DE1443755C3 - Arzneimittel mit Antiplasminwirkung - Google Patents
Arzneimittel mit AntiplasminwirkungInfo
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- DE1443755C3 DE1443755C3 DE1443755A DED0046122A DE1443755C3 DE 1443755 C3 DE1443755 C3 DE 1443755C3 DE 1443755 A DE1443755 A DE 1443755A DE D0046122 A DED0046122 A DE D0046122A DE 1443755 C3 DE1443755 C3 DE 1443755C3
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Description
Die Erfindung betrifft ein topisch, oral und parenteral anwendbares Arzneimittel mit Antiplasminwirkung, das
trans-4- Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure der Formel
H7N-H2C
COOH
enthält
Arzneimittel mit Antiplasminwirkung sind bereits bekannt. Das bekannteste Arzneimittel dieser Art ist
ε-Aminocapronsäure, vgl. z. B. Erhart/Ruschig, Arzneimittel Band 2,1972, Seite 383.
Aus der belgischen Patentschrift 6 17 216 ist die 4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure als Mittel
dieser Art bekannt. Beide Arzneimittel müssen jedoch wegen ihrer relativ geringen Wirksamkeit in sehr hohen
Dosen verabreicht werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Arzneimittels mit Antiplasminwirkung,
ι ο das wirksamer als die bekannten Arzneimittel dieser Art
und trotzdem nicht toxisch ist.
Diese Aufgabe wird mit Hilfe eines Arzneimittels gelöst, das trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
der oben angegebenen Strukturformel enthält.
Es ist bekannt, daß Cyclohexanverbindungen in sehr vielen Konformationen vorliegen können. Diese Konformations-Isomeren
sind nur in seltenen Fällen überhaupt trennbar. Im Gegensatz zu den optisch aktiven Verbindungen gibt es bei den Cyclohexan-Konformations-Isomeren
keine Vermutung, daß ein bestimmtes Isomeres andere pharmakologische Eigenschaften
haben könnte, als das bei der üblichen Synthese anfallende Isomerengemisch.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die bekannte 4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure ein
Isomeres enthält, das eine wesentlich größere Antiplasminwirkung besitzt als die 4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure,
von der bisher nichts darüber bekannt war, daß sie ein Isomerengemisch darstellt. Es war auch
nicht zu erwarten, daß die erfindungsgemäß verwendete trans-Verbindung neben ihrer hervorragenden Antiplasminwirkung
eine entzündungshemmende Wirkung ausübt, was für ein blutstillendes Arzneimittel einen
wesentlichen Vorteil darstellt, da unerwünschte Blutungen häufig mit entzündlichen Prozessen verbunden sind.
Die im Arzneimittel der vorliegenden Erfindung enthaltene trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure
kann man gemäß folgender Reaktionsgleichung
CN
Reduktion
Hydrolyse
Wenn R eine niedere Alkylgruppe bedeutet
COOR
wobei R eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, durch katalytische Hydrierung der
Cyangruppe der trans-4-Cyancyclohexan-l -carbonsäure
oder von deren niederen Alkylestern herstellen. Falls die Carboxygruppe verestert ist, wird anschließend
hydrolysiert. Die cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure
kann analog aus cis-4-Cyancyclohexan-l -carbonsäure oder deren niederen Alkylestern hergestellt
werden. Beide Stereoisomere stellen neue Verbindungen dar. Das Ausgangsmaterial, nämlich die eis- oder
trans-4-Cyancyclohexan-l-carbonsäure bzw. deren Methylester sind im Journal of the American Chemical
Society, Band 82, Seite 2547 (1960) beschrieben.
Die erfindungsgemäß verwendete trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
ist ein farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390° C (Zers. unkorrigiert im Luftbad) und hat charakteristische
Infrarot-Absorptionen bei 1637,1535 und 1383 cm-'.
Die Salze der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure
haben folgende Schmelzpunkte:
238-240° C (Zers.) 227-229° C (Zers.)
