DE1793841B1 - trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsaeure und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsaeure und Verfahren zur Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure der Formel:
COOH
H2N-H2C
und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die 4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure ist bisher durch Reduktion von 4-Aminomethylbenzoesäure mit Platinoxyd als Katalysator hergestellt worden (vgl. J. Org. Chem., 24, S. 115 bis 116, 1959). Das bei dieser bekannten Reaktion entstehende Produkt ist jedoch ein Gemisch der eis- und trans-Stereoisomeren. Außerdem hat A. Einhorn in Liebig's Annalen der Chemie, Band 310, Seite 194 (1899) die Synthese der 4-Aminomethyl-
jo cyclohexan-1-carbonsäure durch Hydrierung von 4-Aminomethylbenzoesäure mit Natrium und Amylalkohol beschrieben. Er isolierte aus dem Reduktionsprodukt, aufgrund unterschiedlicher Löslichkeiten in Methanol zwei Substanzen, die er als «- bzw.
S3 /f-Hexahydrobenzylamincarbonsäuren bezeichnete.
Aber auch diese beiden Substanzen sind komplexe Isomerengemische, wie neue Untersuchungen gezeigt haben.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach folgender Reaktionsgleichung hergestellt werden:
trans
Reduktion
CH2NH2
COOR Hydrolyse
Wenn R eine niedere
Alkylgruppe bedeutet
COOH
wobei R eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt und die Cyanogruppe in trans-Stellung zur Carboxylgruppe steht.
Dabei wird die Cyanogruppe der trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäure oder deren niederer Alkylester katalytisch zu einer Aminomethylgruppe reduziert und im Falle der Veresterung der Carboxygruppe anschließend hydrolysiert. Die cis-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure wird analog unter Verwendung von cis-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäure oder deren niederem Alkylester hergestellt. Beide Stereoisomere stellen neue Verbindungen dar. Die eis- oder trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäure oder die hier als Ausgangsmaterial verwendeten Methylester sind im Journal of the American Chemical Society, Band 82, Seite 2547 (1960) beschrieben. Der eis- oder trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäurearylester ist eine neue
65 Verbindung, die nach einem analogen Verfahren zu dem in der Literatur beschriebenen hergestellt wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure oder ihr niederer Alkylester erfolgt durch Hydrierung der trans-4-Cyanocyclohexan-1 -carbonsäure oder von deren niederem Alkylester in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einer Mischung derselben bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und normalem oder erhöhtem Druck in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe Platinoxyd, Palladium-Holzkohle, Palladium-Mohr, Raney-Kobalt oder Raney-Nickel. Bei dieser Reaktion wird die Lösung durch Zusatz von Ammoniak oder eines Alkylamins wie eines Monoalkylamins, Dialkylamins oder Trialkylamins vorzugsweise neutral oder alkalisch eingestellt, um die Bildung eines
sekundären Amins als Nebenprodukt zu verhindern. Für den Fall, daß trans-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Reaktionslösung nach der Entfernung des Katalysators durch eine Ionenaustauschersäule geschickt werden, um das Produkt zu reinigen, wobei diese Stufe allerdings nicht wesentlich ist. Für den Fall, daß ein niederer Alkylester der trans-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann der erzeugte niedere Alkylester der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, ohne Isolierung und Reinigung, durch unmittelbare Hydrolyse in die trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure überführt werden. Dazu kann man eine verdünnte Mineralsäure, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, oder eine verdünnte alkalische Lösung, wie eine Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd verwenden. Die entstandene Lösung wird dann durch eine Ionenaustauschersäule geschickt, was in diesem Falle wesentlich ist, um die anorganischen Ionen zu entfernen. Wenn eine Mineralsäure zur Hydrolyse verwendet wird, so ist der Ionenaustauscher schwach basisch, während bei der Verwendung einer alkalischen Lösung zur Hydrolyse der Ionenaustauscher schwach sauer ist.
Bei der Herstellung im industriellen Maßstab wird die trans-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäure vorteilhaft bei Raumtemperatur unter Druck in wässerigem Methanol hydriert, das durch Zusatz von Ammoniakwasser alkalisch gemacht wurde. Als Katalysator benutzt man Raney-Nickel. Dann wird der Katalysator abfiltriert und jo das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Wenn ein niederer Alkylester der trans-4-Cyanocyclohexan-l -carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird dieser der gleichen Behandlung unterworfen und der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in js einem heißen Wasserbad hydrolysiert, wobei man das Hydrochlorid der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure erhält. Die Reaktionslösung wird durch eine Säule mit einem schwach basischen Ionenaustauscher geschickt. Die Ausbeute an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure beträgt 85 bis 95%.
