DE2343657A1

DE2343657A1 - Neuer ester eines eckige klammer auf (methylamino)methyl eckige klammer zu benzyl-alkohols

Info

Publication number: DE2343657A1
Application number: DE19732343657
Authority: DE
Inventors: Anwar A Hussain; James E Truelove
Original assignee: Interx Research Corp
Current assignee: Interx Research Corp
Priority date: 1972-08-31
Filing date: 1973-08-30
Publication date: 1974-03-28
Also published as: FR2197600A1; JPS4992035A; FR2197600B1; CA1016186A; GB1388542A; US3809714A

Description

PATENTANWALT HANS-JOACHIM KANTNER

DIPLOM-INGENIEUR 6079 SPRENDLINGEN, 29.8.1973

HEGELSTRASSE 49/51 TELEPHON: (06103) 62283

PATENTANWALT DIPI-INO. H-J. KANTNER ' TELEGRAMM: KANTNERPATENTE

6O79 SPRENPUNGEN. HEGELSTRASSE 49/51 SPRENDLINGEN/HESSEN

The Interx Eesearch Corporation 2201 West 21st Street Lawrence, Kansas 66044 - USA

Neuer Ester eines (METHYLAMIDO)METHYL BENZYL-Alkohols

Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen und nützlichen therapeutischen Ester eines Benzyl-Alkohols und pharmazeutische Mischungen für seine Anwendung. Die Erfindung enthält insbesondere eine neue chemische Verbindung, die durch die allgemein gültige Formel 1 dargestellt ist'und deren pharmazeutisch verwertbaren, ungiftigen Säure-Zusatzsalzen.

Formel 1:

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BANKKONTO: DRESDNER BANK AC. FRANKFURT AM MAIN NR. 4-1(2 519 POSTSCHECKKONTO NR. 285S6O FRANKFURT

Die chemische Verbindung und deren Salze sind als Antiglaucoma und broncholytische Mittel nützlich und sie können allein oder in pharmazeutischen Mischungen angewandt werden, wenn sie mit einem pharmazeutisch verwertbaren Träger gemischt werden.

Es "besteht die pharmazeutische und medizinische Notwendigkeit nach einem neuen und nützlichen Mittel zur Behandlung von Glaucoma, Bronchialasthma und anderen sympathomi metischen Aktivitäten. Diese Notwendigkeit besteht, da die Verbindung 3 ,^-dihydroxy-XCmethylamincOmethyij'benzyl-Alkohol, allgemein als Epinephrine bekannt und zur Behandlung dieser medizinischen Zustände weit verbreitet verwendet, von Natur aus bestimmte Nachteile hat. Ein Nachteil dieser bekannten Verbindung ist z.B. die Instabilität gegen.Luft und Licht und sie wird durch viele Mittel, die gewöhnlich bei pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, angegriffen. Versuche, diese Nachteile zu üba?winden, haben zu keinem brauchbaren Ergebnis geführt. Ein Versuch mit sauren Lösungen führt zu Arzneimitteln, die Körpergewebe reizen. Werden diese Lösungen anschließend auf einem physiologischen pH-Wert eingestellt, dann wird das freie Arzneimittel gelegentlich getrennt und es folgt ein Zerfall. Ein Versuch, das Arzneimittel gegen den oxidativen Zerfall zu schützen, besteht im Hinzuführen von autioxidantem Natriumbisulfit zu der das Arzneimittel enthaltenden Lösung. Aber dieses Antioxidant greift die aliphatisch^ Seitenkette des Arzneimittels an und bildet ein biologisch inaktives Derivat. Außerdem hat der bekannte 3,4-dihydr oxy-o(- [(methylamino) methyIj benzyl-Alkohol wenig Fettlöslichkeit im Bezug auf seine hydrophilen Phenolhydroxyl-Gruppen, Dies führt zu einer Einschränkung in der medizinischen Anwendung des Arzneimittels. Diese weitverbreitete Anwendung des 3,4-dihydroxyl-o(-L(methylamino)methyl3benzyl-Alkohols mit den erwähnten

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Nachteilen schafft eine unmittelbare und dringende Notwendigkeit für eine neue und nützliche pharmazeutische Verbindung, die therapeutische Eigenschaften besitzt, welche zur Behandlung von Bronchialasthma, Glaucoma und ähnlichen Erkrankungen .geeignet ist und welche im wesentlichen frei von den unerwünschten Nachteilen der bekannten Verbindungen ist«

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine neue pharmazeutische Verbindung und deren verwertbare Säure-Zusatzsalze zu ,schaffen, die als Antiglaucoma-Mittel und zur Behandlung von Bronchialasthma und als sympathomimetische Mittel geeignet sind.

Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen neuen und nützlichen physio chemischen Ester des 3,4- dihydroxyl-c(-L(methylamino)methyi]benzyl-Alkohols und dessen verwertbare Salze zu schaffen, die im wesentlichen frei von den unerwünschten Wirkungen sind, welche bei den bekannten Verbindungen auftreten.

Weiterhin soll ein neuer und nützlicher 3,4-dipivalyl~c4» L(methylamino)methyllbenzyl-Alkohol geschaffen werden, der eine erhöhte Stabilität und Löslichkeit besitzt und in üblichen pharmazeutischen Ansätzen verwendet werden kann. Der 3,4-dipivalyl-c<-[(methylamino)methyi3benzyl-Alkohol ist ein gutes therapeutisches Mittel, das verbesserte Fettlöslichkeit bei gesteigerter Aufsaugung besitzt, wenn es bei Geweben von Warmblut-Lebewesen angewandt wird. Dieses therapeutische Mittel kann allein, in ophthalmischen Aerosolen oder anderen Arten von pharmazeutischen Ansätzen für Warmblut-Lebewesen aufgelöst werden, um einen örtlichen oder systematischen physiologischen oder pharmacologischen günstigen Effekt zu erzeugen.

Die Vorteile der Erfindung werden anhand einer detaillierten Beschreibung in Verbindung mit den Patentansprüchen klar

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dargelegt.

Die durch die Formel 1 gegebene chemische Verbindung und ihre pharmazeutisch verwertbaren Salze können als gutes Antiglaucoma-Mittel, zur Behandlung von Bronchialasthma und als allgemeines sympathomimetisch.es Mittel verwendet .werden, das auf die postganglionische adrenergische Nervenendstruktur einwirkt und diese entnervt und das eine gesteigerte Absorptionsrate besitzt, gleichzeitig aber die Schwierigkeiten bekannter Verbindungen vermeidet.

Der neue 3 ,^/i~dipivalyl-oV-[(methylamino)methyin benzyl -Alkohol der Formel 1, der auch üblicherweise 1-(3,4—dipivalylphenyl) -2-(methylamino)ethanol oder 3,4— dipivalyl-1-£i-hydroxy-2 (methylamino)ethyl] Benzen genannt wird, wird dadurch hergestellt, daß zuerst einC^-halo-3_?4~dihydroxyacetophenon mit stoichiometrischen Anteilen, gewöhnlich mit einem Auszug eines niederwertigen Alkylamin, zusammengebracht und zur Reaktion gebracht wird; z.B 1 bis 30 oder mehreren molekularen Äquivalenten des Alkylamins für jede reaktive Halogenhälfte in dem {X-halo-3₅4—dihydroxyacetophenoen, das als Eeaktant anwesend ist. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur von ungefähr 10 ⁰C bis ungefähr 75 C₅ üblicherweise bei der Raumtemperatur von ungefähr 25 ⁰C und bei atmosphärischem Druck oder einem Druck von 1 bis etwa 10 Atmosphären ausgeführt. Die Reaktion beginnt, sobald die Reaktanten in Kontakt kommen. Es ist jedoch ganz allgemein zu empfehlen, die Reaktion über eine Zeit von 10 Minuten bis zu 4-8 Stunden auszuführen, um aus den Ausgangsmaterialien das entsprechende Produktot-niederwertiges alkylamino-3,4-dihydroxyacetophenon zu erzeugen.

Dann werden die Hydroxyl-Gruppen dieses Produktes in den Positionen C3 und £4 des Aryl-Ringea?s verestert durch Reaktion

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eines acylierenden Mittels mit der Hydroxyl-Gruppe in einem organischen Medium. Die acylierenden Mittel, die zur Veresterung der Hydroxyl-Grüppen geeignet sind, enthalten Anhydride, gemischte Anhydride, die Chloride der zugeordneten Alcanoid-Säuren und ähnliche Mittevl. Die Acylation wird durch Zusammenbringen und Reaktion von Hydroxyl-Grüppen mit Säurechloriden-pivalyl-Chloiden ausgeführt, und zwar in Anwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 5 C bis 100 C, gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur, und einem Druck von

1 Atmosphäre oder größer, und zwar etwa für die Dauer von

2 bis 24- Stunden. Die Reaktanten sind in äquivalenten Mengen anwesend oder im Überfluß z.B. 1 bis 10 Mol Säurechlorid auf 1 Mol Hydroxyl-Reaktant. Das acylierte Produkt wird durch Trennung mit einem organischen Lösungsmittel wiedergewonnen, der eine konventionelle organische Ausscheidung und Wiederausflockung mit einem wasserhaltigen Mittel folgt, um das Produkt, das CX-niederwertige Alkylamino-3,4— dipivalyl acetophenon, zu erhalten.

