CH630064A5

CH630064A5 - Verfahren zur herstellung von jodhaltigen isophthalamidderivaten.

Info

Publication number: CH630064A5
Application number: CH718677A
Authority: CH
Inventors: Vegard Nordal; Hugo Holtermann
Original assignee: Nyegaard & Co As
Priority date: 1976-06-11
Filing date: 1977-06-10
Publication date: 1982-05-28
Also published as: SE7706792L; US4250113A; DK150504B; DK150504C; DE2726196A1; SE441181B; NL175814C; DE2726196C2; FR2354316A1; HK56683A; JPS5654310B2; DK258477A; BE855580A; FR2354316B1; GB1548594A; NL7706385A; JPS5321137A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, nichtionischer jodierter Röntgenkontrastmittel zur intracerebralen, insbesondere zur vaskulären Anwendung.

In der GB-PS Nr. 1321591 der gleichen Inhaberin werden nichtionische, jodierte Verbindungen als Röntgenkontrastmittel beschrieben; diese Mittel weisen im Vergleich mit bekannten ionischen Kontrastmitteln hinsichtlich von Nebenwirkungen aufgrund hoher Ionenkonzentrationen oder einer zu hohen Osmolalität grosse Vorteile auf. Diese Verbindungen sind geeignet auf einem oder mehreren möglichen Gebieten der Röntgenstrahlen-Sichtbarmachung, sind jedoch für einen weiten Bereich bzw. ein weites Spektrum derartiger Anwendungszwecke nicht geeignet. Im allgemeinen können nicht-ionische Röntgenkontrastmittel nützlich auf zwei Hauptgebieten sein, nämlich: Der intravaskulären Sichtbarmachung, einschliesslich der Urographie und Angiographie, beispielsweise der cerebralen, coro-naren und peripheren Angiographie und der Myelographie, d.h. der Injektion in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Bisher haben Radiologen verschiedene Röntgenkontrastmittel verwendet, die auf verschiedene Anwendungsgebiete besonders ange-passt waren, jedoch ist die Möglichkeit, ein einziges Röntgenkontrastmittel für einen weiten Bereich von Anwendungszwecken verwenden zu können, sehr vorteilhaft. Abgesehen von wirtschaftlichen Vorteilen bei der Herstellung, ist es für den Radiologen auch sehr günstig, die Erfahrungen auszuwerten, die er mit einem Kontrastmittel auf einem Anwendungsgebiet, z.B. der Urographie oder auf einem anderen Anwendungsgebiet, z.B. der Angiographie oder Myelographie gesammelt hat. In der vorliegenden Beschreibung wird ein Röntgenkontrastmittel, das für alle Formen der intravaskulären Sichtbarmachung und der Myelographie verwendet werden kann, als allgemeines Röntgenkontrastmittel bezeichnet. Ein wirklich brauchbares allgemeines Röntgenkontrastmittel sollte jedoch eine Anzahl von günstigen wesentlichen Parametern aufweisen, nämlich eine geringe Toxizität, eine geringe Osmolalität, eine geringe Viskosität und eine hohe Stabilität sowie die Möglichkeit, Lösungen mit hohen Konzentrationen, jedoch mit geringer Ionenkonzentration, herzustellen. Es ist sehr schwierig, Verbindungen zu finden, die ausreichend einfach herzustellen sind und so vom Kostenstandpunkt her praktisch verwertbar sind und ausserdem jeden der vorstehend erwähnten Parameter in ausreichendem Aussmass aufweisen. Zwar sind die minimalen Standardwerte für jeden Parameter nicht notwendigerweise besonders hoch, trotzdem ist es sehr schwierig, eine Verbindung zu finden, die alle günstigen Eigenschaften in ausreichend hohem Ausmass aufweist und so als allgemeines Röntgenkontrastmittel verwendet werden kann.

Die vorstehenden Parameter werden im folgenden im Detail untersucht:

Toxizität

Bei der Röntgenstrahlen-Sichtbarmachung von relativ ausgedehnten Gebieten des menschlichen Körpers, beispielsweise des vaskulären Systems oder der Höhlungen, die die Cerebrospinalflüssig-

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keit enthalten, müssen grosse Mengen an Röntgenkontrastmitteln injiziert werden, um eine ausreichende Undurchsichtigkeit der betreffenden Region zu erzielen. Daher ist die Toxizität des Kontrastmittels in hoher Konzentration und/oder bei hohen Dosierungen von grosser Bedeutung. Für die Sichtbarmachung des Vaskulärsystems 5 wurde eine grosse Anzahl von Verbindungen als Kontrastmittel empfohlen, von denen zwar viele erfolgreich verwendet wurden, wobei deren Toxizität, die oft sehr gering ist, jedoch Anlass zu einigen unerwünschten Nebenwirkungen gibt. Bei der Sichtbarmachung der Höhlungen, die die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten, sind die stark io konzentrierten Verbindungen, die für die vaskuläre Sichtbarmachung verwendet werden, häufig viel zu toxisch, obwohl diese Sichtbarmachung im wesentlichen weniger häufig angewendet wird wie die vaskuläre.

Aus dem vorstehenden wurde nun geschlossen, dass vorteilhafter- 15 weise eine Verbindung eine LD50 i.v. bei der Maus von über oder gleich 17000 mg I/kg aufweisen sollte, um die Anforderungen für ein . besonders wirksames allgemeines Röntgenkontrastmittel zu erfüllen. Zusätzlich zur intravenösen Toxizität ist es notwendig, die Ne-phrotoxizität zu beachten, die im Vergleich mit Röntgenkontrastmit- 20 teln für die vaskuläre Anwendung von besonderer Bedeutung ist. Im allgemeinen sollte ein Röntgenkontrastmittel vorzugsweise keinen beträchtlichen Anstieg der clinicochemischen Parameter, wie der Harnstoff- und Creatininspiegel, bei Dosierungen unter 8000 mg I/kg (bestimmt am Kaninchen) zeigen. Darüberhinaus liegt die intracere- 25 brale LD50 eines allgemeinen Röntgenkontrastmittels vorzugsweise bei mindestens 1500 mg I/kg bei der Maus.

Um die Wasserlöslichkeit zu erzielen, wurden bisher Verbindungen ausgewählt, die eine saure Gruppe, beispielsweise eine Carbon-säure- oder Sulfonsäuregruppe aufweisen, da deren Alkalimetallsalze 30 und bestimmte Aminsalze häufig äusserst gut wasserlöslich sind.