Die erhaltene trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure hat folgende sterische Konfiguration:
Das cis-Isomere, das die sterische Konfiguration
COOH
H2N-H2C
COOH
45
50
Sie liegt als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 3900C (Zers. unkorrigiert im Luftbad) vor und hat charakteristische Infrarut-Absorptionen bei 1637,1535 und 1383 cm-1.
Die Salze der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure haben folgende Schmelzpunkte:
faO
HCI-SaIz
(C8H15NO2 · HCl) 238 bis 2400C (Zers.)
HBr-SaIz
(C8H15NO2 · HBr) 227 bis 229°C (Zers.)
Tetrachloroaurat
(C8H15NO2 · HCl · AuCl3) 204 bis 2060C(Zers.) Hexachloroplatinat
((C8H 1 ,NO2 · HCl)2PtCl4) 254 bis 255° C (Zers.)
H2NH9C
COOH
aufweist, ist ein farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 242° C (Zers.) und hat charakteristische Infrarot-Absorptionen bei 1640, 1565, 1515, 1415 und 1310 cm-1.
Die trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure ist im 6fachen Wasservolumen bei Raumtemperatur löslich, aber unlöslich in Methanol. Das salzsaure Salz der cis-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure ist in Methanol löslicher als das der darin nahezu unlöslichen trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
Das NMR-Spektrum der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, gemessen bei Raumtemperatur in schwerem Wasser unter Verwendung von Dioxan als innerem Standard zeigt scharfe Dubletts bei 51 und 56 Hz auf der Magnetfeldseite oberhalb des Dioxansignals, die der Methylengruppe der Aminomethylgruppe entsprechen, während ein breites Signal mit einer Halbwertsbreite von etwa 30 Hz bei etwa 95 Hz liegt, welches das Η-Atom anzeigt das an dem die Carboxylgruppe bindenden Kohlenstoffatom steht, da es durch den Zusatz von Chlorwasserstoffsäure um etwa 10 Hz zur unteren Magnetfeldseite hin verschoben werden kann, während ein breites Signal mit einer Halbwertsbreite von etwa 60 Hz bei etwa 130 Hz liegt und die Methylengruppen des Ringes anzeigt. Die cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure zeigt scharfe Dubletts bei 45 und 51 Hz, auf der oberen Magnetfeldseite oberhalb des Dioxans, die der Methylengruppe der Aminomethylgruppe entsprechen, und breite Linien von etwa 15 Hz Halbwertsbreite bei etwa 85 Hz, die als Signal des Η-Atoms angesehen werden, das an dem die Carboxylgruppe tragenden C-Atom steht, da es durch den Zusatz von Chlorwasserstoffsäure um etwa 20 Hz zur unteren Magnetfeldseite hin verschoben wird. Eine breite Linie von etwa 25 Hz Halbwertsbreite bei etwa 130 Hz zeigt die Ring-Methylengruppen an.
Das Signal der Ring-Methylengruppen der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure hat die doppelte Halbwertsbreite wie das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure. Das Signal des Wasserstoffatoms an dem Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe der oben erwähnten trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure bindet, liegt auf der oberen Magnetfeldseite und besitzt eine größere Halbwertsbreite als das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure. Dementsprechend wird angenommen, daß das Wasserstoffatom axial am Cyclohexanring der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure gebunden ist. Die trans-Struktur wird außerdem bestätigt durch die
Oxydation mit Kaliumpermanganat, dabei erhält man nämlich aus der trans-Verbindung die bekannte trans-Hexahydroterephthalsäure.
Die angegebene Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung wird somit durch folgende Befunde bestätigt:
(1) Die trans^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure wird durch Hydrierung der trans-4-CyanocycIohexan-1-carbonsäure hergestellt.
(2) Die trans^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure wird durch Kaliumpermanganat oxydiert und ergibt die bekannte trans-Hexahydroterephthalsäure, während die cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure durch dasselbe Verfahren die bekannte cis-Hexahydroterephthalsäure ergibt.
(3) Der Schmelzpunkt der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure liegt höher als der der cis-4- Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
(4) Im NMR-Spektrum hat das Signal der Ring-Methylengruppen trans-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure die doppelte Halbwertsbreite wie das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
(5) Das Signal des Η-Atoms am Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure trägt, liegt auf der oberen Magnetfeldseite und besitzt eine größere Halbwertsbreite als das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure.
