DE2913173A1

DE2913173A1 - Szintillographisches mittel und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2913173A1
Application number: DE19792913173
Authority: DE
Inventors: Geb Wolko Krystyna Samochocka
Original assignee: Uniwersytet Warszawski
Current assignee: Uniwersytet Warszawski
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1979-04-02
Publication date: 1979-10-11
Also published as: YU69179A; HU178782B; PL115524B1; FR2422397B1; US4313926A; CH644763A5; DD142653A5; IT7921685A0; NL7902832A; GB2018762B; IT1115160B; PL205961A1; GB2018762A; BE875466A; FR2422397A1; CA1161455A; DE2913173C2

Description

Szintillographisches Mittel und Verfahren zu seiner Her-, stellung . ■ ,; ..

Die Erfindung betrifft ein szintillographisches Mittel, das ein Chelat eines Derivats der Iminodiessigsäure mit einem radioaktiven Metall ist, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung. Das erfindungsgemäße Mittel ist für intravenöse Injektionen zum Zwecke von medizinisch-diagnostischen Untersuchunen, insbesondere zur Diagnostik der Gallenwege, bestimmt.

Es ist ein szintillographisches Mittel bekannt, das ein Chelat der durch Umsetzung von ω -Chlor-2,6-diäthylacetanilid mit Iminodiessigsäure hergestellten N-(2,6-Diäthylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure bzw. des entsprechenden Dimethylderivats mit Technetium 99m Tc ist.

Dieses Mittel wird dadurch hergestellt, daß man zuerst 2,6-Diäthylanilin oder 2,6-Dimethylanilin, gelöst in Essigsäure bei einer Temperatur von 1O⁰C mit Chloracetylchlorid und dann mit einer Lösung von Natriumacetat versetzt. Die Mischung wird eine halbe Stunde geschüttelt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird in einer Lösung von Diäthylamin in Benzol aufgelöst und diese Lösung wird mehrere Stunden unter einem Rückflußkühler erhitzt. Anschließend wird das erhaltene Diäthylaminhydrochlorid abgetrennt und die,Lösung mit Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird danach alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die erhaltene Ätherlösung wird einer Destillation unterzogen, wobei sich (*>-Chlor-2,6-diäthylacetanilid ausscheidet.

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Die Ausbeute des nach diesem Verfahren erhaltenen ω—Chlor-2,6-diäthylacetanilids beträgt etwa 70%. Das so erhaltene GJ -Chlor-2_/6-diäthylacetanilid wird anschließend zusammen mit dem Natriumsalz der Iminodiessigsäure in 75prozentigem Alkohol gelöst. Die Mischung wird dann etwa zwei Tage unter einem Rückflußkühler erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der trockene Rückstand in Wasser gelöst, wonach die Lösung zweimal mit Äther extrahiert wird. Nach der Entfernung des Ätherextrakts wird die wäßrige Lösung durch Zugabe von Salz—, säure auf einen pH-Wert von etwa 3,2 gebracht, wobei sich ein Niederschlag ausscheidet, der aus Wasser kristallisiert wird. Das auf diese Weise erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure wird nochmals im Wasser gelöst, dann wird Zinnchlorid in 1n Salzsäure zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydroxid auf etwa 5,5 abgestimmt. Die Lösung wird dann durch ein steriles Filter filtriert, gefriergetrocknet und in sterilen Ampullen unter Stickstoff oder unter herabgesetztem Luftdruck aufbewahrt. Unmittelbar vor einer intravenösen Injektion wird zu dem Derivat der Iminodiessigsäure eine sterile Lösung des Pertechnetians 99m Tc zugesetzt.

Das so erhaltene bekannte Mittel hat den Nachteil, daß es nur eine Haltbarkeit von etwa 6 Stunden aufweist und auch hinsichtlich seiner szintillographischen und biologischen Eigenschaften noch verbesserungsbedürftig erscheint. Das Verfahren zu seiner Herstellung hat den Nachteil, daß u.a. auch infolge einer bereits auf der Stufe der Herstellung des 2,6-alkylsubstituierten

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W -Chloracetanilids vermindertenAusbeute die Gesamtausbeute gering ist und die häufigen Extraktionen mit Äther aufwendig . sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein szintillogra— phisches Mittel anzugeben, das sich gegenüber dem bekannten durch eine bessere Haltbarkeit auszeichnet und nach einem Verfahren hergestellt werden kann, das bessere Ausbeuten liefert als das Herstellungsverfahren des bekannten Mittels und außerdem einfacher ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mittel gelöst, das ein Chelat der durch Umsetzung von ω -Chlor-2,4-dialkylacetanilid mit Iminodiessigsäure erhaltenen N-(2,4-Dialkylphenylcarbamoylmethyl^iminodiessigsäure mit einem radioaktiven Metall ist.