HCl-SaIz
(C8H15NO2 · HCl)
HBr-SaIz
(C8H15NO2 · HBr)
Au-SaIz
Au-SaIz
(C8H15NO2 ■ HCl · AuCl3) 204-206° C (Zers.)
Pt-SaIz
Pt-SaIz
(C8H15 · NO2 - HCl)2PtCl4) 254-255° C (Zers.)
Die eis-Verbindung ist ein farbloses Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 238 bis 242° C (Zers.) und hat charakteristische Infrarot-Absorptionen bei 1640, 1565,
1515,1415 und 1310 cm-'.
Die trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure
ist im 6fachen Wasservolumen bei Raumtemperatur
löslich, aber unlöslich in Methanol. Das salzsaure Salz
der cis^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure ist in
Methanol löslicher als das der darin nahezu unlöslichen trans^-AminomethylcycIohexan-l-carbonsäure.
Das NMR-Spektrum der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure,
gemessen bei Raumtemperatur in schwerem Wasser unter Verwendung von Dioxan als innerem Standard, zeigt scharfe Dubletts bei 51 und
56 Hz auf der Magnetfeldseite oberhalb des Dioxansignals,
die der Methylengruppe der Aminomethylgruppe entsprechen, während ein breites Signal mit einer
Halbwertsbreite von etwa 30 Hz bei etwa 95 Hz liegt, welches das Η-Atom anzeigt, das an dem die
Carboxylgruppe bindenden Kohlenstoffatom steht, da es durch den Zusatz von Chlorwasserstoffsäure um etwa
10 Hz zur unteren Magnetfeldseite hin verschoben werden kann, während ein breites Signal mit einer
Halbwertsbreite von etwa 60 Hz bei etwa 130 Hz liegt und die Methylengruppen des Ringes anzeigt. Die
cis-4- Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure zeigt scharfe Dubletts bei 45 und 51 Hz auf der oberen
Magnetfeldseite oberhalb des Dioxans, die der Methylengruppe der Aminomethylgruppe entsprechen, und
breite Linien von etwa 15 Hz Halbwertsbreite bei etwa 85 Hz, die als Signal des Η-Atoms angesehen werden,
das an dem die Carboxylgruppe tragenden C-Atom steht, da es durch den Zusatz von Chlorwasserstoffsäure
um etwa 20 Hz zur unteren Magnetfeldseite hin verschoben wird. Eine breite Linie von etwa 25 Hz
Halbwertsbreite bei etwa 130 Hz zeigt die Ring-Methylengruppen
an.
Das Signal der Ring-Methylengruppen der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure hat die doppelte Halbwertsbreite wie das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure.
Das Signal des Wasserstoffatoms an dem Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe der obenerwähnten trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
bindet, liegt auf der oberen Magnetfeldseite und besitzt eine größere Halbwertsbreite als
das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
Dementsprechend wird angenommen, daß das Wasserstoffatom axial am Cyclohexanring der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure gebunden ist. Die trans-Struktur wird außerdem bestätigt durch die Oxydation mit K-Permanganat, dabei erhält man
nämlich aus der trans-Verbindung die bekannte trans-Hexahydroterephthalsäure.
