DE2913173C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein szintigraphisches Mittel gemäß dem voranstehenden Patentanspruch.

Das erfindungsgemäße Mittel ist für intravenöse Injek­ tionen zum Zwecke von medizinisch-diagnostischen Untersuchun­ gen, insbesondere zur Diagnostik der Gallenwege, bstimmt.

Aus der DE-OS 27 23 605 ist ein szintigraphisches Mittel bekannt, das ein Chelat der durch Umsetzung von ω-Chlor-2,6-diäthylacetanilid mit Iminodiessigsäure hergestellten N-(2,6-Diäthylphenylcarbamoyl­ methyl)-iminodiessigsäure bzw. des entsprechenden Dimethyl­ derivats mit Technetium 99m Tc ist.

Dieses Mittel wird dadurch hergestellt, daß man zuerst 2,6- Diäthylanilin oder 2,6-Dimethylanilin, gelöst in Essigsäure bei einer Temperatur von 10°C mit Chloracetylchlorid und dann mit einer Lösung von Natriumacetat versetzt. Die Mischung wird eine halbe Stunde geschüttelt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird in einer Lösung von Diäthylamin in Benzol aufgelöst und diese Lösung wird mehrere Stunden unter einem Rückflußkühler erhitzt. Anschließend wird das erhaltene Diäthylaminhydro­ chlorid abgetrennt und die Lösung mit Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird danach alkalisch gemacht und mit Äther extra­ hiert. Die erhaltene Ätherlösung wird einer Destillation unter­ zogen, wobei sich ω-Chlor-2,6-diäthylacetanilid ausscheidet.

Die Ausbeute des nach diesem Verfahren erhaltenen ω-Chlor- 2,6-diäthylacetanilids beträgt etwa 70%. Das so erhaltene ω-Chlor-2,6-diäthylacetanilid wird anschließend zusammen mit dem Natriumsalz der Iminodiessigsäure in 75prozentigem Alkohol gelöst. Die Mischung wird dann etwa zwei Tage unter einem Rück­ flußkühler erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der trockene Rückstand in Wasser gelöst, wonach die Lösung zweimal mit Äther extrahiert wird. Nach der Entfernung des Ätherextrakts wird die wäßrige Lösung durch Zugabe von Salz­ säure auf einen pH-Wert von etwa 3,2 gebracht, wobei sich ein Niederschlag ausscheidet, der aus Wasser kristallisiert wird. Das auf diese Weise erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure wird nochmals im Wasser gelöst, dann wird Zinnchlorid in 1 N Salzsäure zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe von Natrium­ hydroxid auf etwa 5,5 abgestimmt. Die Lösung wird dann durch ein steriles Filter filtriert, gefriergetrocknet und in steri­ len Ampullen unter Stickstoff oder unter herabgesetztem Luft­ druck aufbewahrt. Unmittelbar vor einer intravenösen Injektion wird zu dem Derivat der Iminodiessigsäure einer sterile Lösung von Pertechnetat-99m zugesetzt.

Das so erhaltene bekannte Mittel hat den Nachteil, daß es nur eine Haltbarkeit von etwa 6 Stunden aufweist und auch hinsicht­ lich seiner szintigraphischen und biologischen Eigenschaf­ ten noch verbesserungsbedürftig erscheint. Das Verfahren zu seiner Herstellung hat den Nachteil, daß u. a. auch infolge einer bereits auf der Stufe der Herstellung des 2,6-alkylsubstituierten ω-Chloracetanilids verminderten Ausbeute die Gesamtausbeute gering ist und die häufigen Extraktionen mit Äther aufwendig sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein szintigra­ phisches Mittel anzugeben, das sich gegenüber dem bekannten durch eine bessere Haltbarkeit auszeichnet und nach einem Ver­ fahren hergestellt werden kann, das bessere Ausbeuten liefert als das Herstellungsverfahren des bekannten Mittels und außer­ dem einfacher ist.

Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Mittel gelöst.

Überraschenderweise hat sich nämlich gezeigt, daß die Verwen­ dung von 2,4-dialkylsubstituierten Anilinderivaten anstelle von 2,6-dialkylsubstituierten Anilinderivaten bei der Herstellung eines szintigraphischen Mittels der angegebenen Art ein Mit­ tel ergibt, das haltbarer ist als das aus dem Stand der Technik bekannte und gleichzeitig auch noch verbesserte szintigra­ phische und biologische Eigenschaften aufweist.

Außerdem ist es nach einem abgeänderten Verfahren auch noch mit besseren Ausbeuten herstellbar.

Besonders gute Ergebnisse werden dabei dann erzielt, wenn die Alkylsubstituenten in den 2,4-Positionen des Phenylrings Methyl­ substituenten sind.

Das gegenüber dem bekannten Verfahren geänderte Verfahren um­ faßt die folgende Abfolge von Umsetzungen:

Man löst 2,4-Dialkylanilin, vorzugsweise 2,4-Dimethylanilin bei Zimmertemperatur in Essigsäure, wobei unter kräftigem Mischen Chloracethylchlorid zugegeben wird und läßt dann die Mischung mehrere Stunden bei einer Temperatur von 4°C stehen. Die Reak­ tionsmischung wird anschließend in Wasser mit Eis eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wird aus Alkohol kristallisiert, wo­ bei aus den Mutterlaugen nach der Kristallisation nach ihrer Verdünnung mit Wasser eine zweite Portion des Niederschlags gewonnen wird, was eine Gesamtausbeute von 80 bis 83% ergibt.