überraschenderweise hat sich nämlich gezeigt, daß die Verwendung von 2,4-dialkylsubstituierten Anilinderivaten anstelle von 2,6-dialkylsubstituierten Anilinderivaten bei der Herstellung eines szintillographischen Mittels der angegebenen Art ein Mittel ergibt, das haltbarer ist als das aus dem Stand der Technik bekannte und gleichzeitig auch noch verbesserte szintillographische und biologische Eigenschaften aufweist. Außerdem ist es nach einem abgeänderten Verfahren auch noch mit besseren Ausbeuten herstellbar.

Besonders gute Ergebnisse werden dabei dann erzielt, wenn die

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Alkylsubstituenten in den 2,4-Positionen des Phenylrings Methylsubstituenten sind. ~ -

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Das gegenüber dem bekannten Verfahren geänderte Verfahren umfaßt die folgende Abfolge von Umsetzungen: Man löst 2,4-Dialkylanilin, vorzugsweise 2,4-Dimethy!anilin bei Zimmertemperatur in Essigsäure, wobei unter kräftigem Mischen Chloracetylchlorid zugegeben wird und läßt dann die Mischung mehrere Stunden bei einer Temperatur von 4°C stehen. Die Reakionsmischung wird anschließend in Wasser mit Eis eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wird aus Alkohol kristallisiert, wo-

bei aus den Mutterlaugen nach der Kristallisation nach ihrer Verdünnung mit Wasser eine zweite Portion des Niederschlags gewonnen wird, was eine Gesamtausbeute von 80 bis 83% ergibt.

Das auf diese Weise erhaltene ω-Chloracetanilid wird zusammen mit dem Natriumsalz der Iminodiessigsäure in verdünntem Alkohol mit einem Mischungsverhältnis Alkohol : Wasser = 1:1,2 gelöst. Die Mischung wird dann mehrere Stunden unter einem Rückflußkühler erwärmt.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der trockene Rückstand in Wasser gelöst. Der nicht durchreagierte Bestandteil wird abgetrennt und die zurückgebliebene Wasserlösung wird auf einen pH-Wert von etwa 2,5 eingestellt. Der dabei ausgeschiedene Niederschlag wird in absolutem Äthanol gelöst, wobei nochmals nicht durchreagierte Bestandteile abgetrennt werden, und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Derivat bei einem

pH-Wert von 2,5 aus Wasser kristallisiert, wobei die Ausbeute 25 bis 35% beträgt« '

Das auf diese Weise erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure wird in Wasser gelöst, wobei eventuell eine Lösung von Zinnchlorid in Salzsäure zugegeben wird, und der pH-Wert der Lösung wird in Abhängigkeit von dem für die Chelatisierung vorgeseheen radioaktiven Metall auf 4 bis 6 abgestimmt. Die Lösung wird steril gefiltert, gefriergetrocknet und in Ampullen bei herabgesetzten. Luftdruck oder unter Stickstoff aufbewahrt. Wenigtens eine halbe Stunde vor einer intravenösen Injektion wird eine sterile Lösung von Pertechnetian 99m Tc oder eines anderen radioaktiven Metalls zum Derivat der Iminodiessigsäure zugegeben. Die Haltbarkeit des auf diese Weise hergestellten erfindungsgemäßen szintillographischen Mittels beträgt bis zu 24 Stunden und übertrifft somit die des bekannten Mittel beträchtlich.

Nachstehend wird die Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels anhand eines bevorzugten Ausführungsbeispiels näher erläutert.

Beispiel

Zu 0,12 Mol in Essigsäure gelöstem 2,4-Dimethylanilin wurden bei Zimmertemperatur 0_#13 Mol Chloracetylchlorid zugegeben, wobei beide Bestandteile für 5 bis 10 Minuten kräftig durchgemischt wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur von 4⁰C 3 bis 4 Stunden aufbewahrt und nachher in ein

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Gemisch von Wasser mit Eis eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert'-'und aus Äthanol umkristallisiert. Aus den Mutterlaugen des Kristallisierens wurde nach ihrem Verdünnen mit Wasser eine weitere Portion des Niederschlags wiedergewonnen, was insgesamt 19,4 g, d.h. eine Gesamtausbeute von 83% ergab.

