³ = Methyl.
Es wird darauf hingewiesen, daß diese Verbindungen geeignet sind um als Röntgenkontrastmittel für Opazität zu sorgen.
In der Veröffentlichung des europäischen Patents EP-A1-108.638, werden nicht-ionische Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel beschrieben:
worin
R eine -CH(CH&sub2;OH)&sub2;[1,3-dihydroxy-2-propyl], -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH[2,3-dihydroxypropyl) Gruppe ist, und
A -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;-[2-hydroxypropan-1,3-diyl] oder -CH&sub2;CH(OH)CH(OH)CH&sub2;-[2,3-dihydroxy-butan-1,4-diyl] ist,
von denen angegeben wird, daß sie gute Opazitätseigenschaften als Röntgenkontrastmedien aufweisen.
Schließlich werden im Dokument europäisches Patent 33.426 Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel A [und B] beschrieben:
worin
D oder
ist,
T 1,3,4-Trihydroxybut-2-yl ist,
R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist,
E C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, üblicherweise C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl ist, das mit einer oder zwei OH, Alkoxy&sub1;&submin;&sub3; oder C&sub1;&submin;&sub3; Gruppen substituiert sein kann, und
X eine einfache oder C&sub1;&submin;&sub2; Alkylengruppe ist, bevorzugt C&sub1;&submin;&sub2;, enthaltend von null bis zwei C&sub1;&submin;&sub3; Hydroxy und/oder Alkoxy Gruppen, wobei jedes Brückenkohlenstoffatom maximal einen Substituenten trägt.
Zur Herstellung dieser Verbindungen werden für die vicinalen OH- Gruppen Schutzgruppen vom Dioxolan-Typ verwendet.
In diesen Verbindungen enthalten ist das vorstehend erwähnte IOTROLAN zu finden.
Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben eine neue Gruppe nicht-ionischer dimerer, von Dicarbamoyl-trijodisophthalsäure abgeleiteter Verbindungen entdeckt, bei denen eine Glycinbrücke in ihrem Molekül aufgenommen ist, und die die allgemeine Formel I aufweisen:
worin
R&sub1; einen linearen oder verzweigten C&sub2;-C&sub4; Polyhydroxyalkylrest darstellt,
R&sub2; Wasserstoff, Methyl, 2-Hydroxyethyl, einen linearen C&sub2;-C&sub3; Polyhydroxyalkylrest, 2-Methoxyethyl oder 2- Hydroxy-3-methoxypropyl darstellt,
R&sub3; und R&sub8; gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellen,
R&sub4; einen linearen oder verzweigten C&sub2; bis C&sub4; Polyhydroxyalkylrest darstellt,
R&sub5; Methyl, Hydroxymethyl oder Methoxymethyl darstellt,
R&sub6; und R&sub7; gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Methyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2,3- Dihydroxypropyl oder 2-Hydroxy-3-methoxypropyl darstellen,
R&sub2; und R&sub5; zusammen eine Gruppe vom Typ
bilden, wobei n 0 bis 3 sein kann.
Es wurde gezeigt, daß im Vergleich zu den früher aufgezeigten Verbindungen diese Verbindungen einen höheren Jodgehalt aufweisen und daß ihre wässrigen Lösungen niedrigere Viskositäten aufweisen, sowie eine nur geringe Toxizität, eine höhere Löslichkeit in Wasser, und vor allem sind sie auf sehr ökonomische Weise zu synthetisieren und zu reinigen.
Die sehr niedrige Osmolalität wird aufgrund der Verringerung der Anzahl gelöster Teilchen erreicht. Aufgrund dieser Osmolalitätsverringerung kann eine signifikante Verringerung von Nebeneffekten in bezug auf Gewebeschädigung, Erythrozytendeformation und Vasodilatation erreicht werden, wobei es möglich ist diese Verringerung in den erfindungsgemäßen Produkten zu vergrößern, wenn das Verhältnis von Jodatomen zu insgesamt gelösten Teilchen 6:1 beträgt.
Zusätzlich wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine ausgeprägte Wirkung auf die intramolekulare Aggregation haben, die zu tatsächlichen Osmolalitäten der Lösungen führt, die sogar niedriger sind als die theoretische, was in den untersuchten Fällen zu Lösungen führte, die bezogen auf Blut oder die Schädel- Wirbelsäulenflüssigkeit hyperton waren.
Ein weiterer wichtiger Aspekt, der bereits angeführt worden ist, ist die Viskosität wässriger Lösungen. Im allgemeinen nimmt dieser Parameter mit der Anzahl der im Molekül vorhandenen OH- Gruppen zu, aber da diese Gruppen essentiell sind um die erforderliche Wasserlöslichkeit der Verbindungen zu erreichen, ist es in den meisten Fällen notwendig einen Kompromiß einzugehen; in manchen Fällen hatte der Austausch einer OH- Gruppe durch eine OCH&sub3; Gruppe sogar Verbindungen zur Folge, die gut löslich sind ohne beträchtliche Viskositätserhöhung.
Es wurde gezeigt, daß die untersuchten Verbindungen aufgrund der Gegenwart chiraler Kohlenstoffatome eine Reihe isomerer Formen darstellen (optische Isomere), sowie aufgrund des Auftretens eingeschränkter Rotation der N-CO Bindungen aufgrund der Nähe der voluminösen Jodatome (Isomere E und Z), wobei die Erfindung sich auch auf die isomeren Formen dieser Verbindungen erstreckt, einschließlich der optisch aktiven, racemischen und "meso" Formen.
Die Löslichkeit der Verbindungen in Wasser bei 20ºC erreicht leicht Werte von 400 mg I/ml, anscheinend ohne eine Tendenz aufgrund von Übersättigung zu kristallisieren. Es wird angenommen, daß ein Zusammenhang besteht zwischen der Wasserlöslichkeit und der großen Anzahl chemisch isomerer Spezies.
In ähnlicher Weise wurde anhand der durchgeführten Untersuchungen gezeigt, daß ihre Toxizität, gemessen als lethale Dosis bei 50%, LD&sub5;&sub0;, stark verringert ist.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf galenische Zusammensetzungen, die Verbindungen nach der allgemeinen Formel I in Konzentrationen zwischen 100 - 400 mg I/ml umfassen, und pH-Stabilisatoren enthalten, wie etwa den Puffer Tris (=Tris(hydroxymethyl)-aminomethan) und seine Phosphat-, Citrat- und Bicarbonatsalze, sowie steriles und pyrogenfreies Wasser. Die Formulierung kann auch Komplexbildner für Schwermetalle enthalten, wie etwa die Natrium- und/oder Calziumsalze von Ethylendiamintetraessigsäure, und andere pharmazeutisch verträgliche Chelatbildner.
Es ist offensichtlich, daß diese Zusammensetzungen aufgrund des höheren, in den Verbindungen nach Formel I enthaltenen Jodanteils bei einer vorgegebenen Jodkonzentration pro Milliliter eine geringere Menge an aktiver Substanz erfordern, was eine Einsparnis bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen zur Folge hat.
Von diesen Verbindungen sind die bevorzugten diejenigen der Beispiele 1 bis 38, deren kritische Eigenschaften (Löslichkeit, Viskosität, Osmolalität und Jodkonzentration als Prozentsatz) als besonders vorteilhaft festgestellt wurden. Um die Identifizierung zu erleichtern sind sie in der folgenden Tabelle, Tabelle I, zusammengefaßt, in der die Bedeutung der Symbole R&sub1; bis R&sub8; und der Wert der vorstehend genannten Eigenschaften angegeben werden.
Die Verbindungen der Beispiele 9, 11 und 36 sind als besonders interessant hervorzuheben. TABELLE I TABELLE I (fortgesetzt) TABELLE I (fortgesetzt) TABELLE I (fortgesetzt) TABELLE I (fortgesetzt)
Um die verringerte intravenöse Toxizität zu zeigen, wurden Sprague-Dawley Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 90 und 120 g verwendet, denen die Verbindungen über die Schwanzvene mit einer konstanten Rate von 2,2 ml/min (Salvesen S. Acta Radiológica, Suppl. 362, Seite 73, 1980) verabreicht wurden. Nach der Injektion wurden die Tiere beobachtet um ihre sofortigen Reaktionen festzuhalten und die entsprechenden Mortalitäten wurden über einen Zeitraum von sieben Tagen festgehalten, danach die lethale Dosis für 50% der Tiere, LD&sub5;&sub0;, berechnet.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Beispiele 9, 11 und 36 wurden untersucht und sie wurden mit dem bereits erwähnten IOTROLAN als Referenz verglichen. Die physiko-chemischen und toxologischen Daten erscheinen in der folgenden Tabelle: DIMERE MIT EINER GLYCINBRÜCKE
Nach einem bevorzugten Verfahren werden die Verbindungen nach Formel I hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung nach Formel II
mit einem Säurechlorid nach Formel III
in Gegenwart eines basischen Katalysators, wobei die Reste R&sub1; bis R&sub8; die zuvor angegebene Bedeutung haben.
Während der Reaktion werden die OH-Gruppen als Acetate oder, wenn die OH-Gruppen vicinal sind, als Dioxepan geschützt. Diese Schutzgruppen werden mittels herkömmlicher in der Chemie verwendeter Methoden wie etwa Hydrolyse leicht entfernt.
Die endgültigen Verbindungen nach Formel I werden gereinigt durch Behandlung mit Ionenaustauschharzen, durch herkömmliche Reinigungsverfahren oder mittels präparativer Chromatographie.
Es folgt eine Beschreibung der Herstellung der in Tabelle I angeführten bevorzugten Verbindungen.