Zwar zeigen handelsübliche Kontrastmittel dieser Art relativ geringe Werte für die intravenöse Toxizität, jedoch hat sich ihre Anwendung in hohen Konzentrationen als zu unerwünschten Nebenwirkungen führend erwiesen, wenn sie in die Cerebrospinalflüssigkeit injiziert 35 werden.

Auf dem vaskulären Gebiet hat es sich gezeigt, dass N-Methyl-glucaminsalze eine Herzfibrillierung bewirken, wohingegen Natriumsalze in sehr hohen Dosierungen ein Lungenödem hervorrufen. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen durch die Kationen an sich 40 hervorgerufen werden.

Im Subarachnoidraum können Lösungen, die N-Methyl-glucammoniumionen enthalten, eine depressive Wirkung hervorrufen, die zu einem Respirationsversagen und einem verringerten Blutdruck führt. Natriumionen weisen einen gegenteiligen Effekt auf 45 und bewirken ein Ansteigen des Blutdrucks und der Herzfibrillierung.

Osmolalität

Radiologiespezialisten vertreten darüberhinaus die Meinung,

dass zusätzlich zu toxischen Effekten aufgrund von Kationen diese Nebenwirkungen teilweise auf dem osmotischen Ungleichgewicht beruhen, das durch Injizieren sehr grosser Konzentrationen von gelöstem Material in die Körperflüssigkeit hervorgerufen wird. Die Osmolalität einer Lösung einer chemischen Verbindung ist normalerweise etwa direkt proportional zu der Summe der Konzentrationen der verschiedenen molekularen oder ionischen Species, die vorhanden sind. Ein wasserlösliches Salz, beispielsweise das Natriumsalz einer jodierten Säure, wird normalerweise fast völlig ionisiert vorliegen und die Osmolalität wird proportional zur Konzentration sowohl des Anions als auch des Kations sein. Die Gesamtkonzentration der Io-nenspecies wird so etwa das zweifache derjenigen des Salzes — in Betracht gezogen als einzige nicht-ionisierte Species — sein. Im Gegensatz hierzu wird die Osmolalität einer nicht-ionischen Verbindung, z.B. des in der vorstehend genannten britischen Patentschrift beschriebenen Typs, d.h. einer Verbindung, die in wässriger Lösung im wesentlichen nicht-ionisch vorliegt, als etwa einfach proportional zu der Molarität der jeweiligen Verbindung angesehen, d.h. etwa als die

Hälfte des Wertes an einer analogen ionischen Verbindung mit zwei Ionenspecies. Bevorzugt ist eine Osmolalität von etwa 0,75 Os/kg bei 300 mg I/ml, falls eine Verbindung die Anforderungen erfüllen soll, die an eine besonders bevorzugte Verbindung zur Anwendung als allgemeines Röntgenkontrastmittel gestellt werden.

Hohe Konzentrationen

Wässrige Lösungen, die mehr als 270 mg I/ml enthalten, werden als bevorzugt für eine Verbindung angesehen, die die Erfordernisse einer besonders bevorzugten Verbindung zur Anwendung als allgemeines Röntgenkontrastmittel erfüllen soll.

Viskosität

Röntgenkontrastmittel für die intracerebrale und intravaskuläre Anwendung werden im allgemeinen durch Injektion verabreicht. Daher ist es wichtig, dass das verwendete Röntgenkontrastmittel eine ausreichend geringe Viskosität aufweisen sollte, um eine Verabreichung bei brauchbaren Injektionsgeschwindigkeiten zu ergeben und eine physiologische Verträglichkeit sicherzustellen.

Eine Viskosität von 6,5 cPo oder darunter bei 37°C (Konzentration 300 mg I/ml) ist notwendig, wenn eine Verbindung die Erfordernisse erfüllen soll, die an besonders bevorzugte Verbindungen zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel gestellt werden.

Stabilität

Wichtig ist auch, dass Röntgenkontrastmittel chemisch stabil sind. Viele bisher für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel empfohlene Verbindungen haben ergeben, dass sie chemische Änderungen eingehen, wenn sie im Autoklav behandelt werden und sind daher nicht verwendbar. Es ist daher notwendig, dass eine Verbindung gegenüber einer Autoklavenbehandlung von 20 min bei 120°C stabil ist, wenn sie die Erfordernisse einer besonders bevorzugten Verbindung zur Anwendung als allgemeines Röntgenkontrastmittel erfüllen soll.

Herstellung

Schliesslich muss ein in der Praxis verwertbares allgemeines Röntgenkontrastmittel einfach genug (und daher billig genug) herstellbar sein, um kostengünstig zu sein. Röntgenkontrastmittel werden im allgemeinen in grossen Mengen im Verglcieh mit anderen medizinisch verwendeten Verbindungen verwendet, so dass ihre Kosten so gering wie möglich gehalten werden sollten.

Es wurde nun gefunden, dass die folgenden Verbindungen:

CONHCH2CHOHCH2OH

C0NHCH2CH0HCH20H

55 worin R die Gruppe — CH2CH2OH oder —CH2CHOHCH2OH bedeutet, die nicht speziell in der GB-PS Nr. 1321591 beschrieben werden, zumindest bis zu den vorstehend aufgezeigten Ausmassen jede der Eigenschaften, nämlich niedrige Toxizität, niedrige Osmolalität, niedrige Viskosität, grosse Stabilität und die Fähigkeit, Lösungen 60 mit hoher Konzentration zu bilden, aufweisen und so einen wesentlichen und bedeutenden Vorteil im Vergleich mit den Verbindungen ergaben, die allgemein in der gennanten britischen Patentschrift beschrieben werden.

Die vorliegenden Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Her-65 Stellung von 5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid (im folgenden als Verbindung I bezeichnet) und 5-(N-2,3-Dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid (im folgenden als Ver-

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bindung II bezeichnet). Die Verbindung I und die Verbindung II enthalten mindestens zwei chirale Zentren und liegen so in optisch aktiven Formen vor, wie nachfolgend genauer beschrieben. Die Erfindung umfasst so die d-, 1-, racemischen und Mesoformen der Verbindungen I und II.