Das auf diese Weise erhaltene ω -Chlor-2,4-dimethylacetanilid wurde in einer Menge von 40 mMol zusammen mit 40 mMol des Na-. riumsalzes der Iminodiessigsäure in 250 ml verdünntem Äthanol gelöst, bei dem das Mengenverhältnis Wasser zu Äthanol 1:1,2 betrug. Die Mischung wurde für 6 Stunden auf einem Wasserbad unter einem Rückflußkühler erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der trockene Rückstand in Wasser aufgelöst, eine nicht dürchreagierte Teilmenge abgetrennt und die Wasserlösung durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2,5 eingestellt. Der dabei ausgeschiedene Niederschlag wurde in absolutem Äthanol gelöst und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Derivat der Iminodiessigsäure aus Wasser kristallisiert. Die. Ausbeute des Verfahrens betrug etwa 20%.

Danach wurden 1 mg der auf diese Weise erhaltenen N-(2,4-Di.-methylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure in 1 ml NaOH gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 1n HCl auf 5,5 eingestellt; danach wurden 0,02 mg Zinnchlorid in einer Lösung von 1n Salzsäure zugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde auf

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etwa 4 eingestellt, indem eine Lösung von 0,1n Natriumhydroxid zugegeben wurde. Nach sorgfältiger Durchmischung und 15minütigem Warten wurden 0,5 ml Pertechnetian von einer Radioaktivität
1 mCi zugegeben. Die Haltbarkeit des Chelats wurde mit Hilfe der Hochspannungs-Papierelektrophorese-Methode in Verbindung mit der radiochromatischen Detektion mit dem Packard-Apparat ermittelt. Für biologische und szintillographische Untersuchungen wurden 10 mg Portionen der N-(2,4-Dimethylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure in 1 ml Wasser vorbereitet; zu jeder Portion wurden 0,2 mg Zinnchlorid in 1n Salzsäure zugegeben, steril filtriert und nachher gefriergetrocknet und bei 4°C in sterilen Ampullen unter Stickstoffschutzgas aufbewahrt.

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Claims

Patentansprüche

1. Szintillographisches Mittel, das ein Chelat einer N-(Dialkylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure mit einem radioaktiven Metall, enthält, wobei die Alkylsubstituenten des Phenylrings Methyl- oder Äthylreste sind, dadurch gekennzeichnet , daß sich die Alkylsubstituenten des Phenylrings in den Positionen 2 und 4 befinden und das Mittel somit ein Chelat einer N-(2,4-Dialkylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure enthält»

2. Szintillographisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylsubstituenten Methylreste sind.

3. Verfahren zur Herstellung,-, eines szintillographischen Mittels durch Umsetzung einer Lösung eines dialkylsubstituierten Anilins in Essigsäure mit Chloracetylchlorid und nachfolgender

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Reinigung des entstandenen ümsetzungsprodukts, dessen weitere umsetzung mit dem Natriumsalz der Iminodiessigsäure in verdünntem Alkohol unter Erhitzen unter Rückfluß, Isolieren und Reinigen des erhaltenen Derivats der Iminodiessigsäure, Herstellen einer wäßrigen Lösung des Derivats unter eventueller Zugabe von Zinnchlorid in Salzsäure unter sterilen Bedingungen und Ghelatisierung des Derivats der Iminodiessigsäure durch Zugabe eines radioaktiven Metalls zu der vorbereiteten Lösung kurz vor der Anwendung des szintillographischen Mittels für medizinisch-diagnostische Zwecke, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die folgenden Reaktionsschritte aufweist:

Versetzen einer Lösung eines 2,4-diäthyl- oder 2,4-dimethylsubstituierten Anilins in Essigsäure bei Raumtemperatur mit Chloracetylchlorid unter kräftigem Mischen, Reinigung des nach mehrstündiger Reaktion bei etwa 4⁰C isolierten ümsetzungsprodukts durch Umkristallisieren aus Alkohol ,

Umsetzung "des erhaltenen Umsetzungsprodukts mit dem Natriumsalz der Iminodiessigsäure in einer Mischung aus Alkohol und Wasser im Verhältnis von 1:1,2 unter Erhitzen unter Rückfluß über mehrere Stunden,

Herstellen einer wäßrigen Lösung des dabei erhaltenen, von unumgesetzten Bestandteilen befreiten Derivats der Iminodi— essigsäure und Einstellen des pH-Werts der Lösung auf 2,5 und Isolieren des reinen Derivats der Iminodiessigsäure,

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Chelatisierung des reinen Derivats der Iminodiessigsäure in einer gegebenenfalls auch Zinnchlorid und Salzsäure enthaltenden wäßrigen Lösung vom pH-Wert von etwa 4 durch Zugabe eines geeigneten radioaktiven Metalls eine halbe Stunde vor der Anwendung des Mittels.

4. Verfahren nach Anspruch 4,o[adurch gekennzeichnet, daß als ■ radioaktives Metall Technetium 99m verwendet wird.

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