Beispiel 1

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1089)

a) N-(2,3-diacetoxypropyl)-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodisophthalamoylchlorid

Verfahren I

Zu einer auf 0 bis 5ºC gekühlten Lösung von N-(2,3- diacetoxypropyl)-5-amino-2,4,6-trijodisophthalamoylchlorid (22,03 g, 30 mMol) in DMA (80 ml) wird langsam eine Lösung von Methoxyacetylchlorid (8 g, 90 mMol) in DMA (20 ml) zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium ist eine Verteilung zwischen Ethylacetat (350 ml) und Wasser (200 ml).
Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt und mit einer 5% Natriumbicarbonatlösung (2 x 50 ml) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Das Produkt wird über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen. Das derart erhaltene Produkt wird durch Rekristallisation aus Ethylacetat (90 ml) gereinigt.
Smp.: 211/213ºC. Ausbeute: 62%

Verfahren II

Ein Gemisch aus Methoxyessigsäure (39,6 g, 0,44 Mol) und Thionylchlorid (30,5 ml, 0,42 Mol) wird zwei Stunden bei 50ºC erwärmt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam zu einer auf 0 bis 5ºC gekühlten Lösung von N-(2,3- diacetoxypropyl)-5-amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäure (78,8 g, 0,11 Mol) in DMA (300 ml) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung zu N- (2,3-diacetoxypropyl)-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodisophthalamidsäure gerührt (TLC mit AcOEt/CHCl&sub3;/AcOH 6:2:1), die nicht isoliert wird.
Es wird erneut auf 0 bis 5ºC gekühlt und Thionylchlorid (32 ml, 0,44 Mol) wird langsam zugegeben und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsmedium ist eine Verteilung zwischen Ethylacetat (1120 ml) und Wasser (1060 ml). Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt und mit 10% Natriumbicarbonatlösung (3 x 200 ml) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (1 x 250 ml) gewaschen. Es wird über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen. Das derart erhaltene Produkt wird durch Rekristallisation aus Ethylacetat gereinigt.
Ausbeute: 75%

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}2,4,6-trijodisophthalamid

Zu einer Suspension von N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'- dimethyl-5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalamid (3) (12 g, 0,015 Mol) und Natriumcarbonat Dekahydrat (13,1 g, 0,046 Mol) in DMA (60 ml) wird unter heftigem Rühren die zuvor in Beispiel 1a) beschriebene Verbindung (13,5 g, 0,017 Mol) zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur kontinuierlich bis zum nächsten Tag gerührt. Es wird filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol/Wasser (1:1) aufgelöst und wird bei 40ºC mit 50% NaOH (pH 11,5) hydrolysiert. Es wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert (pH 6,5) und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und aus Isopropanol präzipitiert. Filtrieren und Trocknen in vacuo.
Ausbeute: 70%.
Das erhaltene Produkt wird durch präparative Flüssig- Chromatographie gereinigt.
Smp.: 200ºC (Sintern) / 230-257ºC (Zersetzung)

Beispiel 2

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1389)

a) N-(2,3-diacetoxypropyl)-5-acetoxyacetamido-2,4,6- trijodisophthalamoylchlorid

Verfahren I

Zu einer auf 0 bis 5ºC gekühlten Lösung von N-(2,3- diacetoxypropyl)-5-amino-2,4,6-trijodisophthalamoylchlorid (66,1 g, 0,090 Mol) in DMA (260 ml) wird langsam Acetoxyacetylchlorid (36,9 g, 0,270 Mol) zugefügt. Das Rühren wird bei Raumtemperatur bis zum nächsten Tag fortgesetzt. Das Reaktionsmedium ist eine Verteilung zwischen Ethylacetat 400 ml und Wasser (800 ml). Es wird aus der wässrigen Phase mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer 10% Natriumbicarbonatlösung (2 x 200 ml) und einer 10% Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen. Das erhaltene Produkt wird in der Kälte aus Chloroform rekristallisiert.
Ausbeute: 88-90% Smp.: 202-204ºC.

Verfahren II

Zu einer auf 0 bis 5ºC gekühlten Lösung von N-(2,3- diacetoxypropyl)-5-amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäure (65,6 g, 0,092 Mol) in DMA (250 ml) wird langsam Acetoxyacetylchlorid (50 g, 0,366 Mol) zugefügt. Das Rühren wird 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt bis zur vollständigen Umsetzung zu N- (2,3-diacetoxypropyl)-5-acetoxyacetamido-2,4,6- trijodisophthalamidsäure, die nicht isoliert wird.
Es wird auf 5 bis 10ºC gekühlt und Thionylchlorid (26,5 ml, 0,366 Mol) wird langsam zugegeben und man hält 45 Minuten bei dieser Temperatur.
Das Produkt wird in der gleichen Weise wie in Verfahren I aus dem Reaktionsmedium isoliert. Ausbeute: 75%.

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid

Unter Befolgung des in Beispiel 1b) angegebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- N,N'-dimethyl-5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalamid (3) (20 g, 0,025 Mol)und der in Beispiel 2a) beschriebenen Verbindung (23,2 g, 0,028 Mol). Gesamtausbeute: 70%. Smp.: 261-274ºC (Zersetzung)

Beispiel 3

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-190)

a) 5-Chloracetyl-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid

60 g (104,74 mMol) 5-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure werden in 400 ml Ethylacetat suspendiert und 51,8 g (435,74 mMol) Thionylchlorid werden zugegeben. Es wird erwärmt, wobei 4 Stunden Rückfluß gehalten wird. Eine Dichloridlösung wird erhalten. Unter Verwendung von Toluol-Methanol (4:1) als Eluent wird Dünnschichtchromatographie durchgeführt. Man verfolgt das Produkt mit einem Rf-Wert = 0,90. Es wird auf 60ºC gekühlt und 35,5 g (314,33 mMol) Chloracetylchlorid werden langsam zugegeben. Es wird erneut auf Rückflußtemperatur gegangen und 7 Stunden erwärmt. Nach 1 Stunde beginnt das gewünschte Produkt auszukristallisieren.
Unter Verwendung von Toluol-Methanol (4:1) als Eluent wird Dünnschichtchromatographie durchgeführt und das Produkt mit einem Rf-Wert = 0,78 wird verfolgt.
Das Ethylacetat wird teilweise abdestilliert. Das Produkt wird auf Raumtemperatur gekühlt und abfiltriert. Erhalten: 61 g (molare Ausbeute: 84%)

b) N,N'-bis-(7-hydroxy-4,4-dimethyl-3,5-dioxepanyl)-5- chloracetyl-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid

185 g (269,59 mMol) 5-Chloracetyl-N-methylamino-2,4,6- trijodisophthalamoylchlorid werden in 555 ml Dioxan suspendiert. Es werden 169,7 g Natriumcarbonat Dekahydrat (593,10 mMol) und 95,6 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6-amino-1,3-dioxepan (593,10 mMol) zugegeben und man erwärmt auf 50ºC. Nach 8 Stunden tritt vollständige Umsetzung zum Diamid auf. Unter Verwendung von Aceton-Ethylacetat (1:1) als Eluent wird Dünnschichtchromatographie durchgeführt und ein Produkt mit einem Rf-Wert von 0,70 wird verfolgt. Salze werden abfiltriert und das Lösungsmittel wird zur Trockene abgezogen. Erhalten: 226 g (molare Ausbeute: 90%)

c) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-chloracetyl- N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid

100 g der Verbindung aus Beispiel 3b) werden eingesetzt und in 300 ml Methanol aufgelöst. 35% Salzsäure werden zugefügt bis ein pH-Wert von 1 erreicht wird und das Gemisch wird bei 40ºC erwärmt bis vollständige Hydrolyse mit quantitativer Ausbeute erhalten wird. Das Produkt wird zur Trockene eingedampft. Erhalten: 91,4 g (quantitativ)
Dünnschichtchromatographie unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3b) hält das Produkt vollständig am Auftragspunkt zurück. Verwendung von Chloroform-Methanol (3:2) als Eluent führt zu einem Rf-Wert = 0,57.

d) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-aminoacetyl- N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid

23,6 g der Verbindung aus Beispiel 3c) (27,58 mMol) werden in 275 ml wässrigem Ammoniak aufgelöst und danach 24 Stunden bei 70ºC erwärmt. Das Produkt wird zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird in Methanol aufgelöst, das Hydrochlorid wird gebildet und das Lösungsmittel wird entfernt.
Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform- Methanol (3:2) als Eluent erzeugt einen Fleck am Auftragspunkt. Verwendung von Methanol als Eluent erzeugt einen bei einem Rf- Wert = 0,65 zurückgehaltenen Fleck. Erhalten: 12,5 g (molare Ausbeute: 54%)

e) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid

14 g (16,74 mMol) der Verbindung aus Beispiel 3d) werden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert und 9,58 g (33,48 mMol) Natriumcarbonat werden zugegeben. Das Produkt wird 5 min gerührt und 15,1 g (18,08 mMol) des Produkts von Beispiel 2a) werden zugegeben. Bis zur Beendigung der Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt (24 Stunden).
Die Salze werden abfiltriert und das Lösungsmittel, welches das Dimer enthält, wird zur Trockene abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgelöst. Danach wird filtriert und mit 600 ml Isopropanol ausgefällt. Es wird filtriert, abgezogen und getrocknet.
Rohprodukt: 26 g (Ausbeute: 95%)
Die Acetatgruppen werden hydrolysiert und die Substanz wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt. Reinprodukt: 12 g (molare Ausbeute: 48%)