(6) Das Infrarotspektrum der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure ist einfacher als das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure.
Die Wirkung der trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäuren auf die Aktivierung des Plasmasystems in vitro wurde mittels der Streptokinase-Aktivierung getestet. Für die Bestimmung der Antiplasminwirkung wurde eine Methode verwendet, die auf der Norman-Methode (Journal of Experimental Medicine, Band 106, Seite 423 [1957]) beruht, wobei die Caseinolyse benutzt wurde. Die Bestimmung der Antiplasminwirkung anhand der Fibrinolyse wurde jedoch mittels eines selbst-entwickelten Systems durchgeführt. In den beiden oben genannten Verfahren wurde die Hydrolysegeschwindigkeit der Substrate durch das Ansteigen der Extinktion bei 280 ΐημ, nach Ausfällung des Proteins mit Perchlorsäure, gemessen. Ferner wurde eine Bestimmung nach dem Verfahren von Okamoto (Sogo Igaku [Japan], Band 17, Seite 665 [I960]) verwendet, wobei die für die vollständige Auflösung der gebildeten Fibrinklümpchen erforderliche Zeit gemessen wurde. In den oben beschriebenen Antiplasmin-Untersuchungen wurde mit Hilfe der Caseinolyse und der Fibrinolyse die ID5o-Dosis (5O°/oige Hemmungsdosis) nach der in Journal of Bacteriology, Band 72, Seite 108 (1956) beschriebenen Methode bestimmt, wobei 2 oder 3 Verdünnungen pro Substanz ausreichen. Die ID50-D0-sis kann von einem Diagramm abgelesen werden, welches erhalten wird, wenn man die Substanzkonzentration auf einer logarithmischen Skala auf der Abszisse und dem Hemmungsprozentsatz auf der Ordinate aufträgt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I dargestellt:
Tabelle I
Relative Antiplasminwirkung der ε-Aminocapronsäure, trans- und cis-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
Verbindung Caseinolyse Relative Fibrinolyse Relative B**) Relative
ID50 Aktivität A*) Aktivität ID50 Aktivität
ID50
1 (10~6 Mol) 1
(10~3 Mol) 1 (10~4 Mol) 8 40,0 26
^-Aminocapronsäure 7,0 7 40,0 1,5
trans-4-Aminomethyl-cycIohexan- 1,0 5,0 0,14 0,2
1-carbonsäure 0,16 200,0
cis-4-Aminomethyl-cyclohexan- 45,0 280,0
1-carbonsäure
*) Die Hydrolysegeschwindigkeit wurde durch Ansteigen der Extinktion bei 280 μπι gemessen. **) Die Lösungszeit der Fibrinklümpchen wurde gemessen.
Wie aus Tabelle I hervorgeht, ist die hemmende Wirkung der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure mehr als 7mal stärker als die der ε-Aminocapronsäure, und die Antiplasminwirkung der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure ist sehr schwach.
Die trans-4-Aminomethvlcvrlnhexan-1 -carbonsäure hat eine sehr geringe Toxizität. Die LD50 der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure betrug bei intravenöser Injektion 1,4 g pro kg Körpergewicht bei der Maus und bei oraler Anwendung mehr als 10 g pro kg Körpergewicht bei der Maus. Die Untersuchung der Organe der Ratte im Rahmen der chronischen Toxizitätsprüfung ergab nur geringe oder keine Veränderungen.
Vergleich der Antiplasminwirkung der erfindungsgemäß verwendeten trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure (abgekürzt trans-AMCHA) mit derjenigen von 4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure (abgekürzt AMCHA), die aus der BE-PS 6 17 216 bekannt ist.