Die Wirkung der trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäuren
auf die Aktivierung des Plasmasystems in vitro wurde mittels der Streptokinase-Aktivierung
getestet. Für die Bestimmung der Antiplasminwirkung wurde eine Methode verwendet, die auf der
Norman-Methode (Journal of Experimental Medicine, Band 106, Seite 423 [1957]) beruht, wobei die
Caseinolyse benutzt wurde. Die Bestimmung der Antiplasminwirkung anhand der Fibrinolyse wurde
jedoch mittels eines selbstentwickelten Systems durchgeführt. In den beiden obengenannten Verfahren wurde
die Hydrolysegeschwindigkeit der Substrate durch das Ansteigen der Extinktion bei 280 mu, nach Ausfällung
des Proteins mit Perchlorsäure, gemessen. Ferner wurde eine Bestimmung nach dem Verfahren von Okamoto
(Sogo Igaku [Japan], Band 17, Seite 665 [I960]) verwendet, wobei die für die vollständige Auflösung der
gebildeten Fibrinklümpchen erforderliche Zeit gemessen wurde. In den oben beschriebenen Antiplasmin-Untersuchungen
wurde mit Hilfe der Caseinolyse und der Fibrinolyse die IDso-Dosis (50%ige Hemmungsdosis)
nach der in Journal of Bacteriology, Band 72, Seite 108 (1956) beschriebenen Methode bestimmt, wobei 2 oder 3
Verdünnungen pro Substanz ausreichen. Die IDso-Dosis
kann von einem Diagramm abgelesen werden, welches erhalten wird, wenn man die Substanzkonzentration auf
einer logarithmischen Skala auf der Abszisse und dem Hemmungsprozentsatz auf der Ordinate aufträgt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I dargestellt:
Relative Antiplasminwirkung der ^-Aminocapronsäure, trans- und cis-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
Verbindung | Caseinolyse | Relative | Fibrinolyse | Relative | B**) | Relative |
ID50 | Aktivität | A*) | Aktivität | ID50 | Aktivität | |
ID50 | ||||||
1 | (10~6 Mol) | 1 | ||||
(10~3 Mol) | 1 | (10~4 Mol) | 8 | 40,0 | 26 | |
^-Aminocapronsäure | 7,0 | 7 | 40,0 | 1,5 | ||
trans-4-Aminomethylcyclohexan- | 1,0 | 5,0 | 0,14 | 0,2 | ||
1-carbonsäure | 0,16 | 200,0 | ||||
cis-4-Aminomethylcyclohexan- | 45,0 | 280,0 | ||||
1-carbonsäure | ||||||
*) Die Hydrolysegeschwindigkeit wurde durch Ansteigen der Extinktion bei 280 ηιμ gemessen.
**) Die Lösungszeit der Fibrinklümpchen wurde gemessen.
Wie aus Tabelle I hervorgeht, ist die hemmende Wirkung der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure
mehr als 7mal stärker als die der ε-Aminocapronsäure, und die Antiplasminwirkung der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure ist sehr schwach.
Die trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure hat eine sehr geringe Toxizität. Die LD50 der
trans-4-AminomethylcycIohexan-l-carbonsäure betrug
bei intravenöser Injektion 1,4 g pro kg Körpergewicht bei der Maus und bei oraler Anwendung mehr als 10 g
pro kg Körpergewicht bei der Maus. Die Untersuchung der Organe der Ratte im Rahmen der chronischen
Toxizitätsprüfung ergab nur geringe oder keine Veränderungen.
Vergleich der Antiplasminwirkung der erfindungsgemäß verwendeten trans-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure
(abgekürzt trans-AMCHA) mit derjenigen von 4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure (abgekürzt
AMCHA), die aus der belgischen Patentschrift Nr. 6 17 216 bekannt ist.
1. Herstellung der Testprobe
trans-AMCHA wird nach den Angaben der vorliegenden Beschreibung hergestellt.
Die Verbindung des Standes der Technik AMCHA (Fp. 237 bis 238°C, Zersetzung) wird durch Reduktion
von p-Aminomethylbenzoesäure hergestellt, wie es in der japanischen Patentschrift Nr. 2 42 664, Beispiel 1,
die der belgischen Patentschrift 6 17 216 entspricht, beschrieben ist.
Nach diesem Verfahren wurde reine 4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
(Fp. 237 bis 238° C, Zersetzung) erhalten.