Beispiel 4

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-290)

15,2 g (18,18 mMol) der Verbindung aus Beispiel 3d) werden in 70 ml DMF suspendiert und 10,38 g (36,28 mMol) Natriumcarbonat Dekahydrat werden zugegeben. Das Gemisch wird 5 min gerührt und 15,8 g (19,59 mMol) der Verbindung von Beispiel 1a) werden zugegeben. Bis zur Beendigung der Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt (28 Stunden).
Die Salze werden abfiltriert und das Lösungsmittel wird abgezogen. Das Produkt wird danach in 100 ml Methanol aufgelöst (anorganische Salze werden wiederum abfiltriert) und es wird in 600 ml Isopropanol ausgefällt. Es wird filtriert und getrocknet. Rohprodukt: 27 g (Ausbeute: 92%)
Die Acetatgruppen werden hydrolysiert und das Produkt wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt. Reinprodukt: 13 g (molare Ausbeute: 47%)

Beispiel 5

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(1- hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido- 2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-2489)

a) N-(4,4-dimethyl-7-hydroxy-3,5-dioxepanyl)-5-methoxyacetamido- 2,4,6-trijodisophthalamoylchlorid

Zu einer kalten Lösung von 5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodisophthaloylchlorid (30,05 g, 45 mMol) in DMA (150 ml) werden eine Lösung von 6-Amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol (2) (7,98 g, 49,5 mMol) und Triethylamin (4,55 g, 45 mMol) in DMA (30 ml) langsam zugegeben. Es wird 2 Stunden gerührt und das Reaktionsmedium ist eine Verteilung zwischen Ethylacetat (400 ml) und Wasser (500 ml). Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer 5% Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen. Danach wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck getrocknet. Das derart erhaltene Produkt wird in vacuo getrocknet.
Ausbeute: 67% Smp.: 230ºC (Zersetzung).

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(1- hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido- 2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid

Unter Befolgung des in Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- N,N'-dimethyl-5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalamid (20 g, 0,025 Mol) und der in Beispiel 5a) beschriebenen Verbindung (22,1 g, 0,088 Mol) wird eine teilweise geschützte Verbindung erhalten (Ausbeute: 73%), die mit in Methanol verdünnter Salzsäure behandelt wird. Das entstehende Produkt wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt.
Smp.: 263-275ºC (Zersetzung)

Beispiel 6

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(1-hydroxymethyl-2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-2089)

13,4 g (47,8 mMol) Natriumcarbonat Dekahydrat werden zu einer Lösung von 11,9 g (15,6 mMol) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5- aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalamid in 60 ml DMA zugegeben. Es wird etwa 10 Minuten heftig gerührt und danach werden 14,8 g (18,7 mMol) der in Beispiel 5a) beschriebenen Verbindung zugegeben. Das Rühren wird während einer ganzen Nacht fortgesetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgelöst und das Produkt mit 500 ml Isopropanol ausgefällt. Nach dem Filtrieren wird der Feststoff mit Ethylether gewaschen und in vacuo über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 18,8 g eines leicht gefärbten Feststoffs erhalten werden (81%). Dieser Feststoff wird in Salzsäuremedium mittels Rühren über Nacht bei Raumtemperatur hydrolysiert. Es wird neutralisiert und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt. Die das Produkt enthaltende Fraktion wird zur Trockene eingedampft, wobei 10 g Produkt mit einer chromatographischen Konzentration von mehr als 99% mit einem Smp. > 260ºC (sintert bei 254ºC) erhalten werden.

Beispiel 7

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(1- hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido- 2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1889)

a) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalamid

50 g (0,064 Mol) 5-Phthaloylamino-acetamido-2,4,6- trijodisophthaloylchlorid werden in 200 ml DMF aufgelöst. 40 g (0,14 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und es wird auf zwischen 0 und 5ºC gekühlt. 22,6 g (0,14 Mol) 5-Amino-2,2- dimethyl-5-hydroxy-1,2-dioxepan, gelöst in 50 ml DMF, werden danach zugegeben und während 20 Stunden wird bei Raumtemperatur gerüht. Danach werden 12,44 ml (12,81 g, 0,28 Mol) Hydrazin Monohydrat zugegeben und man erwärmt 8 Stunden bei 50-60ºC. Der suspendierte Feststoff wird abfiltriert und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 2n HCl aufgelöst und 10 Minuten auf 50ºC erwärmt. Der suspendierte Feststoff wird abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Isopropanol präzipitiert. 41,2 g (78%) mit einem Smp. von 170-185ºC werden erhalten.

b) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(1- hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido- 2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid

30,0 g (3,79 x 10&supmin;² Mol) der Verbindung aus Beispiel 5a) und 26 g (3,16 x 10&supmin;² Mol) der Verbindung aus Beispiel 7a) werden in 168 ml DMA aufgelöst. 27,1 g (9,48 x 10&supmin;² Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und es wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerüht. Es wird filtriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und mit Isopropanol präzipitiert. Das erhaltene Rohprodukt wird in Methanol/Wasser (1:1) aufgelöst und mit 5% NaOH bei 45-50ºC hydrolysiert. Es wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol/Isopropanol präzipitiert. 39 g (Ausbeute 70%) mit einem Smp. von 205-260ºC werden erhalten.

Beispiel 8

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-390)

a) N-(7-hydroxy-4,4-dimethyl-3,5-dioxepanyl)-5-methylaminoacetyl-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid

180 g der Verbindung aus Beispiel 3b) (192,37 mMol) werden in 1450 ml 30% Methylamin in Ethanol suspendiert und 30 Stunden auf 40ºC erwärmt, während welcher Zeit die Umsetzung vollständig abläuft.
Methylamin wird entfernt und danach wird zur Trockene eingedampft.
Erhalten: 171 g (molare Ausbeute: 95%)

b) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-methylaminoacetyl-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid

150 g (161,24 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8a) werden in 500 ml Methanol aufgelöst. 35% Salzsäure werden zugefügt bis ein pH-Wert von 1 erreicht wird. Es wird bei 40ºC erwärmt bis vollständige Hydrolyse stattgefunden hat. Danach wird mit 50% Natriumhydroxid neutralisiert und das gebildete Natriumchlorid abfiltriert. Danach wird zur Trockene eingedampft. erhaltenes Produkt: 136,5 g (quantitativ)
Dünnschichtchromatographie unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3a) hält das Produkt am Auftragspunkt zurück.

c) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid

18,7 g (22,0 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8b) werden in 115 ml Dimethylformamid suspendiert und 12,6 g Natriumcarbonat Dekahydrat werden zugegeben, gefolgt von 19,8 g (23,72 mMol) der Verbindung aus Beispiel 2a). Bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt (24 Stunden).
Die Salze werden abfiltriert und es wird zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird danach in 100 ml Methanol aufgelöst und die Salze werden erneut abfiltriert. Es wird mit 600 ml Isopropanol ausgefällt.
erhaltenes Rohprodukt: 33,7 g (Ausbeute: 90%)
Die Acetatgruppen werden hydrolysiert und das Produkt durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt.
Erhaltenes Reinprodukt: 15 g (molare Ausbeute: 45%)

Beispiel 9

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-490)

18,1 g (21,2 mMol) der Verbindung aus Beispiel 8b) werden in 80 ml DMF aufgelöst und 13,2 g (46,13 mMol) Natriumcarbonat Dekahydrat werden zugegeben. Es wird 5 min gerührt und 18,5 g (22,94 mMol) der Verbindung aus Beispiel 1a) werden zugegeben. Bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt (24 Stunden).
Die anorganischen Salze werden abfiltriert und es wird zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird danach in 100 ml Methanol aufgelöst, filtriert und mit 600 ml Isopropanol ausgefällt. Das Produkt wird danach abfiltriert und getrocknet.
erhaltenes Rohprodukt: 32 g (Ausbeute: 93%)
Die Acetatgruppen werden hydrolysiert und das Produkt durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt.
Erhaltenes Reinprodukt: 15 g (molare Ausbeute: 46%)

Beispiel 10

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(1- hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido- 2,4,6-trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-690)

21,9 g (25,76 mMol) der in Beispiel 8b) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml DMF suspendiert und 15,9 g (55,57 mMol) Natriumcarbonat Dekahydrat werden zugegeben. Es wird 5 min gerührt und 22 g (27,76 mMol) der in Beispiel 5a) beschriebenen Verbindung werden zugegeben. Danach wird bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion bei Raumtemperatur gerührt (30 Stunden). Die anorganischen Salze werden abfiltriert und es wird zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird in 100 ml Methanol aufgelöst (Salze werden abfiltriert) und wird danach mit 600 ml Isopropanol ausgefällt. Es wird abfiltriert und getrocknet.
Erhaltenes Rohprodukt: 37 g (Ausbeute: 90%)
Die Acetonidverbindung wird hydrolysiert und durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt.
erhaltenes Reinprodukt: 18 g (molare Ausbeute: 45%)

Beispiel 11

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1090)

a) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-chloracetyl-N-methylamino- 2,4,6-trijodisophthalamid

120 g (0,17 Mol) der Verbindung aus Beispiel 3a) werden in 360 ml DMF suspendiert. 99,3 g (0,34 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und das Gemisch auf zwischen 0 und 5ºC gekühlt. Eine Lösung von 30,7 g (0,34 Mol) 3-Amino-1,2-propandiol in 90 ml DMF werden zugegeben und es wird während 20 Stunden gerührt. Die Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und mit Ethylether ausgefällt.
12,5 g werden erhalten. (Ausbeute: 94,3%). Smp.: 177-208ºC.