Die aliphatische Seitenketten-Ketofunktion durch durch die entsprechende Alkohol-Gruppe ganz allmählich und in gutem Ergebnis durch die katalytische Wasserstoffanreicherung des (X-niederwertigen Alkylamino-3,4--<iipivalyl-acetophenons. Die Wasserstoffanreicherung wird in Anwesenheit eines Nobel-Metallkatalysators, z.B. Platin, Palladium, Rhodium, Platinoxyd oder ähnlichem, durchgeführt. Die Zurückführung des Ketons in einer Wasserstoffumgebung geschieht üblicherweise bei 20 bis 180 Atmosphären Druck, bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen zwischen 20 ⁰C und 75 ⁰C. Die katalytische Wasserstoffanreicherung wird normalerweise in einem PARR-Behälter durchgeführt. Das Karbonyl kann auch durch andere bekannte Verfahren, z.B. durch Metall-Hydrid-Reduktion, zurückgeführt werden (vgl. auch MODERN SYNTHETIC REACTIONS" von House H.O. Seiten 1 bis 22, 1965, herausgegeben von W.A. Benjamin, Inc. New York).

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— O —

Das Wiederauflösen des Racemats kann durch konventionelle Verfahren erfolgen, wie sie ausreichend bekannt sind (vgl. "Organic Chemistry"von Fieser und Fieser, Seiten 270 bis 281, -1944, herausgegeben von D.G. Heath and Company, Boston und "Organic Chemistry" von Morrison und Boyd, Seiten 231 bis 233, 1969, herausgegeben von Allyn and Boston, Inc.', Boston).

Die Bezeichnungen "pharmazeutisch verwertbar" und "ungiftige Säure-Zusatzsalze", wie sie hier verwendet werden, schließen die ungiftigen Säure-Zusatzsalze der chemischen Verbindung liach. Formel 1 ein, die mit ungiftigen anorganischen und organischen Säuren gebildet werden. Die Salze umfassen die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen, abgeleiteten Salze, sowie die von organischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Zuckersäure, Stearinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxysäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Sulfanilsäure, Toluolsäure oder dergleichen.

Die pharmazeutisch verwertbaren Säure-Zusatzsalze der vorliegenden Erfindung können aus der chemischen Verbindung nach der Formel 1 durch konventionelle chemische Verfahren gewonnen werden. Diese Salze werden durch Eeaktion der freien Base mit stoichimetrischem Anteil oder Überschuß an gewünschtem Salz gewonnen, welche anorganische oder organische Säuren in geeignetem Lösungsmittel oder verschiedenen Kombinationen von Lösungsmitteln bilden. Die freie Base kann z.B. in einer gemischten wässrigen Lösung der zugeordneten Säure aufgelöst werden und das Salz durch Standardverfahren, wie Verdampfung der Lösung, gewonnen werden. Die freie Base kann aber auch in einer organischen Lösung, wie z.B. niederwertiger Alkohol, eingebracht werden. Ein derartiger Alkohol ist z.B. ein

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symmetrischer oder unsymmetrischer Aether, der 2 bis 10 Karbon-Atome, ein Alkyl-Ester oder eine Mischung davon sein. Das Gemisch wird danach mit der zugeordneten Säure behandelt, um das gewünschte Salz zu bekommen. Das Salz wird durch an sich bekannte Wiedergewinnungsverfahren gewonnen, z.B. durch Filterung des gewünschten Salzes mittels spontaner Trennung der Lösung oder durch Zufügen eines Lösungsmittels, in dem das Salz nicht lösbar ist und daraus wiedergewonnen werden kann.