2. Bestimmung der Anti-Plasmin-Wirkung
a) In vitro Test
a) In vitro Test
Die Anti-Plasmin-Wirkung von trans-AMCHA und AMCHA, die wie vorstehend beschrieben hergestellt
wurden, wurde nach dem auf Seite 6 der belgischen Patentschrift 6 17 216 beschriebenen Streptokinase-Aktivierungstest
durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird im Grunde die Lysiszeitverzögerung von Fibrinklümpchen
bei verschiedenen Konzentrationen an Testmitteln im Fibrinzersetzungs-Reaktionssystem gemessen. Das
verwendete Testverfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben:
0,1 ml frisches menschliches Serum, eine gewisse Menge Testverbindung in 0,4 ml, an Phosphatpuffer
0,05molarer physiologischer Kochsalzlösung, und 0,1 ml Kochsalzlösung, die 100 Einheiten Streptokinase ent-
hält, werden in einem kleinen Reagenzglas miteinander vermischt, das man in ein Eiswasserbad stellt. Nach
5 Minuten gibt man in das Reagenzglas 0,05 ml einer physiologischen Salzlösung, die 5 Einheiten Thrombin
enthält und 0,3 ml einer 0,33%igen Rinder-Fibrinogenlösung. Dann wird die Mischung bei 25°C inkubiert und
die Zeit wird gemessen, die für die vollständige Lysis der gebildeten Klümpchen benötigt wird.
Die in den oben beschriebenen Vergleichsversuchen verwendeten Reagentien waren folgende:
(a) Menschliches Serum:
Das Blut wurde zwei Personen entnommen, ohne Antikoagulantien zu verwenden, und gleiche
Volumina der Blutproben wurden gemischt. Man ließ die Mischung spontan gerinnen, und das
überstehende Material wurde für die Vergleiche verwendet.
(b) Streptokinase:
»Varidase«, hergestellt von Lederle Labs. (Lot Nr. 204 265).
(c) Rinder-Fibrinogen:
»Fibrinogen«, hergestellt von Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. (Lot Nr. 811A).
(d) Thrombin:
»Thrombin Topical«, hergestellt von Parke-Davis & Co. (Lot Nr. JRG 41).
Die Überlegenheit von trans-AMCHA hinsichtlich der Anti-Plasmin-Wirkung, verglichen mit der Wirkung von
AMCHA, geht aus einem Vergleich der Lysis-Zeiten hervor, um jedoch das Wirkungsverhältnis dieser Mittel
genauer zu berechnen, wurde die theoretische Dosismenge dieser Mittel, die benötigt wird, um die Lysiszeit
gegenüber der Kontrolle um den Faktor zwei zu verlängern (ID50), wie folgt bestimmt:
Zuerst wurde die Inhibierung dieser Mittel in Prozent aus der Lysiszeit wie folgt berechnet:
Inhibierung % =
Lysiszeit des Testmittels — Lysiszeit der Kontrolle
Lysiszeit des Testmittels
Lysiszeit des Testmittels
100.
In der nachstehenden Tabelle I sind die danach berechneten Lysiszeiten und %-Inhibierung aufgeführt.
Tabelle I
Tabelle I
Probe Endkonzentration*) (g/ml) | AMCHA | ΙΟ"11 | 10"10 | ΙΟ'9 | 10"8 | 6 · 10~8 | 3·10"7 | 1,6 10"6 | 8■10"6 | 4 10"5 |
10°° | Lysiszeit (see) 630 | |||||||||
(Kontrolle) | Inhibierung (%) - | |||||||||
trans-AMCHA | 638 | 645 | 623 | 623 | 638 | 720 | 1388 | 3600 | 3600 | |
Lysiszeit (see) 623 | 1,3 | 2,3 | 0 | 0 | 1,3 | 12,5 | 83 | 83 | ||
Inhibierung (%) - | ||||||||||
630 | 638 | 630 | 630 | 683 | 893 | 3600 | 3600 | 3600 | ||
1,0 | 2,4 | 1,0 | 1,0 | 8,8 | 30,2 | 83 | 83 | 83 | ||
*) Endkonzentration an aktivem Bestandteil in der fibrinolytischen Reaktionsmischung.