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-methylaminoacetyl-N- methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid

50 g (0,062 Mol) der Verbindung aus Beispiel 11a) werden in 350 ml 33% Methylamin/Ethanol aufgelöst und die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Methanol aufgelöst und mit Isopropylalkohol ausgefällt.
Erhaltene Menge: 33,3 g (Ausbeute : 68%) Smp.: 178-205ºC .

c) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid

30 g (0,038 Mol) der Verbindung aus Beispiel 11b) und 34,87 g (0,041 Mol) der Verbindung aus Beispiel 2a) werden in 190 ml DMA aufgelöst. 32,61 g (0,11 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und mit Isopropanol ausgefällt. Das erhaltene Rohprodukt wird in Methanol/Wasser (1:1) aufgelöst und mit 5% NaOH bei 45-50ºC hydrolysiert. Danach wird es neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt ( 35 g) wird durch präparative Flüssig- Chromatographie gereinigt.
Erhaltene Menge: 20 g (Ausbeute: 36,0%) Smp.: 256-268ºC

Beispiel 12

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1190)

22 g (0,027 Mol) der Verbindung aus Beispiel 11b) und 24,71 g (0,030 Mol) der Verbindung aus Beispiel 1a) werden in 140 ml DMA aufgelöst. 23,74 g (0,083 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Isopropanol ausgefällt. Das erhaltene Produkt ( 31,4 g) wird in Methanol/Wasser (1:1) aufgelöst und mit 5% NaOH bei 45-50ºC hydrolysiert. Es wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (27,6 g) wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt.
Erhaltene Menge: 14 g (Ausbeute: 35,1%) Smp.: 257-267ºC .

Beispiel 13

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3- dihydroxypropyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-191)

a) 5-Chloracetylamino-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid

Zu einer auf 0 bis 5ºC gekühlten Lösung von 100 g (0,168 Mol) 5- Amino-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid in 300 ml DMA werden langsam 39,9 ml (0,502 Mol) Chloracetylchlorid zugegeben. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und es wird 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit 700 ml Ethylacetat verdünnt und es wird über 1000 ml Wasser gegossen; die organische Phase wird abgetrennt und mit 2x150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 150 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit 250 ml einer 10% Natriumchloridlösung gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingeengt bis ein reichlicher Niederschlag auftritt. Nach dem Filtrieren wird mit Ethylether gewaschen und in vacuo getrocknet. 95 g (84%) des gewünschten Produkts werden erhalten.
Dünnschichtchromatographie (Toluol) Rf = 0,20
Smp.: 250-260ºC (Ethylacetat)

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-[N-(2,3-dihydroxypropyl) aminoacetamido]-2,4,6-trijodisophthalamid

Ein Gemisch von 80 g (0,120 Mol) des in Beispiel 13a) beschriebenen Produkts, 119,2 g(0,416 Mol) Natriumcarbonat Dekahydrat und 76 g (0,834 Mol) 3-Amino-1,2-Propandiol in 320 ml DMF wird während 8 Stunden auf 50-60ºC erwärmt. Es wird filtriert und in vacuo zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 240 ml Methanol aufgelöst, die ausgefallenen Salze werden abfiltriert und das Produkt wird in 2000 ml Isopropanol ausgefällt. Es wird abfiltriert und mit Ethylether gewaschen.
Der erhaltene Feststoff wird in 400 ml Methanol erneut gelöst und in 2000 ml Ethanol ausgefällt. Nach dem Filtrieren wird er mit Ethylether gewaschen und in vacuo getrocknet. Auf diese Weise werden 80 g (80%) des gewünschten Produkts erhalten.
Smp.: = 140-153ºC

c) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3- dihydroxypropyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid

Unter Befolgung des in Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von der in Beispiel 13b) beschriebenen Verbindung (30 g, 0,036 Mol) und der in Beispiel 2a) beschriebenen Verbindung (29,9 g, 0,036 Mol).
Ausbeute Rohprodukt: 75%.

Beispiel 14

N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2- hydroxyethyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-103)

Unter Befolgung des in Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-[N-(2- hydroxyethyl)-aminoacetamido]-2,4,6-trijodisophthalamid (beschrieben in DOS 2928417) (30 g, 0,040 Mol) und dem in Beispiel 2a) beschriebenen Säurechlorid.
Ausbeute Rohprodukt: 77%.

Beispiel 15

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3- dihydroxypropyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-391)

Unter Befolgung des in Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von der in Beispiel 13b) beschriebenen Verbindung (30 g, 0,036 Mol) und dem in Beispiel 1a) beschriebenen Säurechlorid (28,9 g, 0,036 Mol).

Beispiel 16

N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-acetyl-N-(2- hydroxyethyl)amino}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-291)

Ein Gemisch der in Beispiel 14 beschriebenen Verbindung (ICJ- 103) (23 g, 0,016 Mol), Trinatriumphosphat Dodekahydrat (32,4 g, 0,085 Mol) und 2-Chlorethanol (4,6 ml, 5,48 g, 0,068 Mol) in Methanol (60 ml) wird 2 bis 3 Tage unter Rückfluß gehalten.
Das Rohprodukt der Reaktion wird filtriert, bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 55% Smp.: 215-238ºC (Zersetzung)

Beispiel 17

N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2- hydroxyethyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-105)

Unter Befolgung des in Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-[N-(2- hydroxyethyl)-aminoacetamido]-2,4,6-trijodisophthalamid, beschrieben in DOS 2928417 (30 g 0,040 Mol), und dem in Beispiel 1a) beschriebenen Säurechlorid (32,4 g, 0,040 Mol).
Ausbeute Rohprodukt: 80%

Beispiel 18

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-790)

Unter Befolgung des in Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5- aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalamid (20 g, 0,026 Mol), und dem in Beispiel 2a) beschriebenen Säurechlorid (26,3 g, 0,031 Mol). In diesem Fall wird das Rohprodukt durch Rekristallisation in Wasser gereinigt.
Ausbeute : 76% Smp.: 230-270ºC (Zersetzung).

Beispiel 19

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1589)

28,0 g (3,3x10&supmin;² Mol) N-(2,3-diacetoxypropyl)-5-acetoxyacetamido-2,4,6-trijodisophthalamoylchlorid, beschrieben in Beispiel 2a) und 23,0 g (28x10&supmin;² Mol) der in Beispiel 7a) beschriebenen Verbindung werden in 150 ml DMA aufgelöst. 20,8 g (7,26x10&supmin;² Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Salze werden abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und in Isopropanol ausgefällt. Das erhaltene Produkt (34,0 g) wird in Wasser/Methanol (1:1) aufgelöst und mit 5% NaOH hydrolysiert. Es wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Methanol/Isopropanol ausgefällt. 27,5 g wurden erhalten (Ausbeute: 65,7%) Smp.: 200-255ºC.

Beispiel 20

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1689)

23,5 g (0,029 Mol) N-(2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6- trijodisophthalamoylchlorid, beschrieben in Beispiel 1a), und 20,0 g (0,043 Mol) der in Beispiel 7a) beschriebenen Verbindung werden in 110 ml DMA aufgelöst. 20,8 g (0,072 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Salze in Suspension werden abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und in Isopropanol ausgefällt. Das erhaltene Produkt (40 g) wird in Methanol/Wasser (1:1) aufgelöst und mit 5% NaOH bei 45-50ºC hydrolysiert. Das Produkt wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Methanol/Isopropanol ausgefällt. 28,7 g Produkt werden erhalten (78,4%) Smp.: 200-280ºC.