Die Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe —CH2CH2OH darstellt (Verbindung I) weist folgende Eingeschaf-ten auf:

1) eine intravenöse Toxizität (LD50 i.v.) bei der Maus von 21900 mg I/kg und eine intracerebrale Toxizität (LD50 i.e.) bei der Maus von über 1500 mg I/kg;

2) eine Nephrotoxizität beim Kaninchen von über 10500 mg

I/kg;

3) die Fähigkeit, Lösungen mit hoher Konzentration, d.h. mindestens 400-500 mg I/ml zu bilden;

4) eine geringe Osmolalität: 0,46 Os/kg bei einer Konzentration von 280 mg I/ml, 0,64 Os/kg bei einer Konzentration von 380 mg 1/ ml, 0,50 bei einer Konzentration von 300 mg I/ml (bestimmt durch Interpolation) und 0,50 (Kryoskopisch) bei einer Konzentration von 300 mg I/ml; und

5) eine Viskosität von 4,1 cPo bei 37°C und 7,4 cPo bei 20°C, wobei die Konzentration in jedem Falle 280 mg I/ml beträgt; und eine Viskosität von 5,0 cPo bei 37°C und 9,3 bei 20°C, wobei die Konzentration 300 mg I/ml in jedem Falle beträgt.

Die Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe —CH2CHOHCH2OH darstellt (Verbindung II) zeigt folgende Eigenschaften:

1) eine intravenöse Toxizität (LD50 i.v.) bei der Maus von 23400 mg I/kg und eine intracerebrale Toxizität (LD50 i.e.) bei der Maus von über 1500 mg I/kg;

2) eine Nephrotoxizität beim Kaninchen von > 10500 mg I/kg;

4) eine geringe Viskosität von 6,2 cPo bei 37°C und 12,6 cPo bei 20°C, wobei die Konzentration in jedem Falle 300 mg I/ml beträgt; und

4) eine geringe Osmolalität (kryoskopisch) von 0,65 Os/kg bei einer Konzentration von 300 mg I/ml.

Im Hinblick auf die Stabilität können beide Verbindungen der Formel I im Autoklav beim pH-Wert 5 behandelt werden.

So entsprechen die Verbindungen I und II allen vorstehenden Kriterien für die Eigenschaften von Verbindungen von speziellem Interesse als Röntgenkontrastmittel, einschliesslich der leichten Herstellbarkeit (vgl. nachstehend).

Sie können im Form von radiologischen Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem radiologischen Träger enthalten, verwendet werden.

Diese radiologischen Zusammensetzungen werden zweckmässig in zur durch Injektion verabreichbaren Form präsentiert, beispielsweise in Ampullen oder Fläschchen. Die Kapazität der Ampulle oder des Fläschchens kann beispielsweise von 5 bis 300 ml betragen und die Konzentration kann beispielsweise 20 bis 500 mg I/ml betragen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert besteht darin, eine Verbindung der Formel:

CH3C0

CONHCH2CHOHCH2OH

II

oder ein O-Acetylderivat davon mit einem entsprechenden Hydroxy-alkylierungsmittel, beispielsweise einer Verbindung der Formel:

R-X III

worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Atom einer Gruppe 5 darstellt, die als Anion abspaltbar ist, umzusetzen, worauf man jegliche vorhandenen O-Acetylgruppen durch Hydrolyse abspaltet.

Es ist ersichtlich, dass man das Hydroxyalkylierungsmittel wählt, um entweder eine 2-Hydroxyäthylgruppe oder 2,3-Dihydroxy-propylgruppe in die Verbindung der Formel II einzubringen. So ist io beispielsweise die vorzugsweise verwendete Verbindung der Formel III ein reaktives Esterderivat, wie eine Verbindung der Formel III, worin X ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Sulfat- oder Kohlenwasserstoffsulfatgruppe, z.B. eine Tosyl- oder Mesylgruppe, darstellt.

i s Das reaktive Derivat setzt man vorzugsweise mit dem Acyl-amidoausgangsmaterial unter basischen Bedingungen um, beispielsweise in einem nicht-wässrigen Medium, z.B. in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, wobei die Base zweckmässig ein Alkalimetallalkoxid wie Natriumethylat ist, oder in einem wässrig-alkali-20 sehen Medium, beispielsweise enthaltend ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Es ist auch möglich, die Acyl-amidoverbindungmit einem Epoxid, d.h. Äthylenoxid oder Glycid, umzusetzen.

So kann beispielsweise die Verbindung der Formel I, worin R 25 eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit 2-Chloräthanol, vorzugsweise in Anwesenheit von Propylenglykol mit beispielsweise Natriummethoxylat als Base hergestellt werden.

In gleicher Weise kann die Verbindung der Formel I, worin R 30 eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe bedeutet, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit 3-Chlorpropan-l ,2-diol, vorzugsweise in Anwesenheit von Propylenglykol, mit beispielsweise Natriummethoxid als Base hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel II kan in zweckmässiger Weise her-35 gestellt werden durch Umsetzung von 5-Acetamido-2,4,6-trijodiso-phthaloylchlorid oder 5-Diacetylamino-2,4,6-trijodisophthaloyl-chlorid mit 2,3-Dihydroxypropylamin, worauf— falls 5-Diacetyl verwendet wird—eine N-Acetylgruppe entfernt wird, z.B. durch alkalische Hydrolyse bei leicht erhöhter Temperatur. Die Umsetzung 40 kann beispielsweise in Anwesenheit von Dimethylformamid oder Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt werden, zweckmässig in zusätzlicher Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonats oder -bicarbonats, wie Kaliumbicarbonat. Die Verbindung der Formel II kann auch beispielsweise hergestellt werden 45 durch Acetylierung einer Verbindung der Formel:

C0NHCH2CH0HCH20H

IV

CONHCH2CHOHCH2OH

CONHCH2CHOHCH2

Die Acetylierung kann nach jeder zweckmässigen Methode durchgeführt werden, z.B. durch Anwendung von Essigsäure-60 anhydrid (das auch als Lösungsmittel dienen kann) zusammen mit katalytischen Mengen einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder durch Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Werden unerwünschte O—Acetylgruppen 65 gebildet, so können diese entweder in dieser Stufe oder nach der 0H Hydroxyalkylierung der O-acetylierten Verbindung entfernt werden. Die basische Hydrolyse der O-Acetylgruppe kann beispielsweise unter Anwendung eines wässrigen Alkalimetallhydroxids, z.B.