Geeignete anorganische und organische Lösungsmittel zur Durchführung der verschiedenen Reaktionen enthalten anorganische oder organische Substanzen, die die Eeaktanten oder das resultierende Produkt nicht beeinträchtigen, z.B. halogenisierte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Karbontetrachlorid, Aethylenchlorid, Aetherlösungen, wie Diaethylaether, Dimethylaether, und andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofurau, Dioxan, Diglym, η-Hexan, Cyclooktan, Benzin, Heptan, Cyclohexan, Mischungen davon und ähnliche aliphatische, cyclopathische und aromatische Hydrokarbon-Lösungen, Wasser, saure wässrige Lösungen, gemischte organische und anorganische Lösungen, Aethylazetat, Propylazetat oder dergleichen.

Die folgenden Beispiele sind als repräsentative Verfahren gewählt, um den Grundgedanken der Erfindung erläutern zu können. Diese Beispiele dürfen nicht als Beschränkung der Erfindung betrachtet werden. Andere funktionell gleichwertige Mittel können jederzeit angewandt werden.

Beispiel 1;

Die Synthese von 3,4-dipivalyl-o(-£(methylamino)methyl]benzyl-Alkohol.

Zuerst werden 0,27 Mol von oi-chloro-3',4-'-dihydroxyacetophenon (Formel 2) in 200 ml Methylalkohol unter Erwärmung aufgelöst.

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Danach, werden 100 ml von 40 %-iger wässriger Lösung von Methylamin langsam dazugefügt und die Mischung bei 50 bis 55 ⁰C zwei Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann zusätzlich 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Das Rohprodukt trennt sich als Festkörper von dem Reaktionsmedium ab und kann durch Filtrierung gewonnen werden. Danach wird das Rohprodukt gründlich mit Aether gewaschen und in 350 ml HT-Salzsäure gelöst. Ungefähr 250 ml der wässrigen Lösung wird aus dem Drehverdampfer entnommen und der Ver-rdampfungsrest mit 125 ml Methylalkohol zusammengebracht und durch entfärbende Holzkohle gefiltert. Das Produkt (Formel 3) wird als Salzsäure-Salz durch Addition von 7 Teilen von Azeton abgetrennt. Das resultierende kristalline Material wird durch Filtrierung entfernt, bei 40 ⁰C im Vakuum getrocknet. Es hat einen Schmelzpunkt von ungefähr 242 ⁰C und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Anschließend werden 25,3 Gramm, 0,125 Mol, der Verbindung 3 in 250 ml Aethylazetat gelöst und 0,125 Mol Perchlorsäure als 70 %-ige wässrige Lösung langsam dazugegeben und zwar unter ständigem Rühren. Dann wird ein Anteil von 280 ml Pivalylchlorid (Formel 4) dazugegeben und die Mischung langsam auf die Rückflußtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird danach ungefähr 5 Stunden lang im Rücklauf betrieben und unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wird als Perchlorat-Salz durch Hinzufüg en von Perchlorsäure HClO^ in 500 ml Aether abgespalten. Das Produkt (Formel 5) wird getrennt und gereinigt durch Auflösung in 75 ml Azeton und Trennung mit I50 bis 200 ml Wasser.

20 Gramm der chemischen Verbindung nach Formel 5 werden in 3OO ml 95 %-igem Aethanol in einem PARR-Reaktionsgefäß auf-

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gelöst und dann 1,5 Gramm ADAMS-Katalysator, Platindioxyd, dazugegeben und die Mischung eine Stunde lang "bei Raumtemperatur unter Wasserstoff mit 50 psi geschüttelt. Die Mischung wird dann gefiltert und das Aethanol in einem normalen Drehverdampfer entfernt. Das resultierende öl wird in 200 ml Aether aufgelöst und langsam werden unter ständigem Rühren 1200 ml Aether dazugegeben. Das Produkt (Formel 6) spaltet sich als Kristalle ab, die nach 15 bis 30 Minuten durch Filtrierung abgetrennt werden können. Die chemische Verbindung schmilzt bei 146 bis 147 ⁰C und- erfordert keine weitere Reinigung mehr.

Das Racemat (!Formel 6) wird durch teilweise Kristallisation des Dibenzoyl-d-bitartrat-Salzes wie folgt wieder aufgelöst:

Zuerst werden 8,4- Gramm des Hatrium-dibenzoyl-d-bitartrates (Formel 7) in 200 ml Methylalkohol aufgelöst und die Lösung gefiltert. Dann werden 20 Gramm der chemischen Verbindung nach Formel 6 in 200 ml Methylalkohol aufgelöst, gefiltert und mit 400 ml Wasser verdünnt. Die Lösung des Natrium-dibenzoyl-d-bitartrates wird der wässrigen Methylalkohollösung nach Formel 5 zugegeben und das gesamte Volumen auf 840 ml gebracht und zwar mit einer Mischung von Methylalkohol und Wasser im Verhältnis 1:1. Diese Lösung wird mit dem bekannten Dibenzoyl-bitartrate-Salz des 1-dipivalylepinephrin (Formel 8) gekocht und in Raten von 0,8 ⁰C/ Stunde bis auf die Endtemperatur von 2,6 ⁰C abgekühlt. Das Produkt (Formel 8) wird durch Filtrierung abgeschieden und wieder aus der 1:1 Methylalkohol-Wasser-Mischung auskristallisiert.

Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 149 bis I50 ⁰C und eine spezifische Drehung bei ungefähr -25 °C. Diese Folge wird durch die nachstehenden Formeln.2 bis 8 wiedergegeben.

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ι.

- 10 -

Hi

Formel 2

+ (CH,) _aC— J-Formel 3

HClO,

Formel 4

'3'3'

Formel 5

(CH,),C—

Formel 6

1—O—C—H

H-

	J₃C-I-C	COOH
		Formel 7
(CH₃
(CH₃
	Formel 8
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- 11 -

Beispiel 2:

Das Eeaktionsverfahren des Beispiels 1, das zu einem 3,4-dipivalyl-<X- [(methylamino)methyl] "benzyl-Alkohol führt, kann auch dadurch ausgeführt werden, daß von einem kommerziell verfügbaren Catechol (Formel 9) ausgegangen wird, das mit stoxchiometrischen Anteilen, gewöhnlich ein kleiner Anteil von Chloroacetyl-Catechol (Formel 11) reagiert. Das Zwischen-Chloroacetyl-Catechol wird dann mit Methylamin NH₂CH^ (Formel 12) zusammengebracht und die danach durchgeführten Reaktionen des restlichen Verfahrens, um zu dem gewünschten Produkt zu gelangen, sind genau so wie beim Beispiel 1. Die Anfangsreaktion des Beispiels 2 ist wie folgt:

Formel 10 Formel 11

Repeat

: ^T .Example i
Formel 12

Die neue chemische Verbindung und deren pharmazeutisch verwertbaren Salze können pharmazeutisch und Veterinär als Antiglaucoma-Mittel, zur Behandlung von Bronchialasthma einschließlich Heufieber und allergischer Rhinitis in einer Vielfalt von pharmazeutischen oder Veterinären Präparaten verwendet werden. In diesen Präparaten sind die neue chemische Verbindung und ihre nicht giftigen Salze in Form von Spritzmitteln, Lösungen, Suppositorien, Salben, Emulsionen, Gelees, Vundpflästern, Oral- und Nasal-Inhalationsmittel, Aerosole und in anderen

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geeigneten Formen anwendbar. Die pharmazeutischen und Veterinären Präparate, die die chemische Verbindung enthalten, können gelegentlich mit ungiftigen pharmazeutischen organischen Trägern gemischt werden oder auch mit einem ungiftigen anorganischen Träger, gewöhnlich mit etwa 0,1 Milligramm bis zu 10 Gramm. Typische pharmazeutisch verwertbare Träger sind z.B. Wasser, Wassergemische und wasser-mischbare Lösungen, wie niederwertige Alkenole oder Aralkanole, Pflanzenöle, polyalkylene Glykole, Gelees auf Petroleumsbaas, Äthylzellulose, Äthylokate, Carboloxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidone, Isopropyl-Myristate und andere konventionell hergestellte verwertbare Träger. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht giftige Hilfssubstanzen, wie Emulgatoren, Konservierungsmittel, netzmittel oder dergleichen, z.B, polyaethylene Glykole 200, 300, 400 und 600, Carbowachse 1000, 1500, 4000 und 10000, Bakterienkomponenten, wie aus vier Ammonium-Verbindungen bestehende Mittel, Phenylquecksilber-Salze, die eine KaItsterilisationseigenschaft besitzen und die im Gebrauch nicht schädlich sind, Thiomerosale, Propylparabene, Speicherbestandteile, wie Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumazetat, Glukonatspeichermittel und andere konventionelle Bestandteile, wie Sorbitan-Monolaurate, Triaethanolaminoleate, Polyoxyaethylensorbitanmonopalmitylate, Dioctylnatriumsulfosuccinate, Monothioglycerol, Thiosorbitol, Aethylendiamintetraceticsäure und dergleichen. Zusätzlich können oohthalnische Bindemittel als Trägermedium für den vorliegenden Zweck verwendet werden, einschließlich der konventionellen Phosphatspeicherbindemittel, Isotonic-Borsäure-Bindemittel, Isotonic-NetriumcHorid-Bindemittel, Isotonic-Natriumborat-Bindemittel und dergleichen.