Beispiel 21

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-methylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1791)

a) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5- methylaminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalamid

Unter Befolgung des in Beispiel 24b) verwendeten Verfahrens und ausgehend von 40 g (40,3 mMol) N,N'-bis-(7-hydroxy-4,4-dimethyl- 3,5-dioxepanyl)-5-chloracetamido-2,4,6-trijodisophthalamid (Beispiel 22a) und mittels der entsprechenden Säurehydrolyse bei 40ºC wird ein sirupartiger Rückstand erhalten, der unter Verwendung von Methanol-Isopropanol ausgefällt wird. Nach Filtrieren und Trocknen mit P&sub2;O&sub5; werden 28,3 g (78%) eines leicht gefärbten Feststoffs erhalten.

b) N,N-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbvenzoyl-N-methylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid

Eine Suspension von 25 g (29,9 mMol) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl- 2,3-dihydroxypropyl)-5-methylaminoacetamido-2,4,6- trijodisophthalamid (vorhergehendes Beispiel) werden bei Raumtemperatur 10 Stunden mit 24,1 g (29,9 mMol) N-(2,3- diacetoxypropyl)-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodisophthalamoylchlorid (Beispiel 1a) und 17,1 g (59,8 mMol) Natriumcarbonat Dekahydrat in 200 ml DMA gerührt. Es wird filtriert und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und aus Isopropanol ausgefällt. Das Produkt wird filtriert und in vacuo getrocknet, wobei 62 g eines leicht gefärbten Produkts erhalten werden. Dieser Feststoff wird in einer wässrigen alkoholischen Lösung mit 20% NaOH hydrolysiert. Es wird mit 20% HCl neutralisiert und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und aus Isopropanol ausgefällt. Es wird filtriert und in vacuo getrocknet, wobei 34 g (75%) eines leicht gefärbten Feststoffs erhalten werden, der durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt wird.

Beispiel 22

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetamido}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-1691)

a) N,N'-bis-(4,4-dimethyl-7-hydroxy-3,5-dioxepanyl)-5-chloracetamido-2,4,6-trijodisophthalamid

Eine Suspension von 5-Chloracetamido-2,4,6- trijodisophthaloylchlorid (134 g, 0,2 Mol), beschrieben in Beispiel 13a), Natriumcarbonat Dekahydrat (172 g, 0,6 Mol) und 6-Amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol (32 g, 0,2 Mol) werden 12 - 24 Stunden in Aceton (400 ml) auf 55ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wird in vacuo abgezogen und der Rückstand mit Wasser aufgebrochen. Es wird abfiltriert und in vacuo getrocknet. Ausbeute: 52%.

b) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-[N-(2- hydroxyethyl)aminoacetamido]-2,4,6-trijodisophthalamid

Eine Suspension der im vorhergehenden Abschnitt a) erhaltenen Verbindung (50 g, 0,54 Mol) und 2-Aminoethanol (8,1 ml, 7,98 g, 0,131 Mol) werden 3 Tage bei 50ºC in Ethanol (200 ml) erwärmt.
Sobald die Umsetzung zu N,N'-bis-(4,4-dimethyl-7-hydroxy-3,5- dioxepanyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)aminoacetamido]-2,4,6- trijodisophthalamid - das nicht isoliert wird - vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsmedium mit Ethanol (200 ml) verdünnt und durch Ansäuern mit Salzsäure hydrolysiert. Es wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und in Isopropanol ausgefällt. Filtrieren und Trocknen in vacuo.
Ausbeute: 73%.

c) N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetamido}-2,4,6- trijodisophthalamid

Unter Befolgung des in Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von der im vorhergehenden Abschnitt b) beschriebenen Verbindung (23 g, 0,027 Mol) und mit dem in Beispiel 1a) beschriebenen Säurechlorid (21,4 g, 0,027 Mol).
Ausbeute Rohprodukt: 70%.

Beispiel 23

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3- dihydroxypropyl)aminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-1891)

a) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl) aminoacetyl-N-methylamino]}-2,4,6-trijodisophthalamid

Diese Verbindung wird hergestellt unter Befolgung des in Beispiel 13b) beschriebenen Verfahrens und ausgehend von 5- Chloracetyl-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid, beschrieben in Beispiel 3, (82,3 g, 0,120 Mol), Natriumcarbonat Dekahydrat (120,1 g, 0,420 Mol) und 3-Amino-1,2-propandiol (54,6 g, 0,600 Mol).
Ausbeute: 78%.

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3- dihydroxypropyl)aminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid

Unter Befolgung des in Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von der im vorhergehenden Abschnitt a) beschriebenen Verbindung (40 g, 0,047 Mol) und dem in Beispiel 36b) beschriebenen Säurechlorid (36,53 g, 0,047 Mol).
Ausbeute: 76%.

Beispiel 24

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N--dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}- trijodisophthalamid (1CJ-890)

a) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-chloracetylmethylamino-2,4,6-trijodisophthalamid

118 g (0,77 Mol) 5-Chloracetyl-N-methylamino-2,4,6- trijodisophthaloylchlorid werden in 240 ml DMF suspendiert. 97,28 g (0,34 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und die Lösung auf zwischen 0 und 5ºC gekühlt. Sobald diese Temperatur erreicht worden ist, werden 39,7 g (0,34 Mol) in 65 ml DMF gelöstes N- methyl-3-aminopropandiol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Lösung auf Raumtemperatur kommen und sie wird 20 Stunden gerührt. Die unlöslichen Salze werden abfiltriert und die Lösung wir zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgelöst und durch Zugabe in einen Liter Ethylether ausgefällt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet. Es werden 131,2 g erhalten.
(Ausbeute: 93,7%). Smp.: 130-165ºC.

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5- methylaminoacetyl-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid

Eine Lösung von 70 g (25 mMol) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- N,N'-dimethyl-5-chloracetyl-N-methylamino-2,4,6- trijodisophthalamid und 70 ml 33% alkoholisches Methylamin in 140 ml Ethanol werden 30 Stunden bei 40ºC erwärmt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgelöst und die Lösung zu 200 ml Isopropylalkohol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird wenige Minuten gerührt und filtriert. Der Feststoff wird mit Isopropylalkohol und Ethylether gewaschen und danach in vacuo über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Es werden 41,9 g (52%) eines farblosen Feststoffs erhalten.

c) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}- trijodisophthalamid

Zu einer Lösung von 2,3 g (26 mMol) N,N'-bis-(2,3- dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-methylaminoacetyl-N- methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid in 270 ml DMA werden 22,3 g (78 mMol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O zugegeben. Danach werden 22,7 g (28,6 mMol) des in Beispiel 2a) beschriebenen Chlorids zugegeben, das Gemisch bei Raumtemperatur bis zum nächsten Tag gerührt und es wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft (Gewicht des Rückstands: 50,2 g).
Der Rückstand wird in 1:1 wässrigem Methanol gelöst und bei 40ºC mit 5% NaOH hydrolysiert. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20% HCl neutralisiert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen und 100 ml Methanol werden zu dem Rückstand zugegeben. Die methanolische Lösung wird zu 1000 ml Isopropylalkohol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird wenige Minuten gerührt und filtriert. Das Produkt wird in vacuo über P&sub2;O&sub5; getrocknet und durch präparative Flüssig- Chromatographie gereinigt.

Beispiel 25

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-990)

Zu einer Lösung von 21,3 g (26 mMol) der Verbindung aus Beispiel 24b) in 270 ml DMA werden 22,3 g (78 mMol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O und 23,06 g (28,6 mMol) der Verbindung aus Beispiel 1a) zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. (Gewicht des Rückstands: 51,2 g).
Der Rückstand wird in 50% wässrigem Methanol gelöst und bei 40ºC mit 20% NaOH hydrolysiert. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20% HCl neutralisiert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit 100 ml Methanol behandelt. Die methanolische Lösung wird mit 1000 ml Isopropylalkohol ausgefällt. Nach 5-minütigem Rühren wird filtriert, danach in vacuo getrocknet und abfiltriert, gefolgt von Trocknen in vacuo über P&sub2;O&sub5;. Es werden 30 g eines leicht gefärbten Feststoffs erhalten, der durch präparative Flüssig- Chromatographie gereinigt wird. Es werden 19,9 g (51%) eines farblosen Feststoffs erhalten.

Beispiel 26

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-1290)

20 g (0,023 Mol) der Verbindung aus Beispiel 2a)und 17,51 g (0,021 Mol) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5- aminoacetyl-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid werden in 112 ml DMA aufgelöst. 18,12 g (0,065 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die unlöslichen Salze werden abfiltriert und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und es wird in Isopropanol ausgefällt. Das erhaltene Produkt ( 24 g) wird in Methanol/Wasser (1:1) aufgelöst und mit 5% NaOH bei 45-50ºC hydrolysiert. Es wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt. Es werden 13,2 g erhalten.
(Ausbeute: 41,2%) Smp.: 110-210ºC.

Beispiel 27

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-1390)

19,3 g (0,024 Mol) der Verbindung aus Beispiel 1a) und 17,5 g (0,021 Mol) der in DOS 2 928 417 beschriebenen Verbindung werden in 112 ml DMA aufgelöst. 18,3 g (0,065 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Salze werden abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt ( 27 g) wird in (1:1) Wasser/Methanol aufgelöst und mit 5% NaOH bei 45-50ºC hydrolysiert. Es wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Flüssig- Chromatographie gereinigt. Es werden 14,5 g erhalten. (Ausbeute: 44,8%) Smp.: Sinterung und Zersetzung zwischen 140-230ºC.

