DE1946067C3 - Aminomethylbicyclo-heptancarbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Aminomethylbicyclo-heptancarbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

CH, — CH,
NC-C (CH2),—C-COOH
in welcher η — I bedeutet, in an sich bekannter Weise katalytisch reduziert.
Als antifibrinolytisches Standardmittel, gegen welches neue Mittel im allgemeinen getestet und verglichen werden, dient f-Aminocapronsäure, die als EACA bekannt ist. Ein Nachteil dieses Mittels ist die sehr hohe erforderliche Dosierung; in einigen Fällen
3 bis 6 g oder mehr alle 4 bis 6 Stunden. Es sind auch Nebenwirkungen, wie Schwindel, Ohnmacht und Durchfall beobachtet worden. Kürzlich sind zwei wirksamere Mittel beschrieben worden, nämlich trans-
4 - Aminomethylcyclohexancarbonsäure (AMCHA) und 4-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA). Beide sollen aktiver als EACA sowohl beim In-vitro- wie beim ln-vivo-Test sein (beschrieben von Anderssen u. a. Scand. J. Haemal. [1965] 2 230 und Mcland e r u. a. Acta Pharmacol, et Toxicol. 1965 22 340, die beide AMCHA diskutieren).
Gegenstand des Hauptpatents 18 12 979 sind neue Aminomethylbicyclo-octan- und -nonan-carbonsäureverbindungcn der allgemeinen Formel
C CH2
H2N-CH2-C—(CH2),—C —COOH
X
in welcher
X entweder H2 oder O und
/ι entweder 2 oder 3 bedeutet,
sowie ein Verfahren zu deren Herstellung Diese Verbindungen wirken atilifibrinolytisch und können ge wissen hämmorrhagischen Bedingungen und anderen Störungen, wie sie durch einen pathologischen fibrinolytischen Zustand bei Patienten hervorgerufen werden, entgegenwirken.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch katalytische Reduktion der entsprechenden 4-Cyanbicycloalkansäuren.
Die vorliegende Erfindung stellt eine weitere Ausbildung des Gegenstandes des Hauptpatents dar.
ίο Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im vorstehenden Anspruch 1 definierte Verbindung sowie das Verfahren zu deren Herstellung nach Anspruch 2.
Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich also um die 4-AminomethylbicycIo-[2,2, ^-heptan-1-carbonsäure, die, wie der später aufgeführte Vergleichsversuch zeigt, die 5fache Aktivität der ι -Aminocapronsäure aufweist. Weitere Veränderungen dieser molekularen Anordnung, wie Substitution am Stickstoff oder das Fortlassen der exoeyclischen Methylengruppe, scheinen die Aktivität zu zerstören.
Die erfindungsgemäße Verbindung ermöglicht die Behandlung von pathologisch fibrinolytischen Zuständen bei Patienten. Sie kann intravenös oder bevorzugt oral verabreicht werden. Vorzugsweise appliziert man 1 bis 20 und insbesondere 2 bis 8 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag über einen veränderlichen Behandlungszeitraum.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch katalytische Reduktion der 4-Cyanbicyclo-[2,2,l]-heptan-1-carbonsäure erhalten. Diese Säure ist bekannt (Wi I co χ et al. J. Org. Chem. 33 [1968], S. 877).
j-, Beispiel
4-AminomethylbicycIo-[2,2,l]-heptan-1 -carbonsäure-hydrochlorid
Man gibt zu 165 mg (1,OmMoI) 4-Cyanbicyclo-[2,2,l]-heptan-l-carbonsäure(vgl.J. Org.Chem., Band 33 [1968], S. 877), gelöst in 20 ml Äthanol, 8 ml Wasser, 2,0 ml 1,00 η-Chlorwasserstoff und 100 mg Platinoxid. Man hydriert die Verbindung in einer Parr-Vorrichtung 1 Stunde bei einem Druck von 2,46 kg/
4-, cm2 und Zimmertemperatur. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren durch gesintertes Glas verdampft man das Filtrat bei Wasserdampfbadtemperatur im Vakuum zur Trockne. Dann wäscht man dreimal mit frischen 10-ml-Anteilen an 95%igem
-,ο Äthanol. Man erhält einen weißen, testen Stoff in einer Menge von 185 mg (90% der Theorie), F. 255 bis 258°C (Zers.). Die Dünnschichtchromatographie [R f = 0,38 (Ninhydrin) — Kieselsäuregel mit Butanol-Essigsäure-Wasser im Verhältnis 3:1:1] weist darauf
,<-> hin, daß das Material homogen ist. Drei Umkristallisationen aus Äthanol—Äther ergeben eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 258°C (Zers.).
Vergleichsversuch
Vergleich der antifibrinolytischen Wirkung
in vitro der erfindungsgemäßen Verbindung
mit f-Aminocapronsäure
Durchführung der Versuche
Menschliche Fibringerinnsel wurden durch Zusatz von Thrombin zu einer standardisierten Menge von menschlichem Fibrinogen, menschlichem Plasmino-
gen und Streptokinase erzeugt. Die Zeit zur völligen Versuchseraebnisse· Auflösung wurde in Abwesenheit und Anwesenheit versucnsergeDmsse. der Inhibitoren bei 37° C gemessen. Es wurde die Konzentration des Inhibitors bestimmt, die das geome- Fibrinolyse-Inbibitonm Relative
Irische Mittel der Auflösungszeit um 50% erhöht. 5 Aktivitäten
Als Standardinhibitorpräparat wurde eine Konzen- 'm ^0'
tration von 0,05 und 0,2 mg/ml r-Aminocapronsäure
verwendet. Durch Vergleich mit diesem Standard- ,--Aminocapronsäure präparat konnte die Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindung, bezogen auf das Standard- in HtNCHi—χ"—7 COOH
Dränarat. ermittelt werden. " " \—/

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Weitere Ausbildung der Aminomethylbicycloalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel
H2N-CH2-C (CH2Jn—C-COOH
CH1-CH1
nach Patent 18 12979, dadurch gekennzeichnet, daß π = I ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
DE1946067A 1969-06-13 1969-09-11 Aminomethylbicyclo-heptancarbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1946067C3 (de)

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