5

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Natriumhydroxid, durchgeführt werden, wobei man die Umsetzung vorzugsweise bei einer leicht erhöhten Temperatur, z.B. bei etwa 50° C durchführt.

Ausserdem können je nach dem verwendeten Acylierungsmittel andere Produkte gebildet werden und eine Abtrennung erforderlich 5 machen. Verwendet man ein Acylanhydrid, wie Essigsäureanhydrid mit konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator, so wird häufig die primäre Aminogruppe teilweise bisacetyliert, so dass man ein über-acetyliertes Produkt erhält. Im allgemeinen erhält man ein Gemisch von acetyHerten Produkten. Falls gewünscht, kann die Bisacetyl- io aminogruppe hydrolysiert werden zur Monoacetylaminogruppe unter milden basischen Bedingungen, z.B. durch die Anwendung von Natriumhydroxid in beispielsweise Methanol, vor der N-Hydroxy-alkylierung. Es ist jedoch möglich, N-Hydroxyalkylierungen unter Anwendung der Bis-Acetylaminoverbindung und gleichzeitiger Sol- i s volyse zu bewirken.

Die Verbindung der Formel IV stellt man vorzugsweise zuerst durch Jodieren von 5-Amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-propyl)isophtha!amid her. Die Jodierung kann beispielsweise bewirkt werden durch Anwendung von NaICl2 oder einem anderen ge- 20 eigneten Jodierungsmittel.

Das 5-Amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid wird vorzugsweise hergestellt durch Reduktion von 5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid, beispielsweise durch Hydrieren in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, 25 Palladium oder PdO/Aktivkohle.

Das 5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid stellt man vorzugsweise durch Umsetzung von Dimethyl-5-nitro-isophthalats mit 3-Amino-l,2-propandiol her. Die Umsetzung kann beispielsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. in siedendem Methanol, 30 bewirkt werden.

So wird ein zweckmässiges mehrstufiges Verfahren geschaffen, das dazu geeignet ist, die Verbindungen I und II in hohen Ausbeuten herzustellen. Es ist ersichtlich, dass ein weiterer Vorteil dieser Verbindungen in der Leichtigkeit ihrer Herstellung mit hohen Ausbeuten im 35 Vergleich mit vielen bisher bekannten Verbindungen liegt.

So werden beispielsweise gegenwärtig in der Praxis zwei ionische 2,4,6-Trijodbenzoesäuren verwendet, nämlich die, die sich von 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure und von 3-Amino-2,4,6-tri-jodisophthalsäure ableiten. Die meisten der nicht-ionischen Rönt- 40 genkontrastmittel, die in der vorstehend genannten Patentschrift beschrieben werden, sind Amidderivate dieser beiden Klassen. Die einzige Verbindung dieses Types, die eine Anzahl von Parametern aufweist, die sich den vorstehend aufgezeigten bevorzugten Minima nähert, ist das N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-D- 45

glucamin, obwohl seine intravaskuläre Toxizität, die Nephrotoxizität und Viskosität ziemlich hoch sind. Es ist ersichtlich, dass in diesem Falle die 3- und 5-Aminogruppen unterschiedlich substituiert sind. Diese Verbindung wird aus 3,5-Dinitrobenzoesäure durch folgende Stufen hergestellt:

1) selektive Reduktion einer Nitrogruppe;

2) Acetylierung der so gebildeten Aminogruppe;

3) reduktion der zweiten Nitrogruppe;

4) Trijodierung;

5) Methylierung der Acetamidogruppe;

6) Unwandlung der Carboxylgruppe in das Säurehalogenid;

7) Acetylierung der freien Aminogruppe, und

8) Umsetzung mit 1-Glucamin (das nicht handelsüblich ist und zusätzlich hergestellt werden muss).

Die Methylierungsreaktion 5 muss nach der Jodierungsreaktion 4 durchgeführt werden, wenn eine völlig selektive Reaktion erzielt werden soll und da die Jodierung kostspielig ist, werden durch Verluste aufgrund weiterer Reaktionen nach der Jodierung grosse Kostenerhöhungen bewirkt.

In gleicher Weise weist nur eine Verbindung vom Isophthal-säuretyp eine Anzahl von Parametern auf, die dem vorstehend aufgezeigten bevorzugten Minimum nahekommen, nämlich das (3-Acetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methyl-glucamin, obwhol seine Löslichkeit in Wasser nicht zufriedenstellend ist. Diese Verbindung enthält verschieden substituierte Carboxyl-gruppen; sie wird aus 3-Nitroisophthalsäure hergestellt durch:

1) selektive Monoveresterung;

2) Amidierung der Estergruppe mit Methylamin;

3) Reduktion der Nitrogruppe;

4) Jodierung;

5) Acetylierung der Aminogruppe;

6) Umwandlung der Carboxylgruppe in das Säurehalogenid und,

7) Umsetzung mit N-Methylglucamin.

Wieder ist es notwendig, selektive Reaktionen durchzuführen und die zweite Carbamoylgruppe muss nach der teuren Trijodierungs-stufe eingeführt werden, um eine selektive Reaktion sicherzustellen.

Beide vorstehenden Verbindungen werden in der genannten britischen Patentschrift beschrieben.

Im Gegensatz hierzu weisen die Verbindungen I und II, trotzdem sie sich von 3-Nitroisophthalsäure ableiten, identische Carbamoyl-gruppen auf und können durch eine óstufige Synthese hergestellt werden, in der keine selektiven Reaktionen vorkommen. Die erste Stufe besteht in der Bildung eines Diesters der vorstehenden Säure und die restlichen fünf Stufen sind im folgenden aufgeführt.

I

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4

ch3c0hn

Es ist ersichtlich, dass dieses Verfahren die zweckmässige Herstellung der Verbindungen I und II aus bequem zugänglichen Ausgangsmaterialien in hohen Ausbeuten im Vergleich mit den bekannten Verbindungen ermöglicht.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen verschiedene Arten von Isomeren auf, wie im nachfolgenden erläutert. Die Erfindung erstreckt sich auf alle diese isomeren Formen. Unter Bezugnahme auf die folgende Formel:

C0NHCH2CH0HCH20H

'C0NHCH2CH0HCH20H40

ist ersichtlich, dass die Exo- und Endoisomreren aufgrund der einge- 45 schränkten Rotation der N-CO-Bindung (1), die durch die sterische Behinderung der benachbarten sperrigen Jodatome und das Vorhandensein der Hydroxyalkylgruppe R, gebunden an dieses N-Atom, hervorgerufen wird, vorliegen. Diese Isomeren neigen zu einer Gleichgewichtsbildung in Lösung, sind jedoch ausreichend stabil, um so durch Dünnschichtchromatographie getrennt werden zu können.