Das auf diese Weise erhaltene ω-Chloracetanilid wird zusammen mit dem Natriumsalz der Iminodiessigsäure in verdünntem Alkohol mit einem Mischungsverhältnis Alkohol : Wasser = 1 : 1,2 gelöst. Die Mischung wird dann mehrere Stunden unter einem Rückfluß­ kühler erwärmt.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der trockene Rück­ stand in Wasser gelöst. Der nicht durchreagierte Bestandteil wird abgetrennt und die zurückgebliebene Wasserlösung wird auf einen pH-Wert von etwa 2,5 eingestellt. Der dabei ausgeschie­ dene Niederschlag wird in absolutem Äthanol gelöst, wobei noch­ mals nicht durchreagierte Bestandteile abgetrennt werden, und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Derivat bei einem pH-Wert von 2,5 aus Wasser kristallisiert, wobei die Ausbeute 25 bis 35% beträgt.

Das auf diese Weise erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure wird in wäßriger NaOH gelöst, wobei eine Lösung von Zinn­ chlorid in Salzsäure zugegeben wird, und der pH-Wert der Lösung wird in Abhängigkeit von dem für die Chelatisierung vorgesehe­ nen radiaktiven Metall auf 4 bis 6 abgestimmt. Die Lösung wird steril gefiltert, gefriergetrocknet und in Ampullen bei herab­ gesetztem Luftdruck oder unter Stickstoff aufbewahrt. Wenig­ stens eine halbe Stunde vor einer intravenösen Injektion wird eine sterile Lösung von Pertechnetat-99m oder eines anderen radioaktiven Metalls zum Derivat der Iminodiessigsäure zugege­ ben. Die Haltbarkeit des auf diese Weise hergestellten erfin­ dungsgemäßen szintigraphischen Mittels beträgt bis zu 24 Stunden und übertrifft somit die des bekannten Mittels beträcht­ lich.

Nachstehend wird die Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert.

Beispiel

Zu 0,12 Mol in Essigsäure gelöstem 2,4-Dimethylanilin wurden bei Zimmertemperatur 0,13 Mol Chloracetylchlorid zugegeben, wobei beide Bestandteile für 5 bis 10 Minuten kräftig durchge­ mischt wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Tempera­ tur von 4°C 3 bis 4 Stunden aufbewahrt und nachher in ein Gemisch von Wasser mit Eis eingegossen. Der ausgefallene Nie­ derschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Aus den Mutterlaugen des Kristallisierens wurde nach ihrem Verdünnen mit Wasser eine weitere Portion des Niederschlags wiedergewonnen, was insgesamt 19,4 g, d. h. eine Gesamtausbeute von 83% ergab.

Das auf diese Weise erhaltene ω-Chlor-2,4-dimethylacetanilid wurde in einer Menge von 40 mMol zusammen mit 40 mMol des Na­ triumsalzes der Iminodiessigsäure in 250 ml verdünntem Äthanol gelöst, bei dem das Mengenverhältnis Äthanol zu Wasser 1 : 1,2 betrug. Die Mischung wurde für 6 Stunden auf einem Wasserbad unter einem Rückflußkühler erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lö­ sungsmittels wurde der trockene Rückstand in Wasser aufgelöst, eine nicht durchreagierte Teilmenge abgetrennt und die Wasser­ lösung durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2,5 eingestellt. Der dabei ausgeschiedene Niederschlag wurde in absolutem Äthanol gelöst und nach dem Abdampfen des Lösungs­ mittels wurde das erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure aus Wasser kristallisiert. Die Ausbeute des Verfahrens betrug etwa 30%.

Danach wurden 1 mg der auf diese Weise erhaltenen N-(2,4-Di­ methylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure in 1 ml NaOH gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 1n HCl auf 5,5 einge­ stellt; danach wurden 0,02 mg Zinnchlorid in einer Lösung von 1n Salzsäure zugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde auf etwa 4 eingestellt, indem eine Lösung von 0,1 N Natriumhydroxid zugegeben wurde. Nach sorgfäliger Durchmischung und 15minütigem Warten wurden 0,5 ml Pertechnetat mit einer Radioaktivität von 3,7 · 10⁷ B zugegeben. Die Haltbarkeit des Chelats wurde mit Hilfe der Hochspannungs-Papierelektrophorese-Methode in Verbindung mit der radiochromatischen Detektion mit dem Packard-Apparat er­ mittelt. Für biologische und szintigraphische Untersuchungen wurden 10 mg Portionen der N-(2,4-Dimethylphenylcarbamoylme­ thyl)-iminodiessigsäure oder ihr Natriumsalz in 1 ml Wasser vorbereitet; zu jeder Portion wurden 0,2 mg Zinnchlorid in 1N Salzsäure zugegeben, steril filtriert und nachher gefriergetrocknet und bei 4°C in sterilen Ampullen unter Stickstoffschutzgas aufbewahrt.

Claims (1)

1. Szintigraphisches Mittel aus einem Chelat einer N-(Dialkylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure mit Technecium-99m, wobei Alkyl Methyl oder Äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß es N-(2,4-Dialkylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessig­ säure enthält.