Der Prozentsatz der Inhibierung bei verschiedenen 65 Kurven eine gute Linearität, verliefen parallel zueinan-
Dosen und der Logarithmus der Dosis wurden auf der, und machten somit die Berechnung des ID50-Wertes
Wahrscheinlichkeitspapier aufgetragen. Wie aus der höchst zuverlässig. In der nachstehenden Tabelle sind
graphischen Darstellung ersichtlich war, zeigten die die berechneten IDso-Werte und auch das daraus
berechnete Verhältnis der ID5B-Werte aufgeführt:
Mittel
trans-AMCHA
AMCHA
4,7 ■ 1(T7 g/ml
1,3 -1<Γ6 g/ml
ID50 (AMCHA) =
ID50 (trans-AMCHA) A '
Die obenstehenden Ergebnisse zeigen, daß die in der vorliegenden Anmeldung verwendete trans-AMCHA
eine Z8mal höhere Anti-Plasmin-Wirkung hat als die
bekannte AMCHA.
b) In vivo Test
10 mg pro kg trans-AMCHA oder AMCHA werden
drei männlichen Ratten intravenös, injiziert. Blutproben wurden in einstündigen Zeitabständen mittels Venenpunktur entnommen und die Fibrinolyse des Kreislaufblutes wurde anhand der Lysiszeit von Fibrinklümpchen
mit Streptokinase bestimmt
Die Inhibierungswirkung wurde in % Verlängerung der Lysiszeit ausgedrückt
Die Ergebnisse sind wie folgt, wobei die Lysiszeit vor
Verabreichung als 100% betrachtet wurde.
5 Die graphische Auswertung ergab, daß die Lysiszeit
durch trans-AMCHA, im Vergleich zu AMCHA. 2'/3 Stunden nach Verabreichung noch um das ca.
3fache und auch noch nach 3 Stunden um das ca. 2fache verlängert wird
Die vorliegenden Vergleichsversuche zeigen im Ergebnis übereinstimmend daß die erfindungsgemäß
verwendete Verbindung dem nächststehenden Stand der Technik überraschenderweise pharmakologisch
weit überlegen ist
trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
(kurz: trans-AMCHA) besitzt neben seiner ausgezeichneten antifibrinolytischen Wirkung überraschenderweise auch gute entzündungshemmende Eigenschaften. Die
antiinflammatorische Wirkung dieser Substanz wurde
mit Hilfe der klassischen antiinflammatorischen Testmethoden, nämlich an dem einerseits durch Formalir:
und andererseits durch Carageenin induzierten Pfotenöden der Ratte gezeigt Die Testverbindung, trans-AMCHA, wurde intraperitoneal verabreicht Die
Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:
Dosis
mg/kg; Lp.
trans-AMCHA
Entzündungshemmung (%)
1 Std. 2 Std. 3 Std.
4Std.
300 | 31 | 23 | 7 | 5 |
600 | 46 | 31 | 12 | 3 |
200 | 22 | 32 | 24 | 26 |
400 | 40 | 48 | 33 | 38 |
Die entzündungshemmende Wirkung von trans-AMCHA ist von großer Bedeutung für die Anwendung
dieser Verbindung als blutungsstillendes Arzneimittel,
denn Blutungen, seien sie durch Verletzungen oder durch Funktionsstörungen bedingt, sind sehr häufig mit
entzündlichen Prozessen verbunden. In solchen Fällen ist daher die beanspruchte Verbindung mit ihrer
blutstillenden und entzündungshemmenden Wirkung das ideale Arzneimittel
Die bekannten antifibrinolytischen Arzneimittel, z. B.