Die Verbindungen liegen auch in racemischen, optisch aktiven und Mesoformen vor. Es existieren zwei Mesoformen wegen der behinderten Drehung, um die Bindung (2). So liegt die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt, als ein race- ss misches Paar (Ia und Ib) und in zwei Mesoformen (Ic und Id), wie nachstehend gezeigt, vor:

CO-d

Ac ch2ohch2

1-OC

racemische Form

Ac ch2ch2oh

Ib

Ic ch2ohch2

CO-d ch9ohch0

•'-Jo.

Id

C0-1

d-H: (+)-1-H: (-)-

Mesoformen

- CH2OHCHOHCH2NH2 CH2OHCHOHCH2NH2.

CO-d

Die Verbindung der Formel I, worin R eine 2,3-Dihydroxy-la 65 propylgruppe darstellt, hat ein Asymmetriezentrum mehr als die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt und existiert so in Form von vier racemischen Paaren, wie nachfolgend dargestellt:

CO-d

CO-1

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«XQT/

Ac

(-)-R

CO-d

Ac.

"jo.

(-)-R

CO-d

Ac

(+)-R

Ac

N

(+)-R

(+)-R%

CO-d

1-0C

Ol x

N\

(-)-R

co-l

.Ac d-H: (+)—CH2OHCHOHCH2NH2l-H: ( - ) - CH2OHCHOHCH2NH2(+)-R:

(+) - CH2OHCHOH - CH2 -(-)-R: (-)-CH2OHCHOH-CH2-

Es ist ersichtlich, dass die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen I und II leicht in üblicher Weise bzw. nach bekannten Verfahren erhalten werden können. So können beispielsweise die einzelnen optisch aktiven Isomeren erhalten werden durch Anwendung optisch aktiver Aminoverbindungen zur Einführung der 2,3-Dihydroxypropylgruppen; so werden bei der Herstellung der Isomeren der Verbindung I, die beiden 2,3-Dihydroxypropylgruppen normalerweise gleichzeitig eingeführt und durch die Anwendung des gleichen optisch reaktiven Reagenz wird die Herstellung von Mesoi-someren vermieden. Die Verbindung der Formel II wird zu diesem Zweck so ein d,d- oder ein 1,1-Enantiomer sein. Getrennte optische Isomere der Verbindungen der Formel I können, falls gewünscht, in gleichen Anteilen zur Bildung eines Racemats vermischt werden. Dieses optisch aktive isomere Material, das so hergestellt wird, ist besonders wasserlöslich.

Alternativ kann ein Isomerengemisch, das durch Anwendung eines racemischen Amins zur Einführung der 2,3-Dihydroxypropylgruppen hergestellt wurde, einer Fraktionierung unterzogen werden. Insbesondere kann eine konzentrierte Lösung der gemisch-

45 ten Isomreren der Verbindung I, gebildet durch Anwendung von ra-cemischem 2,3-Dihydroxypropylamin bei der vorstehenden Synthese, fraktioniert, kristallisiert werden unter Bildung eines kristallinen Mesoisomeren und einer Mutterlauge, die lösliches isomeres Material enthält, das anschliessend gegebenenfalls durch Konzen-50 trieren und Verdampfen isoliert wird, oder kann die Mutterlauge direkt als ein Radioopak verwendet werden.

Will man optisch aktive oder racemische Verbindungen gemäss der Erfindung aus optisch aktiven oder racemischen Ausgangsmate-55 rialien herstellen, so können Verbindungen der Formel I (worin R die Gruppe — CH2CH2OH darstellt) in optisch aktiver oder racemischer Form hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II in optisch aktiver oder racemischer Form, mit einem geeigneten Hydroxyäthylierungsmittel.

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In gleicher Weise können Verbindungen der Formel I (worin R die Gruppe — CH2CHOHCH2OH bedeutet) in optisch aktiver oder racemischer Form hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II in optisch aktiver oder racemischer Form mit ei-65 nem geeigneten Hydroxypropylierungsmittel in optisch aktiver oder racemischer Form.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

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Herstellung der Ausgangsmaterialien

A) 5-Nitro-N,N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamid a) 215 g Dimethyl-5-nitroisophthalat und 196 g 1-Amino-2,3-propandiol wurden in 500 ml Methanol unter Rückfluss erwärmt. Nach 20 h wurdedie Lösung gekühlt und in einem Kühlschrank über Nacht gelagert. Das Produkt wurde anschliessend auf einem Filter gewonnen und mit Methanol gewaschen.

Ausbeute: 270 g (84%), Schmelzpunkt: eine Probe sinterte bei etwa 114°C und schmolz bei 128-132° C.

Analyse: C14Hi9N308

Berechnet: C 47,06 H 5,36 N 11,76%

Gefunden: C46,90 H 5,11 N 11,41%

b) (+)-5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid

Das (+)-Amid wurde aus 13,6 g Dimethyl-5-nitroisophthalat und 11,95 g (+)-3-Aminopropandiol-l ,2 in gleicher Weise wie vorstehend unter a beschrieben hergestellt.

Ausbeute: 15,0g(74%)[a]S46 = +31,5°; [a]578 = +27,8° (c = 4,2, Me0H:H20 = 60:40).

Die Substanz wurde bei 130-133°C zu einer unklaren Schmelze beim Erwärmen in einem Kapillarrohr.

Analyse: C14H19N308

Berechnet: C 47,06 H 5,36 NI 1,76%

Gefunden: C47,15 H 5,22 N 11,27%

Dünnschichtchromatogramm, durchgeführt an vorbeschichteten Platten (Silicagel 60 F-254, Merck AG):

A) MeOH: CHC13 = 30:70 Rf = 0,38

B) n-BuOH: H0Ac/H20 = 50:11:25 Rf = 0,49

c) (—)-5-Nitro-N,N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamid

Das (—)-Amid wurde aus 7,85 g (—)-3-Aminopropandiol-l,2 und 9 g Dimethyl-5-nitroisophthalat in gleicher Weise wie vorstehend unter a beschrieben hergestellt.