1. Herstellung der Testprobe
trans-AMCHA wird nach den Angaben der vorliegenden Beschreibung hergestellt
Die Verbindung des Standes der Technik AMCHA (F: 237 bis 238° C, Zersetzung) wird durch Reduktion von p-Amino-methylbenzoesäure hergestellt, wie es in der JP-PS 2 42664, Beispiel 1, die der BE-PS 6 17 216
entspricht, beschrieben ist. Dabei verfährt man wie folgt:
10 g p-Aminomethylbenzoesäure werden in 140 cm3 0,5 n-Chlorwasserstoffsäure gelöst, zu dieser Lösung gibt man 0,8 g Platinoxyd. In diese Mischung wird bei 5 Raumtemperatur und atmosphärischem Druck 7 bis 10 Stunden lang Wasserstoff eingeleitet, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Nach der Umsetzung wird der Platinoxydkatalysator abfiltriert, das Filtrat durch eine mit einem Anionenaustauscherharz (Amberlite IR-4B®) gefüllte Kolonne geschickt. Dann gibt man eine kleine Menge Kationenaustauscherharz (Amberlite IRC-50®) zu dem Eluat, rührt die Mischung eine Weile, filtriert und erhält auf diese Weise eine wäßrige Lösung, frei von anorganischen Ionen.
Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck so weit eingeengt, daß die Kristallisation beginnt, dann gibt man 150 ml Aceton zur konzentrierten Lösung. Die erhaltene Lösung wird zum Kristallisieren in der Kälte stehen gelassen. Später filtriert man die gewonnenen Kristalle ab, trocknet und erhält 9,5 g reine 4-Aminomethyl-cyclo-hexan-1-carbonsäure (F 237 bis 2380C, Zersetzung).
2. Bestimmung der Anti- Plasmin-Wirkung
a) In vitro Test
Die Anti-Plasmin-Wirkung von trans-AMCHA und AMCHA, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, wurde nach dem auf Seite 6 der BE-PS 6 17 216 beschriebenen Streptokinase-Aktivierungstest durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird im Grunde die Lysiszeitverzögerung von Fibrinklümpchen bei verschiedenen Konzentrationen an Testmitteln im Firbrinzersetzungs-Reaktionsssytem gemessen. Das verwendete Testverfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben:
0,1 ml frisches menschliches Serum, eine gewisse Menge Testverbindung in 0,4 ml, an Phosphatpuffer 0,05 molarer physiologischer Kochsalzlösung, und 0,1 ml Kochsalzlösung, die 100 Einheiten Streptokinase enthält, werden in einem kleinen Reagenzglas miteinander vermischt, das man in ein Eiswasserbad stellt. Nach 5 Minuten gibt man in das Reagenzglas 0,05 ml einer physiologischen Salzlösung, die 5 Einheiten Thrombin enthält und 0,3 ml einer O,33°/oigen Rinder-Firbrinogenlösung. Dann wird die Mischung bei 25° C inkubiert.und die Zeit wird gemessen, die für die vollständige Lysis der gebildeten Klümpchen benötigt wird.
Die in den oben beschriebenen Vergleichsversuchen verwendeten Reagentien waren folgende:
(a) Menschliches Serum: Das Blut wurde zwei Personen entnommen, ohne Antikoagulantien zu verwenden und gleiche Volumina der Blutproben wurden gemischt. Man ließ die Mischung spontan gerinnen, und das überstehende Material wurde für die Vergleich jrwendet.
(b) Streptokina >Varidase«, hergestellt von Lederle Labs.(LotNr.. ,265).
(c) Rinder-Fibronogen: »Fibrinogen«, hergestellt von Daiichi Pure Chemicals Co, Ltd. (Lot Nr. 811 A).
(d) Thrombin: »Thrombin Topical« hergestellt von Parke Davis & Co. (Lot No. JRG41).
Die Überlegenheit von trans-AMCHA hinsichtlich der Anti-Plasmin-Wirkung verglichen mit der Wirkung von AMCHA geht aus einem Vergleich der Lysis-Zeiten hervor, um jedoch das Wirkungsverhältnis dieser Mittel genauer zu berechnen, wurde die theoretische Dosismenge dieser Mittel, die benötigt wird, um die Lysiszeit gegenüber der Kontrolle um den Faktor zwei zu verlängern (ID50), wie folgt bestimmt:
Zuerst wurde die Inhibierung dieser Mittel in Prozent aus der Lysiszeit wie folgt berechnet:
Inhibierung % =
Lysiszeit des Testmittels — Lysiszeit der Kontrolle
Lysiszeit des Testmittels
100.
In der nachstehenden Tabelle II sind die danach berechneten Lysiszeiten und °/o-Inhibierung aufgeführt
Tabellen
Probe Endkonzentration*) (g/ml)
10°° 10~" 10"10 10"9 10~8 6X10"8 3XlO"7 1.6XlO"6 8X10"6 4X10"5
(Kontrolle)
AMCHA
Lysiszeit (see) 630
Inhibierung (%)
trans-AMCHA
Lysiszeit (see) 623
Inhibierung (%)
*) Endkonzentration an aktivem Bestandteil in der fibrinolytischen Reaktionsmischung.