Beispiel 28

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetyl-N- methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1590)

a) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-aminoacetyl-N-methylamino- 2,4,6-trijodisophthalamid

50 g (0,062 Mol) 5-Phthalaloylaminoacetyl-N-methylamino-2,4,6- trijodisophthaloylchlorid werden in 150 ml DMF aufgelöst. Das Gemisch wird auf zwischen 0 und 5ºC gekühlt und 36,48 g Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O (0,124 Mol) und 11,4 g (0,124 Mol) in 50 ml DMF gelöstes 3-Amino-1,2-propandiol werden zugegeben. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. 12 ml (0,25 Mol) Hydrazinhydrat werden zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 50ºC erwärmt. Der suspendierte Feststoff wird abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 2N Rd aufgelöst und 10 Minuten bei 50ºC erwärmt. Der suspendierte Feststoff wird abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Isopropanol ausgefällt. Es werden 24,0 g erhalten.
(Ausbeute: 50%). Smp.: 220-230ºC.

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trilodbenzoylaminoacetyl-N- methylamino}-2,4,6-triiodisophthalamid

21,72 g (0,027 Mol) der in Beispiel 1a) beschriebenen Verbindung und 19,0 g (0,024 Mol) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5- aminoacetyl-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid werden in 122 ml DMA aufgelöst. 21,03 g (0,073 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Salze werden abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückständ wird in Methanol aufgelöst und in Isopropylalkohol ausgefällt. Das erhaltene Produkt ( 32 g) wird in (1:1) Methanol/Wasser aufgelöst und mit 5% NaOH bei 45-50ºC hydrolysiert. Die Lösung wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser rekristallisiert. 14,4 g Produkt werden erhalten. (Ausbeute: 40,2%) Smp.: Sinterung und Zersetzung zwischen 130-210ºC.

Beispiel 29

N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trilodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylaminol-2,4,6-triiodisophthalamid (1CJ-1690)

a) 5-Chloracetylmethylamino-N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)- 2,4,6-trijodisophthalamid

Zu einer Lösung von 27,5 g (40 mMol) der Verbindung von Beispiel 3a) in 85 ml DMF werden 22,9 g (80 mMol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O zugegeben. Es wird auf 10ºC gekühlt und eine Lösung von 8,83 g (84 mMol) Diethanolamin, gelöst in 8 ml DMF wird dazu zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird während 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen, wobei ein fester Rückstand (16 g) erhalten wird. Der Rückstand wird in MeOH aufgelöst und 500 ml Ethylether werden zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird kurz gerührt und filtriert und in vacuo über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Es werden 28 g eines leicht gefärbten Feststoffs erhalten, der mittels Flash- Säulenchromatographie (c.c. flash) (Aceton/MeOH 2:1) gereinigt wird. Es werden 19,6 g (60%) eines farblosen Feststoffs mit einem Smp. von 60-98ºC erhalten.

b) 5-Methylaminoacetyl-N-methylamino-N,N,N',N'-tetrakis-(2- hydroxyethyl)-2,4,6-trijodisophthalamid

Eine Suspension von 70 g (85 mMol) der Verbindung von Beispiel 29a) in 140 ml Ethanol und 70 ml einer 33% Lösung von Methylamin in Ethanol werden zusammen bei 40ºC 30 Stunden gerührt. Es wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml Methanol aufgelöst und zu 900 ml Isopropylalkohol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird filtriert und in vacuo über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Es werden 21,8 g eines farblosen Rückstands erhalten, der mittels Flash-Säulenchromatographie (CHCl&sub3;/MeOH 3:2) gereinigt wird. Es werden 15,1 g (22%) eines farblosen Feststoffs erhalten.

c) N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid

Zu einer Lösung von 21,3 g (26 mMol) der Verbindung aus Beispiel 29b) in 270 ml DMA werden 22,3 g (78 mMol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O und 22,7 g (28,6 mMol) der Verbindung aus Beispiel 2a) zugegeben. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck filtriert (Gewicht des Rückstands: 52,3 g)
Der Rückstand wird in 50% wässrigem Methanol aufgelöst. Danach wird bei 40ºC mit 20% NaOH hydrolysiert, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20% HCl neutralisiert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wird mit 200 ml Methanol behandelt. Die Methanollösung wird in 1000 ml Isopropylalkohol präzipitiert. Man filtriert ab und trocknet in vacuo mit P&sub2;O&sub5;, wobei 34,6 g eines gelblichen Feststoffs erhalten werden, der durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt wird. 16,6 g (43%) eines farblosen Feststoffs werden erhalten.

Beispiel 30

N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1790)

Zu einer Lösung von 17 g (20,8 mMol) der Verbindung aus Beispiel 29b) in 215 ml DMA werden 17,85 g (62,4 mMol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O und 18,5 g (22,9 mMol) der Verbindung aus Beispiel 1a) zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft (Gewicht des Rückstands: 29 g)
Der Rückstand wird in 50% wässrigem Methanol aufgelöst und bei 40ºC mit 20% NaOH hydrolysiert. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20% HCl neutralisiert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Methanol behandelt und die Methanollösung wird mit Isopropylalkohol präzipitiert. Nach Beendigung der Präzipitation wird kurz gerührt, das Produkt wird abfiltriert und in vacuo über P&sub2;O&sub5; getrocknet. 23,7 g eines leicht gefärbten Feststoffs werden erhalten, der durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt wird. 15,6 g (50%) eines farblosen Feststoffs werden erhalten.

Beispiel 31

N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1890)

a) 5-Phthalimidoylacetamido-N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)- 2,4,6-triiodisophthalamid

Zu einer Lösung von 31,3 g (40 mMol) 5-Phthalimidoylacetamido- 2,4,6-trijod-isophthaloylchlorid in 85 ml DMF werden 22,9 g (80 mMol) Na&sub2;O&sub3; 10H&sub2;O zugegeben. Es wird auf 10ºC gekühlt und 8,83 g (84 mMol) Diethanolamin in 8 ml DMF werden zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Es wird filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Zum Schluß wird in 50 ml Wasser aufgebrochen. Man filtriert ab und trocknet in vacuo über P&sub2;O&sub5;, wobei 20,2 g (55%) eines farblosen Feststoffs erhalten werden

b) 5-Aminoacetamido-N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6- trijodisophthalamid

Eine Suspension von 60 g (65,2 mMol) der Verbindung aus Beispiel 31a) in 210 ml Ethanol werden unter Rückfluß erwärmt und 13,05 g (260,8 mMol) NH&sub2;-NH&sub2; H&sub2;O werden zugegeben, wobei das Reaktionsprodukt nach wenigen Minuten erneut in Lösung geht. Nach 7 Stunden wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsmedium abgezogen. Der Rückstand wird mit 250 ml 5% HCl eine Stunde bei 40ºC gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. 50 ml MeOH werden zugegeben und das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das Hydrazin Hydrochlond wird abfiltriert und das Filtrat auf 2/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt und es wird erneut über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das Produkt wird abf iltriert und mit Methanol (1 x 10 ml) und Ethylether (1 x 10 ml) gewaschen und in vacuo über P&sub2;O&sub5; getrocknet. 18,1 g (74%) eines farblosen Feststoffs werden erhalten.

c) N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-triiodbenzoyl- aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid

Zu einer Lösung von 20 g (25,3 mMol) der Verbindung aus Beispiel 31c) in 200 ml DMA werden 21,7 g (75,9 mMol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O und 22,5 g (27,8 mMol) der Verbindung aus Beispiel 1a) zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird filtriert und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt (Gewicht des Rückstands: 52 g).
Der Rückstand wird in 200 ml 50% wässrigem Methanol aufgelöst und bei 40ºC mit 20% NaOH hydrolysiert. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20% HCl neutralisiert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird durch Rekristallisation (MeOH/H&sub2;O) gereinigt, wobei 24,1 g (65%) eines farblosen Feststoffs erhalten werden.

Beispiel 32

N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl-N-(2- hydroxyethyl)amino}-2.4,6-trijodisophthalamid (1CJ-491)

Unter Befolgung des für die Verbindung von Beispiel 16) beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von: 30 g (0,021 Mol) der Verbindung aus Beispiel 17, 42,3 g (0,111 Mol) Trinatriumphosphat Dodekahydrat und 6,0 ml (7,2 g, 0,089 Mol) 2- Chlorethanol. Ausbeute: 45% Smp.: 220-240ºC

Beispiel 33

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl-N-(2- hydroxyethyl)amino}-2,4,6-triiodisophthalamid (1CJ-691)

a) N,N'-bis-(2,3-diacetoxypropyl)-5-chloracetamido-2,4,6- trijodisophthalamid

Zu einer auf zwischen 0-5ºC gekühlten Lösung von 87,3 g (0,1 Mol) 5-Amino-N,N'-bis-(2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6-trijodisophthalamid in 260 ml DMA werden langsam 23,9 ml (33,9 g, 0,3 Mol) Acetoxyacetylchlorid zugegeben. Man läßt erneut auf Raumtemperatur kommen und rührt während 5 - 6 Stunden.
Man gibt 9 ml Wasser zu um das überschüssige Säurechlorid zu zerstören und gießt das Gemisch in 1250 ml kaltes Wasser. Das Wasser wird abdekantiert und die gebildete fettige Phase wird in 450 ml Ethylacetat aufgelöst. Das Wasser wird mit 3 x 350 ml AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen mit : a) 2 x 250 ml einer 10% Natriumbicarbonatlösung und b) 250 ml einer 10% Natriumchloridlösung Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der erhaltene Feststoff wird in vacuo getrocknet.
Ausbeute: 95 - 99%
Smp.: 190-205ºC

b) N'N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)amino]acetamido-2,4,6-trijodisophthalamid