Ausbeute: 9,3 g (69%) [a]546 = -31,0°; [a]578 = -27,2° (c = 3,1, MeOH: H20 = 60:40).

Die Substanz ergab bei 135-137° eine unklare Schmelze beim Erwärmen in einem Kapillarrohr.

Analyse: C14H,9N308

Berechnet: C 47,06 H 5,36 NI 1,76%

Gefunden: C 46,91 H 5,49 NI 1,72%

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter b durchgeführt.

System A: Rf = 0,38 System B: Rf = 0,49

B) 5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis- (2,3-dihydroxypropylJ isophthalamid a) 18,1 g 5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid "wurden in 250 ml Wasser supendiert, 4,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 0,5 g 10% PdO/Aktivkohle wurden zugesetzt und die Mischung wurde in einer Parrvorrichtung 1 d hydriert. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat auf 80-90°C erwärmt und 42,5 ml 3,88-m-NaICl2 wurden durch einen Tropftrichter während etwa 1 h zugefügt. Die Lösung wurde weitere 2 'A h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte das Produkt aus. Ausbeute: 25,1 g (71 %). Das Produkt sinterte bei 177-179°C und zersetzte sich bei 195:'C im Kapillarrohr.

Analyse: c14hi8i3n3o6

Berechnet: C 23,85 H 2,57 154,00 N 5,96% Gefunden: C 23,86 H 2,49 153,70 N5,95%

b) ( + )-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-propyl) isophthalamid

Die Verbindung wurde aus 14,25 g (+)-5-Nitro-N,N'-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid durch Reduktion der Nitrogruppe (2 x ) mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle und schliessliches Jodieren mit einer wässrigen Lösung von NaICl2 in gleicher Weise wie vorstehend unter B a beschrieben hergestellt.

Ausbeute: 22,3 g (79%) [a]546 = +3,7°; [a]S78 = +3,5° (c = 4,4; DMF: H20 = 2:8).

Die Substanz begann bei 204°C zu schmelzen und zersetzte sich bei 213°.

Analyse: c14h18i3n3o6

Berechnet: C 23,85 H 2,57 154,00 N5,96%

Gefunden: C 23,87 H 2,60 1 53,4 N6,01%

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A b durchgeführt.

Rf = 0,38 in System A

Rf = 0,50 in System B

c) ( -)-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-propyl) isophthalamid

Die linksdrehende Verbindung wurde aus 6,2 g ( —)-5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid in gleicher Weise wie vorstehend unter B a beschrieben hergestellt. Ausbeute: 9,3 g (76%) [«],4« = 3,8°; [a]578 = -3,4° (c = 4,4; DMF: H20 = 20:80). Die Substanz begann bei 203°C zu schmelzen und zersetzte sich bei 217°C.

Analyse: c14h18i3n3o6

Berechnet: C 23,85 H 2,57 154,00 N5,96%

Gefunden: C 23,72 H 2,62 I53,2o N5,81%

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A b beschrieben durchgeführt.

Rf = 0,38 in System A

Rf = 0,50 in System B

c) 5-Acetamido-2/4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl) isophthalamid a) 110 g 5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxy-propyl)isophthalamid wurden in 480 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf 50°C erwärmt. 3 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden anschliessend zugesetzt. Das Ausgangsmaterial war nach einigen Minuten gelöst und die Reaktionsmischimg wurde 75 min auf 60°C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung im Vakuum konzen-tirert und der Rückstand wurde in 300 ml Methanol gelöst. Nach dem Verdünnen mit 150 ml Wasser wurde die Lösung auf 50°C erwärmt und der pH-Wert durch Zusatz von 10 n-Natriumhydroxid auf etwa 10,5 eingestellt. Wenn der pH-Wert geringer wurde, wurde er durch Zusatz von weiterem 10 n-Natriumhydroxid derart eingestellt, dass er bei 10,0 bis 10,9 gehalten wurde. Nach 4 bis 5 h fiel der pH-Wert nicht mehr ab und die Hydrolyse war vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Produkt auf einem Filter gewonnen und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 94 g (80%); Fp. = 275°C (Zers.).

Das IR-Spektrum war identisch mit dem IR-Spektrum einer vorher als Titelverbindung charakterisierten Verbindung.

Analyse: QL6H20I3N3O7

Berechnet: 150,95%

Gefunden: 150,30%

b) (+)-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-( 2,3-dihydroxy-propyl) isophthalamid

Die rechtsdrehende Verbindung wurde aus 21 g (-b)-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid durch

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Acetylieren und anschliessende Hydrolyse beim pH-Wert 10-11 in gleicher Weise wie vorstehend unter C a beschrieben hergestellt. Schliesslich wurde das Produkt aus Wasser kristallisiert. Ausbeute: 13,6g(61%)[a]S46 = +4,0°; [a]578 = +3,8° (c = 4,5;DMF:H20 = 2:8); Fp. = 285-289°C (Zers.).

Analyse: C16H2ol3N307

Berechnet: C 25,72 H 2,70 1 50,95 N5,62%

Gefunden: C 25,80 H 2,50 150,60 N5,71%

Rf = 0,30 in System A

Rf = 0,39 in System B

Q (—)-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamid

Die (-)-Verbindung wurde aus 14 g (—)-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid in gleicher Weise wie vorstehend unter C a beschrieben hergestellt.

Das Produkt wurde durch Umkristallsieren aus Wasser gereinigt. Ausbeute 9 g (61 %) [a]546 = -4,2°;[«]578 = 3,8° (c = 4,5; DMF: H20 = 2:8); Fp. = 287-289°C (Zers.).