die ε-Amino-n-capronsäure, besitzen nicht diese vorteilhafte Kombination von Eigenschaften.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Wirkstoff, die trans^-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure, mit einem festen oder flüssigen Träger
vermischt werden. Die Zubereitungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln oder in anderen
Verabreichungsformen vorliegen, die besonders für eine orale Anwendung geeignet sind. Flüssige Verdünnungsmittel werden in sterilem Zustand für parenteralen
Gebrauch, d. h. für Injektionen, verwendet Ein derartiges Medium kann ein steriles Lösungsmittel, wie
Wasser, sein. Die Zubereitung kann den Wirkstoff alleine oder im Gemisch mit festen Streckmitteln
und/oder Tablettenzusätzen, wie Kornstärke, Lactose,
Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Gummi Arabicum od. dgL enthalten. Es kann jede in der Pharmazie
angewandte, mit dem Wirkstoff verträgliche, Tablettensubstanz verwendet werden. Die Substanz kann mi'
oder ohne Zusätze zu Tabletten geformt werden Andererseits kann der aktive Bestandteil mit seinen
Zusatz in eine gewöhnliche Kapsel oder in eine
resorbierbare Substanz wie eine gewöhnliche Gelatinekapsel gegeben und in dieser Form verabreicht werden
In einer weiteren Ausführungsform kann kann die Zubereitung in Form einer Suspension in einer Substanz
hergestellt werden, in der der wirksame Bestandteil
so nicht löslich ist Der wirksame Bestandteil kann auch als
Salbe durch Vermischen desselben mit irgendeiner ir der Pharmazie verwendeten Salbe wie beispielsweise
einer Creme vom Typ öl-in-Wasser oder Wasser-in-ö angewendet werden.
In diesen pharmazeutischen Zubereitungen kann die trans-'t-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure auch ir
Form eines Salzes einer Mineralsäure, wie der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Sch we
feisäure oder Salpetersäure, oder eines Salzes einer
organischen Säure, wie der Ameisensäure, Essigsäure
Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Ma leinsäure oder Ascorbinsäure, oder als Salz eines
Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium, eines Erdalkalimetalls, wie Calcium oder Magnesium, oder einer
organischen Base, wie Alkylamin oder Cyclohexylamin vorliegen.
Klinisch ist die trans-4-Aminomethylcyclohexan-l
carbonsäure zur Behandlung der gleichen Krankheiter
wie die ε-Aminocapronsäure oder die 4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure geeignet. Anwendungsgebiete sind z. B.
(1) Gynäkologie und Geburtshilfe
Der Wirkstoff des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung wurde per os (0,5 bis 2 g am Tag in vier
getrennten Dosen) oder intravenös (0,25 bis 0,5 g am Tag in einer einzigen Dosis) an 2 bis 7 aufeinanderfolgenden
Tagen bei 33 Patientinnen angewendet, die an Uterusblutungen, hauptsächlich funktioneilen Uterusblutungen,
erkrankt waren, wobei die Dauer der Blutungen 4 bis 30 Tage betrug. In 26 Fällen der oralen
Verabreichung war die Substanz in 16 Fällen beträchtlich wirksam, in 9 Fällen wirksam und in einem Falle
unwirksam, während bei 6 Fällen einer intravenösen Injektion die Substanz in 3 Fällen beträchtlich wirksam
und in 3 Fällen unwirksam war.
Bei etwa 80% der Patientinnen ließen die Blutungen bereits einen Tag nach der Verabreichung nach, und das
vollständige Aufhören der Blutungen konnte bei etwa 60% der Patientinnen innerhalb von 2 Tagen nach der
Verabreichung festgestellt werden.
Der Gewebeaktivator des Ptasminogens und Plasmins
im Endometrium wurde bei 5 Patienten untersucht. Die Normalisierung des Aktivators wurde bei 5
Patienten innerhalb von 1 bis 4 Tagen festgestellt, und die Aktivierung des Plasmins, die bei 3 Patienten
festgestellt worden ist, verschwand innerhalb von 1 bis 3 Tagen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist der ε-Aminocapronsäure überlegen, die per os mit 8 g am Tag
dosiert wurde.
(2) Urologie
Die Substanz wurde 4mal am Tag in Dosen von 1,5 g bei Patienten angewendet, die an erheblichen Nierenblutungen
litten und mehr als 40 g ε-Aminocapronsäure am Tag (20 g per os und 20 g intravenös injiziert)
benötigten.