Eine Lösung von 9,50 g (10 mMol) der Verbindung aus Beispiel 33a) und 4,89 g (80 mMol) 2-Aminoethanol in 20 ml Ethanol werden über Nacht bei 50ºC erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und in vacuo mit P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei 7,7 g (95%) eines farblosen Feststoffs mit einem Smp. = 216-220ºC erhalten werden.

c) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2- hydroxyethyl)aminoacetylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid

Zu einer Lösung von 30 g (17,2 mMol) der Verbindung aus Beispiel 33b) in 180 ml DMA werden 10(01 g (17,2 mMol) der Verbindung aus Beispiel 1a) und 21,3 g (74,4 mMol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur heftig gerührt. Es wird filtriert und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck bis zur Trockene entfernt. Der Rückstand wird in 150 ml MeOH aufgelöst, die Lösung wird zu 900 ml Isopropylalkohol zugegeben. Es wird abfiltriert und in vacuo mit P&sub2;O&sub5; getrocknet. Es werden 50 g eines leicht gefärbten Feststoffs erhalten, der durch Aufbrechen in 500 ml Isopropylalkohol und erwärmen unter Rückfluß während einer Stunde gereinigt wird. Man filtriert und wäscht mit Ethylether (2 x 50 ml) und trocknet danach in vacuo mit P&sub2;O&sub5;, wobei 41 g eines farblosen Feststoff s erhalten werden.
Diese 41 g werden in 200 ml 50% wässrigem Methanol aufgelöst. Es wird bei 40ºC mit 20% NaOH hydrolysiert&sub1; auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20% HCl neutralisiert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt (Gewicht des Rückstands 39 g). 60 ml Methanol werden zugegeben und diese methanolische Lösung wird zu 500 ml Isopropylalkohol zugegeben. Nach Futrieren und Trocknen in vacuo mit P&sub2;O&sub5; werden 36 g (65%) eines farblosen Feststoffs erhalten.

d) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl-N-(2- hydroxyethyl)amino}-2,4,6-trijodisophthalamid

Zu einer Lösung von 26 g (17,4 mMol) der Verbindung aus Beispiel 33c) in 65 ml Methanol werden 34,8 g (91,52 mMol) Na&sub3;PO&sub4; 12H&sub2;O zugegeben. Es wird kurz gerührt und es werden 7,35 g (91,29 mMol) 2-Chlorethanol zugegeben und man erwärmt auf 60ºC. Das Rühren wird bei 60ºC über Nacht fortgesetzt. Man filtriert und das alkoholische Lösungsmittel wird durch Verdampfung bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand (26,8 g) wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt, wobei 11 g (40%) eines farblosen Feststoffs erhalten werden.

Beispiel 34

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-791)

Zu einer Lösung von 16 g (11,16 mMol) der Verbindung aus Beispiel 18) in 40 ml Methanol werden 22,3 g (58,70 mMol) Na&sub3;PO&sub4; 12H&sub2;O zugegeben. Es wird kurz gerührt und auf 60ºC erwärmt und es werden 4,67 g (58,00 mMol) 2-Chlorethanol zugegeben. Das Rühren wird bei 60ºC über Nacht fortgesetzt. Danach wird filtriert und das alkoholische Lösungsmittel wird durch Verdampfung bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt, wobei 8 g (47%) eines farblosen Feststoffs erhalten werden.

Beispiel 35

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino}- 2.4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1091)

a) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-methylaminoacetamido-2,4,6- trijodisophthalamid

9,50 g (10 mMol) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-chloracetamido-2,4,6-trijodisophthalamid, 20 ml 33% ethanolisches Methylamin und 20 ml Ethanol werden 8 Stunden bei 40ºC erwärmt. Das Reaktionsprodukt löst sich innerhalb kurzer Zeit und fällt im Verlauf des Verfahrens reichlich aus. Es wird abfiltriert und in vacuo mit P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei 7 g (90%) eines farblosen Feststoffs erhalten werden.

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid

Zu einer Lösung von 28,9 g (17,2 mMol) der Verbindung aus Beispiel 35a) in 180 ml DMA werden 10,01 g (17,2 mMol) der Verbindung aus Beispiel 1a und 21,3 g (74,4 mMol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O zugegeben. Es wird über Nacht bei 60ºC gerührt und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml MeOH aufgelöst und zu 650 ml Isopropylalkohol zugegeben. Es wird filtriert und in vacuo mit P&sub2;O&sub5; getrocknet. 51,2 g eines leicht gefärbten Feststoffs werden erhalten. Dieser Feststoff wird in 250 ml 50% wässrigem Methanol aufgelöst und bei 40ºC mit 20% NaOH hydrolysiert. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20% HCl neutralisiert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt (Gewicht des Rückstands 49 g), 150 ml Methanol werden zugegeben und die methanolische Lösung wird zu 650 ml Isopropylalkohol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird filtriert. Es wird in vacuo mit P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei 39 g (72%) eines farblosen Feststoffs erhalten werden.

c) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino}- 2,4,6-trijodisophthalamid

Zu einer Lösung von 31 g (21,2 mMol) der Verbindung aus Beispiel 35b) in 80 ml Methanol werden 42,4 g (111,51 mMol) Na&sub3;PO&sub4; 12H&sub2;O zugegeben. Es wird unter Rückfluß erwärmt und 7,2 g (89,04 mMol) 2-Chlorethanol werden zugegeben. Das Erwärmen unter Rückfluß wird über Nacht fortgesetzt. Es wird filtriert und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand (16,6 g) wird durch präparative Flüssig- Chromatographie gereinigt, wobei 18 g (55%) eines farblosen Feststoffs erhalten werden.

Beispiel 36

N,N-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1391)

a) N-(2,3-diacetoxypropyl)-5-acetamido-2,4,6-trijodisophthalamidsäure

Ein Gemisch von 316 g (0,50 ml) N-(2,3-dihydroxypropyl)-5-amino- 2,4,6-trijod-isophthalamidsäure, 3,2 ml konzentrierte Schwefelsäure und 390 ml (421 g, 4,12 Mol) Essigsäureanhydrid werden in 1200 ml Ethylacetat unter Rückfluß erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und in vacuo bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 93%
Smp. : 263-264ºC (z)

b) N-(2,3-diacetoxypropyl)-5-acetamido-2,4,6-trijodisophthalamoylchlorid

Zu einer auf 5-10ºC gekühlten Lösung von 350 g (0,462 Mol) der in Beispiel 36a) beschriebenen Verbindung in 1250 ml DMA werden langsam 134 ml (219,6 g, 1,85 Mol) Thionylchlorid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren bei etwa 10ºC eine Stunde lang fortgesetzt, es wird mit 3000 ml Ethylacetat verdünnt und das Gemisch wird in 3000 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 2000 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 1000 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 1000 ml einer 10% Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wird danach filtriert und 2 Stunden mit 30 g Aktivkohle behandelt. Es wird filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der entstehende Rückstand wird mittels Rühren mit 2000 ml Petrolether während 3 Stunden aufgebrochen. Es wird filtriert und in vacuo bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 90%
Smp.: 203-208ºC (AcOEt) (z)

c) N,N-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid

Das Produkt wird gewonnen und gereinigt unter Befolgung des selben, für die Verbindung aus Beispiel 1b) beschriebenen allgemeinen Verfahrens, ausgehend von: 30 g (0,036 Mol) der in Beispiel 13b) beschriebenen Verbindung und 27,8 g (0,036 Mol) des in Beispiel 36b) beschriebenen N-(2,3-diacetoxypropyl)-5- acetamido-2,4,6-trijodisophthalamoylchlorids.
Ausbeute: 45%
Smp.: 255-268ºC (z)

Beispiel 37

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-methylacetyl-N- methylaminol-2,4,6-trijodisophthalamid (1CJ-1491)

44,0 g (0,056 Mol) der Verbindung aus Beispiel 36b) und 47,7 g (0,056 Mol) der in Beispiel 11b) beschriebenen Verbindung werden in 264 ml DMA aufgelöst. 32,04 g (0,11 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Salze werden abfiltriert und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und aus Isopropanol ausgefällt. Das erhaltene Produkt ( 65,5 g) wird in (1:1) Methanol/Wasser aufgelöst und bei 45-50ºC mit 5% NaOH hydrolysiert. Es wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt. Es werden 20 g Produkt erhalten.
Ausbeute: 32,7%
Smp.: Zersetzung und Sinterung ab 160ºC.

Beispiel 38

N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylacetyl-N-methylamino}-2,4,6-triiodisophthalamid (1CJ-1591)

50 g (5,5x10&supmin;² Mol) der Verbindung aus Beispiel 8a) und 42,83 g (5,5x10&supmin;² Mol) der Verbindung aus Beispiel 36b) werden in 300 ml DMA aufgelöst.31,6 g (0,11 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Salze werden abfiltriert und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und aus Isopropanol ausgefällt. Das erhaltene Produkt ( 69,2 g) wird in (1:1) Methanol/Wasser aufgelöst und bei 45-50ºC mit 5% NaOH hydrolysiert. Es wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft und das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt. Es werden 25,5 g Produkt erhalten.
Ausbeute: 30,8%
Smp.: Sinterung und Zersetzung über 170ºC.