Analyse: Ci6H20I3N3O7

Berechnet: C 25,72 H 2,70 150,95 N5,62%

Gefunden: C 25,77 H 2,72 150,70 N5,62%

Rf = 0,30 in System A

Rf = 0,39 in System B

Beispiel 1:

5-( N-2-Hydroxyäthylacetamido ) -2,4,6-trijod-N,N'-bis-( 2,3-dihydroxyproply ) isophthalamid a) 22,4 g (30 mmol) 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid wurden in einem Gemisch von 65 ml Propylenglykol und 9,6 ml (4,8 mmol) 5,0 n-Natriummethylat durch Erwärmen gelöst. Das überschüssige Methanol wurde im Vakuum verdampft. Die Lösung wurde anschliessend in einem Ölbad auf 5°C erwärmt und 3 ml (45 mmol) 2-Chloräthanol wurden unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach 5 h war die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt fiel durch Fügen der Reaktionsmischung durch einen Tropftrichter in 11 Aceton unter Rühren aus. Die Mischung wurde bei — 20°C über Nacht stehengelassen, abfiltriert, in Aceton zweimal suspendiert und getrocknet. Ausbeute: 24,8 g. Das Produkt wurde anschliessend in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit dreimal 20 ml + zweimal 10 ml Phenol extrahiert. Die vereinten phenolischen Extrakte wurden mit zweimal 20 ml Wasser gewaschen, mit 160 ml Äther verdünnt und mit viermal 30 ml Wasser gewaschen. Schliesslich wurde die wässrige Schicht mit viermal 30 ml Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Das Produkt wurde anschliessend in 100 ml wässrigem Methanol (80% Vol./Vol.) gelöst und mit 3 Dowex-Anionenaustauscherharz 1x4 und 1,5 g Amberlite-Kationenaustauscherharz 1R 120 H während 4 h gerührt. Nach dem Filtireren wurde das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft. Ausbeute: 19 g (80%). Die Substanz wurde unter Rühren im 315 ml n-Butanol durch Erwärmen in einem Ölbad auf 90° C gelöst. Nach dem Animpfen begannen in heissem n-Butanol unlösliche Kristalle nach Vi h auszukristallisieren. Nach 2tägigem Erwärmen wurde das Gemisch heiss filtriert. Das Produkt wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Ausbeute: 14 g. Es wurde erneut aus n-Butanol umkristallisiert. Schliesslich wurde das Produkt in Wasser gelöst, mit Aktivkohle erwärmt und im Vakuum zur Trockne verdampft. Ausbeute: 9,9 g; Fp. = 180-220°C (Zers.).

Analyse: C18H24I3N3Os

Berechnet: C 27,33 H 3,06 148,12 N5,31%

Gefunden: C 26,88 H 3,05 148,12 N5,01%

b) Trennung der löslichen und unlöslichen Komponenten von 5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-l,3-bis-N,N'-(2,3-dihydroxy- ■ propyl) isophthalamid

Das amorphe Material wurde unter Rühren im 2- bis 5fachen seines eigenen Gewichts an kaltem destilliertem Wasser gelöst. War die Auflösung vollständig, so wurde nicht mehr gerührt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 1 bis 5 Wochen stehengelassen, wobei Sonnenlicht und anderes starkes Licht abgehalten wurde. Die Suspension konnte gelegentlich gerührt werden. Der Kristallisationsvorgang konnte durch Messung des Brechungsindex der überstehenden Flüssigkeit verfolgt werden. War dieser konstant, so wurde das unlösliche Material durch Filtrieren gewonnen. Der lösliche Anteil wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck bei einer Temperatur von 20-80° C gewonnen. Es wurden etwa gleiche Mengen von löslicher und unlöslicher Komponente erhalten. Die Zusammensetzung jeder Komponente kann, was die Menge der noch vorhandenen anderen Komponente betrifft, durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie bestimmt werden. Ein Protonen-NMR-Spektrum einer 10%igen (Gew./Vol.) Lösung der Verbindung in Deuteropyridin wurde auf einem NMR-Gerät mit sehr hohem Feld aufgezeichnet, das bei einer Frequenz von 250 MHz oder darüber betrieben wurde. Beim Expandieren des Spektrums auf eine Skala von 5 Hz oder darunter pro Zentimeter, wurde die Acetylmethylgruppe der Exo-N-hydroxyäthylacetamidogruppe bei etwa 1,4-1,5 ppm von TMS gefunden (Änderung aufgrund der Temperatur und Konzentration), und zwar als scharfe Singuletts, die durch etwa 0,01 ppm getrennt waren (2,3 Hz bei 250 MHz, 2,6 Hz bei 270 MHz). Der Peak in dem leicht geringeren Feld stammt von der löslichen Komponente, der im höheren Feld von der unlöslichen Komponente und die relativen Intensitäten dieser Peaks ermöglichen die Bestimmung der Zusammensetzung jeglichen Produkts.

c) (—)-5-(N-2-Hy droxyäthylacetamido )-2,4,6-trijod-N,N'-bis-( 2,3-dihydroxypropyl) isophthalamid

Die linksdrehende Verbindung wurde aus 8 g (—)-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid in gleicher Weise wie in Beispiel 1 a beschrieben hergestellt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und die Salze wurden abfiltriert (Filtrat F). 10 bis 15 ml Siliciumdioxidgel (0,063-0,200 mm) wurden zu 25 ml des Filtrats F gefügt und die Aufschiämmung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Eine Aufschiämmung hiervon in einem Gemisch von MeOH/CHCl3 (20:80) wurde auf Siliciumdioxidgel (Teilchengrösse 0,063-0,200 mm) in einer Säule von 35 x 2,5 cm zur Chromatographie aufgetragen. Man begann mit einem Gemisch von MeOH/CHCl3 (20:80) zu eluieren, und änderte es allmählich auf eine Zusammensetzung von MeOH/CHCl3 (60:40). An die Säulenchromatographie schloss sich eine Dünnschichtchromatographie an (System A). Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Aktivkohle bei Raumtemperatur versetzt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft. Anschliessend wurde das Produkt in 20 ml wässrigem Methanol (80% Vol./Vol.) gelöst und mit Amberlite-Katione-naustauscherharz IR 120 H und Dowex-Anionenaustauscherharz 1 x 4 in ausreichenden Mengen gerührt, um die Salze zu entfernen. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und erneut zur Trockne verdampft. Der Rückstand des methanolischen Filtrats F wurde in gleicher Weise behandelt. Ausbeute: 4,4 g (52%) [a]546 = -5,5°; [a]578 = -4,7 (c = 20,0, Wasser).

Der Schmelzpunkt der Substanz ist nicht sehr charakteristisch. Beim Erwärmen im Kapillarrohr wurde der Feststoff bei etwa 180°C

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zu einer unklaren Schmelze, die beim weiteren Erwärmen Jod freisetzte. Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A b beschrieben durchgeführt.