638 645 623 623 638 720 1388 3600 3600
1.3 2.3 0 0 1.3 12.5 83 83
630 638 630 630 683 893 3600 3600 3600
1.0 2.4 1.0 1.0 8.8 30.2 83 83 83
Der Prozentsatz der Inhibierung bei verschiedenen verlaufen parallel zueinander, und machen somit die
Dosen und der Logarithmus der Dosis, wurden auf 05 Berechnung des ID50-Wertes höchst zuverlässig. In der
Wahrscheinlichkeitspapier aufgetragen, wie F i g. I nachstehenden Tabelle sind die berechneten ID50- Werte
zeigt. Wie aus der graphischen Darstellung in F i g. I und auch das daraus berechnete Verhältnis der
ersichtlich, haben die Kurven eine gute Linearität, ID50-Werte aufgeführt:
909 581/14
Mittel
ID50
trans-AMCHA
AMCHA
IDsn (AMCHA)
ID50 (trans-AMCHA)
4,7 x 10 7 g/ml
1,3 XlO"6 g/ml
= 2,77
ID50 = Dosis, die 50% Inhibierung bewirkt.
Die obenstehenden Ergebnisse zeigen, daß die in der vorliegenden Anmeldung verwendete trans-AMCHA eine 2,8mal höhere Anti-Plasmin-Wirkung hat als die bekannte AMCHA.
b) In vivo Test
10 mg pro kg trans-AMCHA oder AMCHA wurden drei männlichen Ratten intravenös injiziert. Blutproben wurden in einstündigen Zeitabständen mittels Venenpunktur entnommen und die Fibrinolyse des Kreislaufblutes wurde anhand der Lysiszeit von Fibrinklümpchen mit Streptokinase bestimmt.
ι >
Die Inhibierungswirkung wurde in % Verlängerung der Lysiszeit ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in F i g. II angegeben.
F i g. II zeigt, daß die Lysezeit durch trans-AMCHA, im Vergleich zu AMCHA, 2>/3 Stunden nach Verabreichung noch um das ca. 3fache und auch noch nach 3 Stunden um das ca. 2fache verlängert wird.
Die vorliegenden Vergleichsversuche zeigen im Ergebnis übereinstimmend, daß die erfindungsgemäß verwendete Verbindung dem nächststehenden Stand der Technik überraschenderweise pharmakologisch weit überlegen ist.
trans-4- Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure (kurz: trans-AMCHA) besitzt neben seiner ausgezeichneten antifibrinolytischen Wirkung überraschenderweise auch gute entzündungshemmende Eigenschaften. Die anti-inflammatorische Wirkung dieser Substanz wurde mit Hilfe der klassischen anti-inflammatorischen Testmethoden, nämlich an dem einerseits durch Formalin und andererseits durch Carageenin induzierten Pfotenödem der Ratte gezeigt. Die Testverbindung, trans-AMCHA, wurde intraperitoneal verabreicht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:
Testmethode
Dosis trans-AMCHA 2 3 7 4(
mg/kg; i.p. Entzündungshemmung (%) 23 12 5
1 31 24 3
300 31 32 33 26
600 46 48 38
200 22
400 40
Formalin induziertes Rattenpfotenödem 300
Carageenin induziertes Rattenpfotenödem
Die entzündungshemmende Wirkung von trans-AMCHA ist von großer Bedeutung für die Anwendung dieser Verbindung als blutungsstillendes Arzneimittel, denn Blutungen, seien sie durch Verletzungen oder durch Funktionsstörungen bedingt, sind sehr häufig mit entzündlichen Prozessen verbunden. In solchen Fällen ist daher die beanspruchte Verbindung mit ihrer blutstillenden und entzündungshemmenden Wirkung das ideale Arzneimittel.
Die bekannten antifibrinolytischen Arzneimittel, z. B. die ε-Amino-n-capronsäure, besitzen nicht diese vorteilhafte Kombination von Eigenschaften.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
In 75 ml Methanol wurden 5 g trans-4-CyanocycIohexan-1-carbonsäure gelöst. Dieser Lösung wurden 5 ml konzentriertes wässeriges Ammoniak (etwa 28%) und 1 g Raney-Nickel zugesetzt.