Beispiel 39

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2-hydroxy- 3-methoxypropyl)aminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-1991)

a) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-[N-(2-hydroxy-3- methoxypropyl)aminoacetyl-N-methylaminol-2,4,6- trijodisophthalamid

50 g (0,062 Mol) der Verbindung aus Beispiel 11a) und 34,3 g (0,12 Mol) Natriumcarbonat Dekahydrat werden in 350 ml DMF aufgelöst. 22,3 g (0,24 Mol) 3-Amino-1-methoxy-2-propanol werden zugegeben und das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Es wird danach filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und mit Isopropanol ausgefällt. 38 g (Ausbeute: 71,9%) werden erhalten.

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2-hydroxy- 3-methoxypropyl)aminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid

30 g (0,035 Mol) von 39a) und 28,39 g (0,035 Mol) der Verbindung aus Beispiel 1a) werden in 180 ml DMA aufgelst. 28,6 g (0,1 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abfiltriert und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelist und mit Isopropanol ausgefällt. Das erhaltene Rohprodukt wird in (1:1) Methanol/Wasser aufgelöst und bei 45- 50ºC mit 5% NaOH hydrolysiert. Danach wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt. 21 g (Ausbeute: 38,7%) werden erhalten.

Beispiel 40

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetyl-N-(2-methoxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetyl-N-(2-methoxyethyl)amino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-2191)

Diese Verbindung wird hergestellt unter Befolgung des allgemeinen, für die Verbindung aus Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens und ausgehend von: 25 g (0,017 Mol) der Verbindung aus Beispiel 18, 35,1 g (0,092 Mol) Trinatriumphosphat Dodekahydrat und 6,9 g (0,073 Mol) 2-Chlor-1-methoxyethan, wobei 20 g des gewünschten Dimers erhalten werden, das durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt wird.

Beispiel 41

N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-2291)

a) N-(2-hydroxyethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodisophthalamoylchlorid

Zu einer kalten Lösung von 23,37 g (35 mMol) 5-Methoxyacetamido-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid in 100 ml DMF wird langsam eine Lösung von 4,55 g (45 mMol) Triethylamin und 6,08 g (45 mMol) 2-Hydroxyethyl-2,3-dihydroxypropylamin in 30 ml DMF zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird auf 10-15ºC erwärmt. Es wird 2-3 Stunden gerührt und das Reaktionsmedium ist eine Verteilung zwischen 300 ml Ethylacetat und 400 ml Wasser. Die organische Phase wird abdekantiert und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5% Natriumbicarbonatlösung (1x50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1x50 ml) gewaschen. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der leicht gefärbte Feststoff wird in vacuo mit P&sub2;O&sub5; getrocknet, wobei 16,6 g (62%) Produkt erhalten werden.

b) N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N- (2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid

Unter Befolgung des allgemeinen, in Beispiel 1b) beschriebenen Verfahrens und ausgehend von der in 41a) (25 g, 32,6 mMol) und der in 11b) (25,7 g, 32,6 mMol) beschriebenen Verbindung werden 33 g (66%) eines Rohprodukts erhalten, das durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt wird.

Beispiel 42

N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3- [N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid (1CJ-2391)

a) N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5- chloracetyl-N-methylamino-2,4,6-triiodisophthalamid

103 g (0,15 Mol) der Verbindung aus Beispiel 3a) werden in 309 ml DMF suspendiert. 85,8 g (0,3 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und es wird auf zwischen 0 und 5ºC gekühlt. Eine Lösung von 40,5 g (0,3 Mol) 2-Hydroxyethyl-2,3- dihydroxypropylamin in 90 ml DMF werden zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und in Ethylether ausgefällt. 96 g (72,4%) werden erhalten.

b) N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5- methylaminoacetyl-N-methylamino-2,4,6-trijodisophthalamid

60 g (0,068 Mol) der Verbindung aus Beispiel 42a) werden in 420 ml 33% Methylamin in Ethanol aufgelöst und 2-3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und aus Isopropanol ausgefällt. 42 g (Ausbeute: 70,3%) werden erhalten.

c) N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5- {3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid

35 g (0,04 Mol) der Verbindung aus Beispiel 42b) und 31 g (0,04 Mol) der Verbindung aus Beispiel 36b) werden in 210 ml DMA aufgelöst. 34,3 g (0,12 Mol) Na&sub2;CO&sub3; 10H&sub2;O werden zugegeben und es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und mit Isopropanol ausgefällt. Das erhaltene Rohprodukt wird in (1:1) Methanol/Wasser aufgelöst und bei 45-50ºC mit 5% NaOH hydrolysiert. Danach wird neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Flüssig-Chromatographie gereinigt. 23 g (Ausbeute: 37,5%) werden erhalten.

Claims

1. Nicht-ionische dimere, von Aminotrijodisophthalsäure abgeleitete Verbindungen nach der allgemeinen Formel I

worin

R&sub1; einen linearen oder verzweigten C&sub2;-C&sub4; Polyhydroxyalkylrest darstellt,

R&sub2; Wasserstoff, Methyl, 2-Hydroxyethyl, einen linearen C&sub2;-C&sub3; Polyhydroxyalkylrest, 2-Methoxyethyl oder 2- Hydroxy-3-methoxypropyl darstellt,

R&sub3; und R&sub8; gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellen,

R&sub4; einen linearen oder verzweigten C&sub2; bis C&sub4; Polyhydroxyalkylrest darstellt,

R&sub5; Methyl, Hydroxymethyl oder Methoxymethyl darstellt,

R&sub6; und R&sub7; gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Methyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2,3- Dihydroxypropyl oder 2-Hydroxy-3-methoxypropyl darstellen,

R&sub2; und R&sub5; zusammen eine Gruppe vom Typ

bilden, wobei n 0 bis 3 sein kann.

2. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

3. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

4. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

5. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

6. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(1- hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido- 2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

7. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(1-hydroxymethyl-2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

8. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(1- hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido- 2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

9. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N'methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

10. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

11. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(1- hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido- 2,4,6-trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

12. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

13. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

14. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3- dihydroxypropyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

15. N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2- hydroxyethyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

16. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3- dihydroxypropyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

17. N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl-N-(2- hydroxyethyl)amino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

18. N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2- hydroxyethyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

19. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-(N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

20. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

21. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

22. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-methylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

23. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetamido}-2,4,6- trijodisophthalamid.

24. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3- dihydroxypropyl)aminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

25. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-{N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

26. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

27. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

28. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-N,N'-dimethyl-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

29. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxyropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetyl-N- methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

30. N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

31. N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

32. N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoylaminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

33. N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-5-{3-[N-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl-N-(2- hydroxyethyl)amino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

34. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl-N-(2- hydroxyethyl)amino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

35. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenozylaminoacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

36. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-(2-hydroxyethyl)amino}2,4,6-trijodisophthalamid.

37. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)aminoacetamido}-2,4,6-trijodisophthalamid.

38. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-methylacetyl-N- methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

39. N,N'-bis-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N- methylacetyl-N-methylamino}-2,4,6-trijodisophthalamid.

40. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-N-(2-hydroxy- 3-methoxypropyl)aminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

41. N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-hydroxyacetyl-N-(2-methoxyethyl)amino-2,4,6- trijodbenzoylaminoacetyl-N-(2-methoxyethyl)amino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

42. N'N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N- (2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-methoxyacetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

43. N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5- {3-N-(2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-5-acetamido-2,4,6- trijodbenzoyl-N-methylaminoacetyl-N-methylamino}-2,4,6- trijodisophthalamid.

44. Galenische Zusammensetzungen, die die Verbindungen nach der allgemeinen, in Anspruch 1 definierten Formel I in Konzentrationen zwischen 100 und 400 mg I/ml umfassen, und pH- Stabilisatoren enthalten, wie etwa den Puffer Tris (=Tris (hydroxymethyl)aminomethan) und dessen Salze, Phosphate, Citrate und Hydrogencarbonate, sowie steriles und pyrogenfreies Wasser, und auch Komplexbildner für Schwermetalle, wie etwa die Natrium- und/oder Calziumsalze von Ethylendiamintetraessigsäure, und andere pharmazeutisch verträgliche Chelatbildner enthalten können.

45. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach der allgemeinen, in Anspruch 1 definierten Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß sie gebildet werden durch Umsetzen einer Verbindung nach der allgemeinen Formel II

mit einem Säurechlorid nach Formel III

in Gegenwart eines basischen Katalysators, wobei die Reste R&sub1; bis R&sub8; die zuvor angegebene Bedeutung haben; wobei während der Reaktion die OH-Gruppen als Acetate oder, wenn die OH-Gruppen vicinal sind, als Dioxolane geschützt werden.

46. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach der allgemeinen Formel I mittels einer N-Alkylierungsreaktion unter Verwendung von Reagentien 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2- Hydroxy-3-methoxypropyl- und 2,3-Dihydroxypropylchlorid in einem alkalischen Medium mit den Verbindungen nach Formel I, wobei R&sub2; und R&sub7; Wasserstoff sind.