Als Beispiel für ein typisches Verfahren zur Herstellung einer ophthalmischen Mischung aus einem L~3,4-dipivalyl-ö\- C(methylamino) methylJbenzyl-Alkoholsalz, Natriumchlorid, Chlorbutanol, Oximsulfat und destilliertem Wasser wird angegeben:

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Zuerst wird eine abgemessene Menge von Chlorbutanol in 500 ml destilliertem Wasser aufgelöst, wobei gerührt und gelegentlich erhitzt wird,- um eine Mischung zu erhalten. Dann wird Natriumchlorid, Oximsulfat und L-3,4-dipivalyl-cK-[(methylamino)methyl3 benzyl-Alkoholbitartrat zugefügt und die Lösung umgerührt, bis sie klar ist. Danach wird destilliertes Wasser zugefügt bis zur Litermarke und dieophthalmische Lösung durch ein konventionelles Filter mit einer Pressgröße von 0,2 bis 0,4 Mikron gegeben. Die Lösung hat eine Lebensdauer-Stabilität von 3 Jahren bei 4 ⁰C und die Bestandteile sind;

Beimengungen pro Liter in qm

L-3,4-divipalyl-iX- £(methylamino)

methyl} benzyl-Alkoholbitartrat 2,0

Natriumchlorid 8,0

Chlorbutanol · 5,0

Oximsulfat 0,1

Destilliertes Wasser s. 1 Liter

Ein zweites pharmazeutisches Präparat, das dem ersten ähnlich ist', wird dadurch erhalten, daß der Anteil des L-3,4-dipivalyl- <λ- L(methylamino)methyljbenzyl-Alkoholbitartrat auf 10 Gramm erhöht und 2 % Phenylaethylalkohol als Konservierungsmittel verwendet werden.

Ein neues lyophilisiertes pharmazeutisches Präparat für die Anrichtung unmittelbar vor der therapeutischen Anwendung wird in folgender Weise hergestellt:

Zuerst werden 4 Gramm L-3,4-dipivalyl-c(- ["(methyl amino benzyl-Alkoholbitartrat und 8 Gramm Mannit.in 1 Liter destilliertem Wasser aufgelöst und die Lösung durch ein steriles Filter gegeben. Dann werden 5 bis 12 cc der Lösung in Bernsteinfläschchen gegeben und durch konventionelle Verfahren

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lyophilisiert bis der frisch, geformte Kuchen trocken ist. Der lyophilisierte, trockene Kuchen wird mit 10 cc einer Verdünnung versetzt, die folgende Bestandteile enthält: 2 Gramm Natriumchlorid, 5 Gramm Chlorbutanol, 0,1 Gramm Oximsulfat gemischt mit destilliertem Wasser in 100 ml der Mischung.

Der lyophilisierte Kuchen kann auf Sonderwunsch auch durch Ersatz des Mannit mit Speichermitteln durch eine Mischung aus Natriumclorid und Natriumdihydrogenkarbonat oder eine Mischung aus Pottascheclorid und Pottascheazetat oder Natriumazetat gebildet werden.

Präparate, die zur Inhalation geeignet sind, enthalten Bestandteile, die für die Zerstäubungsapparate mit Blasebalg, Reservoir und Einrichtungen anwendbar sind, die nach dem Venturi-Effekt arbeiten, unter Überdruck stehenden Verteilern, die mit Chlorofluoro-Hydrocarbon-Treibmitteln, vormikronisierte Puder in flüssigen Treibmitteln, Flüssigkeitsdampf-Aerosole oder dergleichen arbeiten. Ein Präparat, das für konventionelle Bestäubungsapparate geeignet ist, besteht aus 0,4 bis 0,8 %-iger Lösung von L-3,4-dipivalyl-&-L(methylamino) methyljbenzyl-Alkoholhydrogenchlorid in einem gespeicherten Träger, der aus Natriumchlorid, Natriumeitrat, Glyzerin und eine Spur von Konservierungsmittel. In einem Ausführungsbeispiel kann die Luft im Zerstäuber auch durch Stickstoffgas ersetzt werden. Ein typischer Druckzerstäuber kann etwa 0,20 bis 0,50 % an Gewicht auf Gewichtsbasis an L-3>4-dipivalylc(-[(methylamino)methylj benzyl-Alkohol in einer Mischung mit Frigen und Dichlortetrafluormethan mit einem Natriumlactat Milchsäure-Speichermittel, ungefähr 30 bis 40 % Gewichts anteil an Alkohol und aromatischen Duftstoffen enthalten. Andere Präparate können die neue chemische Verbindung in Fluorchlor-

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karbon schwimmend enthalten, welches Sorbitantrioleat und dergleichen enthält, damit die chemische Verbindung angewandt werden kann.