Das vollständige Aufhören der Blutung wurde innerhalb von 1 bis 7 Tagen festgestellt. Die Substanz
wurde 4mal am Tag in getrennten Dosen von 0,5 g 5 Patienten verabreicht, die 8 bis 12 g ε-Aminocapronsäure
per os am Tag benötigten, und das Verschwinden der Haematurie wurde bei allen Patienten innerhalb von
2 bis 3 Tagen festgestellt.
(3) Orale Chirurgie
Die Substanz wurde in einer einzigen Dosis von 250 mg 21 Patienten, die sich Operationen zu unterziehen
hatten, intramuskulär injiziert. Sie verhinderte abnormale Blutstürze während der Operation.
Bei Verwendung von ε-Aminocapronsäure müßten hingegen 2 g pro Tag i. v. injiziert werden.
(4) Andere Krankheiten
Die Substanz war bei abnormaler Haemorrhagie bei haemorrhagischen Erkrankungen, wie Purpura, aplasmischer
Anämie und Leukämie wirksam. Ferner war die Substanz beträchtlich wirksam bei allergischen, entzündlichen
und exudativen Erkrankungen, wie akutem Ekzem, chronischem Ekzem, Dermatitis, allergischer
Rhinitis, aphthöser Stomatitis, Pharyngitis, Laryngitis ίο und Röntgenstrahlenschäden.
In den obigeri Fällen wurden keine Nebenwirkungen festgestellt. '·" ■ -
Dfe Wirkung'tferSubstanz ist 10- bis 15mal stärker als
die der ε-Aminocapronsäure.
Herstellung
A) In 75 ml Methanol wurden 5 g trans-4-Cyancyclohexan-1-carbonsäure
gelöst. Dieser Lösung wurden 5 ml konzentriertes wässeriges Ammoniak (etwa 28%)
•20 und 1 g Raney-Nickel zugesetzt.
Die Mischung wurde in einem Autoklav 4 Stunden bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,
der Anfangsdruck betrug 20 kg/cm2. Nach Vollendung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde
durch eine Säule in einem stark sauren Ionenaustauscher (NH-t-Typ) geschickt und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der schließlich verbleibende Rückstand ergab beim Umkristallisieren aus einer Mischung
von Wasser und Aceton 4,72 g (Ausbeute 92%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure in
Form feiner Nadeln, Schmelzpunkt 380 bis 390"C (Zers.
unkorrigiert im Luftbad).
' Analyse für C8Hj5O2N:
Ber.: C 61,12, H 9,62, N 8,91%;
gef.: C 61,20, H 9,65, N 8,63%.
gef.: C 61,20, H 9,65, N 8,63%.
-to B) In 75 ml Methanol wurden 5,0 g trans-4-Cyancyclohexan-1-carbonsäuremethylester
gelöst. Die Lösung wurde mit 5 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak (etwa 28%) versetzt und wie oben beschrieben hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde mit 100 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure versetzt und unter Erwärmen in einem 30 Minuten auf 95°C
gehaltenen Wasserbad hydrolysiert. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert
so und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Chlorionen wurden an einer Kolonne mit einem schwach basischen
Ionenaustauscher IR-48 (OH-Typ) entfernt. Die entstandene wäßrige Lösung wurde eingeengt und der
Rückstand aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert, wobei 4,3 g (Ausbeute 92%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure in feinen Nadeln, Schmelzpunkt 380 bis 3900C (Zers. unkorrigiert im
Luftbad) erhalten wurden. Mit Schwefelsäure anstelle der Chlorwasserstoffsäure erhält man das gleiche
Ergebnis.
Claims (1)
- Patentanspruch:Topisch, oral und parenteral anwendbares Arzneimittel mit Antiplasminwirkung, enthaltend trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure der Formel:H2N-H2CCOOH
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP38069632A JPS4822692B1 (de) | 1963-12-24 | 1963-12-24 |
Publications (3)
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