Rf = 0,31 in System A, 0,31 (Endoisomeres) und Rf = 0,42 (Exoisomeres) in System B

Analyse: Ci8H24I3N308

Berechnet: C 27,33 H 3,06 148,12 N5,31% Gefunden: C 27,58 H 3,10 148,20 N4,78%

d) (+)-5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-( 2,3-dihydroxypropyl) isophthalamid

Die rechtsdrehende Verbindung wurde aus 8 g (+)-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid in gleicher Weise wie für die Herstellung der entsprechenden linksdrehenden Verbindung (Beispiel lc) beschrieben hergestellt. Ausbeute: 3,8 g (45%) [a]54fi = +5,5°; [a]578 = +4,8° (c = 20,0, Wasser).

Der Schmelzpunkt der Substanz ist nicht sehr charakteristisch. Beim Erwärmen in einem Kapillarrohr sinterte der Feststoff bei etwa 165°C und setzte beim weiterem Erwärmen bei 205°C Jod frei. Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A b beschrieben durchgeführt.

Analyse: Cj8H24I3N308

Berechnet: C 27,33 H 3,06 148,12 N5,31% Gefunden: C 27,56 H 3,08 148,00 N5,20%

Wässrige Lösung von racemischem 5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamid

624 mg jedes der beiden Enantiomeren wurden vermischt und in destilliertem Wasser ad 2 ml gelöst, wobei man eine klare Lösung erhielt, die etwa 300 mg I/ml enthielt.

Beispiel 2:

5-(N-2,3-Dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl) isophthalamid

37,4 g (50 mmol) 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid wurden in 110 ml Propylenglykol unter Zusatz von 14,2 ml (75 mmol) 5,3 m-Natriummethoxid und Erwärmen in einem Ölbad auf 50°C gelöst. War das gesamte oder fast das gesamte Ausgangsmaterial gelöst, so wurde überschüssiges Methanol im Vakuum verdampft. Nach dem Kühlen auf 5 Raumtemperatur wurden 6,3 ml (75 mmol) 3-Chlorpropan-l,2-diol zugesetzt. Wurde die Reaktionsmischung einer Dünnschichtchromatographie in System B nach 2tägigem Rühren unterzogen, so wurden zwei neue Flecken mit RrWerten von 0,26 und 0,33 in einem Verhältnis von etwa 1:9 und weniger als 0,5% des Ausgangsmaterials io mit einem RpWert von 0,42 beobachtet. Es wurde angenommen,

dass es sich bei den neuen Flecken um die Endo-/Exoisomeren handelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in 125 ml Methanol gelöst. Eine geringe Menge von ungelöstem Material wurde abfiltriert und 30 ml Wasser wurden 15 zugesetzt. Die Lösung wurde mit einem Gemisch von 27,5 Amberlite-Kationenaustauscherharz IR 120H und 50 g Dowex-Anionenaustauscherharz 1x4 während 2 h behandelt. Nach dem Filtrieren wurde der pH-Wert der Lösung auf 4,9 eingestellt, worauf im Vakuum verdampft wurde. Der ölige Rückstand wurde in 125 ml Buta-20 noi trituriert. Das Produkt kristallisierte anschliessend an diese Behandlung aus. Nach Lagern bei —20°C wurde filtriert. Schliesslich wurde das Produkt in Wasser gelöst und die Lösung im Vakuum verdampft. Ausbeute: 38 g.

25 Weiter wurde das Produkt in 760 ml Butanol bei 90°C gelöst und es wurde bei dieser Temperatur gerührt. Kristalle, die in heissem Butanol unlöslich waren, begannen nach etwa 1 h auszufallen. Am nächsten Tag wurde das heisse Gemisch filtriert. Das Produkt wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde im Vakuum verdampft. Aus-30 beute: 27,6 g. Dieser Umkristallisierungsarbeitsgang aus Butanol wurde einmal wiederholt. Schliesslich wurde das Produkt in Wasser gelöst und es wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Wasser gelöst und die Lösung wurde im Vakuum verdampft. Ausbeute: 22 g; Fb. = 174-180°C.

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Analyse: c19h26i3n3o9

Berechnet: C 27,79 H 3,19 146,36 N5,12 O 17,54%

Gefunden: C 27,98 H 3,38 146,00 N5,24 O 40 17,27%

R

Claims

630 064

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:

C0NHCHoCH0HCHo0H

CONHCH 0 CHOHCH« OH

worin R die Gruppe —CH2CH2OH oder — CH2CHOHCH2OH darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

CON HCH 0 CHOHCH« OH

C0NHCHoCH0HCHo0H

i oder ein O-Acetylderivat davon mit einem entsprechenden Hydroxy-alkylierungsmittel umsetzt und anschliessend jegliche vorhandenen O-Acetylgruppen hydrolysiert.

(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als geeignetes Hydroxyalkylierungsmittel Äthylenoxid, Glycid oder eine Verbindung der Formel:

R-X (III)

verwendet, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Atom oder eine Gruppe darstellt, das bzw. die als Anion entfernbar ist.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-

(+)-4-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid,

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(N-2,3-Dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid herstellt.

(—)-5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid, und racemisches 5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen

6. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II ein d,d- oder ein 1,1-Enantiomeres verwendet.

7. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in Form eines wasserlöslichen Isomeren oder von wasserlöslichen Isomeren oder eines kristallinen Mesoisomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in Form eines Gemisches von Isomeren in wäss-riger Lösung löst und ein Mesoisomer daraus kristallisieren lässt, wohingegen ein oder mehrere andere Isomere in Lösung bleiben.

8. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe

—CH2CH2OH darstellt, in Form eines optisch aktiven Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in optisch aktiver Form mit einem entsprechenden Hydroxy-äthylierungsmittel umsetzt.

9. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung einer Vebindung der Formel I, worin R die Gruppe

—CH2CHOHCH2OH darstellt, in Form eines optisch aktiven Isomeres, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in optisch aktiver Form mit einem entsprechenden Hydroxy-propylierungsmittel in optisch aktiver Form umsetzt.

10. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf eine Verbindung der Formel II, welche durch Umsetzung von 5-Acetamido-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid oder 5-Diacetylamino-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid mit 2,3-Dihydroxypropylamin und bei Verwendung der 5-Diacetylaminoverbindung anschliessende Abspaltung einer N-Acetylgruppe hergestellt wird.