Die angewandte Dosis, entweder die einmalige oder die tägliche Dosis, kann naütrlich variieren, da die gewählte Anwendungsart und die Größe des Eezipienten verschieden sind. Die angewandte Dosierung ist nicht dazu bestimmt, die Grenzen festzulegen, sie wird vielmehr ausreichend, oder als Äquivalent auf molarer Basis der pharmakologisch aktiven Form gewählt, die durch Stoffwechselmittel des aktiven Mittels produziert wird, um den gewünschten pharmakologischen und physiologischen Effekt zu erzielen.

Die medizinische Dosis bei Warmblut-Lebewesen, einschließlich der Menschen und Primate, ist bei intramuskulöser oder Randanwendung etwa 100 Mikrogramm in 0,1 bis 1,5 ml von 0,1 bis 0,5 %-iger ölsuspension. Die übliche intramuskulöse Dosis von 200 bis 750 Mikrogramm ist in 0,2₄bis 0,75 ml einer 0,1.bis 5 %-igen Lösung enthalten. Bei der Anwendung bei operativen Eingriffen an der Nase und dem Hals werden Lösungen von 0,002 bis'0,975 % verwendet. Die Dosierung für ein typisches ungiftiges Balz, z. B. Bitartrat, ist in einer ophthalmischen Lösung etwa 0,025 bis 4 %. Die Dosis für Haustiere ist im allgemeinen ungefähr 4 bis 10 ml bei der Rand- oder intramuskulösen Behandlung von Pferden, bei Katzen und Hunden etwa 0,2 bis 0,6 ml.

Die unerwarteten, vorher erwähnten pharmazeutischen Eigenschaften der neuen chemischen Verbindung und seiner ungiftigen Salze werden durch Anwendung bekannter Prüfverfahren demonstriert. So wird der mydriatische Effekt der Verbindung, der zur Reduzierung des intraokularen Druckes, was üblicherweise

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mit dem Antiglaucoma-Mittel verbunden ist, mit einer Gruppe von Kapseln "beobachtet, deren aktiver Teil auf die Augen aufgebracht wird und deren Werkung nach 20 Minuten beobachtet wird. Die Prüfung wird dadurch vorgenommen, daß 0,1 % des Volumens von isotonischer Salzlösung L-3,^- dipivalyl-o(- £(methylamino)methyl] -benzyl-Alkoholbitartrat auf die Augen einer gemischten Kolonie von Neuseeland-Kapseln und auf die beobachteten Augen der Tiere aufgebracht werden, indem die Augen von ähnlichen Kapseln verwendet v/erden, die zur Kontrolle mit nicht acylierten und anders acylierten Verbindungen behandelt sind. Das beobachtete Ergebnis zeigt bei L-3,4-~ dihydroxy-0(- [(methylamino)methyl]benzyl-Alkoholbitartrat und bei L-3,4~diacetyl-(X- [(methylamino)methyl3benzyl-Alkoholhydroperchlorat keine Mydriasis, bei L-3,^-dipropionyl-iX-C(methylamino)methyllbenzyl-Älkoholhydroperchlorat und bei L-3,4~diisobulynyl-<A- f(methylamino)methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat eine Anfangsmydriasis und bei L-3,4--dipivalyl -o(- C(methylamino )methyl3 benzyl-Alkoholhydroperchlorat eine starke Mydriasis.