Die Mischung wurde in einem Autoklaven 4 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, deren Anfangsdruck betrug 20 kg/cm2. Nach Vollendung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde durch eine Säule mit einem stark sauren Ionenaustauscher (NH4-Form) geschickt und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der schließlich verbleibende Rückstand ergab beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Wasser und Aceton 4,72 g (Ausbeute 92%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure in Form feiner Nadeln, Schmelzpunkt 380 bis 3900C (Zers. unkorrigiert im j Luftbad).
Analyse für C8H15NO2
Ben: C 61,12, H 9,62, N 8,91%, gef.: C 61,20, H 9,65, N 8,63%.
Beispiel 2
In 75 ml Methanol wurden 5,0 g trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäuremethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 5 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak
Y3 (etwa 28%) versetzt und in gleicher Weise wie in Beispiel 1 der Hydrierungsreaktion unterworfen.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure versetzt
ho und unter Erwärmen in einem 30 Minuten auf 95°C gehaltenen Wasserbad hydrolysiert. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Chlorionen wurden an einer Kolonne mit einem schwach basischen
b5 Ionenaustauscher (OH-Form) entfernt. Die entstandene wässerige Lösung wurde eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert, wobei 4,3 g (Ausbeute 92%) trans-4-Aminomethyl-
cyclohexan-l-carbonsäure in feinen Nadeln, Schmelzpunkt 380 bis 3900C (Zers. unkorrigiert im Luftbad) erhalten wurden.
Mit Schwefelsäure anstelle der Chlorwasserstoffsäure erhält man das gleiche Ergebnis.
Beispiel 3
5,0 g trans-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäureäthylester (Sdp. 113 bis 115°C/5mmHg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt Nach Umkristallisation ergab das entstandene Produkt 4,0 g (Ausbeute 85%) feine Nadeln, Schmelzpunkt 380 bis 3900C (Zers.).
Beispiel 4
In 75 ml 70%igem wässerigem Methanol wurden 5 g trans-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäuremethylester
gelöst. Die Lösung wurde unter Zusatz von 3 g Triäthylamin der gleichen Behandlung wie in Beispiel 2 unterworfen. Das entstandene Produkt ergab nach Umkristallisation aus einer Mischung von Wasser und Aceton 4 g feine Nadeln der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
Beispiel 5
In 75 ml wässerigem Ammoniak, das 0,033 Mol Ammoniak enthielt, wurden 5 g trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäure gelöst. Dieser Lösung wurden 0,5 g Raney-Kobalt zugesetzt, das nach einem bekannten Verfahren hergestellt worden war. Die Mischung wurde der gleichen Behandlung unterworfen wie in Beispiel 1, und es wurden 4 g trans-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure erhalten.
Beispiel 6
In 75 ml wässerigem Ammoniak, das 0,033 Mol Ammoniak enthielt, wurden 5 g trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäure gelöst Dieser Lösung wurden 0,5 g
ίο Raney-Nickel zugegeben, das nach einem bekannten Verfahren hergestellt wurde. Die ganze Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre etwa 5 Stunden unter normalem Druck geschüttelt, bis 0,066 Mol Wasserstoff absorbiert waren. Das Reduktionsprodukt wurde wie in Beispiel 1 behandelt, man erhielt 4,1g trans-4- Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
Beispiel 7
5 g trans-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäure wurden in 130 ml Methanol gelöst. Dieser Lösung wurden 5 g 10%ige Pd-Holzkohle zugesetzt, daxin wurde die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre etwa 8 Stunden unter normalem Druck geschüttelt bis 0,066 Mol Wasserstoff absorbiert waren. Das Reduk-2r> tionsprodukt wurde wie in Beispiel 1 behandelt, man erhielt 3,5 g trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

Patentansprüche:
1. trans^-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure der Formel:
H,N—H,C
COOH
2. Verfahren zur Herstellung der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäure oder deren Niedrigalkyl-
ester in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und Normaldruck oder erhöhtem Druck in Gegenwart von Platinoxyd, Palladium-Holzkohle, Palladium-Mohr, Raney-Nikkel oder Raney-Kobalt hydriert, gegebenenfalls den erhaltenen Niedrigalkylester der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure mit verdünnter Mineralsäure oder einer verdünnten alkalischen Lösung zur freien Säure hydrolysiert und die Säure gegebenenfalls an einer Ionenaustauschersäule reinigt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierlösung durch Zugabe von Ammoniak oder eines Alkylamins neutral oder alkalisch macht.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser, einen niederen aliphatischen Alkohol oder eine Mischung davon einsetzt.
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