Der antiasthmatische Effekt der neuen Verbindung wird wie folgt demonstriert:

Zuerst werden erwachsene, männliche Guinea-Schweine dem zerstäubten Hebel von 0,2 %-igem Spray von L-3,4—dihydroxy-0<[(methylamino)methyl]} benzyl -Alkohol ausgesetzt, der einer Salzlösung entspricht, die in 2 Minuten einer Inhalationskammer inhaliert werden. Bei den Kontrolltieren wird nur die Salzlösung zerstäubt. Danach werden die Tiere einer histaminen Abfrage ausgesetzt und zwar 10 Minuten nach dem Aussetzen in die verschiedenen geprüften Verbindungen. Die histamine Abfrage besteht darin, die Tiere einem Spray mit 0,2 %-iger histaminer Diphosphatlösung auszusetzen und danach die Zeit vor dem Einsetzen der ersten Belegung festzuhalten. Alle Verbindungen

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werden auf der L-3,4-dihydroxyl-(X- [(methylamino)methyljbenzyl-Alkoholbasis geprüft und die beobachteten Zeiten sind in der nachstehenden Tabelle"1 zusammengestellt.

Tabelle 1:

Verbindung Verzögerung vor dem Einsetzen

der Belegung in Minuten

Kontrolle 1-2

L-3,4—dihydroxyl-b^- £(methylamino)

methyl] benzyl-Alkoholbitartrat . 5 »5

L-3,^-diacetyl-(λ- [(methylamino)
methyi]benzyl-Alkoholhydroperchlorat 4 L-3,4-dipropionyl-0(- [(methylamino)

methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 5 L-3,4-diisobulyryl-ol- [(methylamino ) ,

methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 5 L-3,4-dipivalyl-o(- C(methylamino)

methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 8-10

Die verbesserte Stabilität der neuen chemischen Verbindung wird nachgeprüft und mit anderen Verbindungen verglichen, indem die Hydrolysen-Eate in einer 4,5 pH-Azetatspeicherlösung bei Zimmertemperatur gemessen wird und das Ergebnis in t^ /p Tagen ausgedrückt wird. Die Prüflösungen haben eine Konzentration von 0,5 Milligramm in Millimeter und die Hydrolysen-Rate wurde mit einem Spektropathometer bei 280 m gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. In der Tabelle ist auch die Rate der Selbstoxydation einer 0,2 %-igen Lösung bei einem pH-Wert von 4 in einem oxidativen Luftumgebungsgemisch angegeben. Diese Ergebnisse sind als Zeit für die Farbbildung rosa zu braun angegeben, die vom ersten Aussetzen der Lösung vergeht.

- 18 40981 3/1180

- Ί8 -

Tabelle 2;

Verbindung Hydrolyse Oxidation

Tage

L-3,4— dihydoxyl-ot- [(methylamino)

methyl] benzyl-Alkoholbitartrat 15

L-3,4— diacetyl-ιλ- [(methylamino)

methyl] benzyl -Alkoholhydroperchlorat 30 20

L-3,4—dipropionyl-c*- [.(methylamino )

methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 34- 35

L-3,4~diisobulyryl-o(- [.(methylamino )

methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlor at 50 35

L-3,4-dipivalyl-o<r· L(methylamino)

methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlor at 700 300

Die verbesserte Staiblität der Verbindung wird in verschiedenen biologischen Medien durch die Messung der enzymatischen
Hydrolysen-Eate bei 37 °C in verschiedenen Medien und durch die Angabe der "^y₂ Lebensdauer erfaßt. Die enzymatische
Hydro lysen-Ea te wird bei einem pH-Wert von 7,5 bei einer
Konzentration von 0,5 mgr/ml der Verbindung im Medium
a) Pferdserum Cholinsterase, b) Kaninchenserum und c) menschliches Plasma gemessen. Die Ergebnisse für die Verbindungen sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Die freie Base wurde durch die Anwendung der Hochdruckflüssigkeitschromatographie/messen.

ge

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Tabelle 3:

Verbindung; HydroIysen-Eate t^y₂ in

Sekunden Pferd Kaninchen Mensch

L-3 ,4-diacetyl-cÄ- [(methylamino)

methyl]benzyl-Alkoholhydroperchlorat 20 4-5 180

L-3 5 4-dipropionyl-c*- C (methyl amino )

methyl] benzyl-Alkoholhydroperchlorat 50 90 240

L-3, 4-dibutytyl-c*r- L(methylamino)
methyllbenzyl-Alkoholhydroperchlorat 100 160 360

L-3,4-dipivalyl-c<-[(methylamino)

methyl} benzyl-Alkoholhydroperchlorat 600 720 1800

Die vorstehenden Beispiele und Ausführungen dienen nur zur Darlegung der Art und Wirkungsweise der neuen chemischen Verbindung. Es sind verschiedene Modifikationen und Ausführungsbeispiele möglich, ohne den.Grundgedanken der Erfindung zu verlassen.

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Claims

PATENTANWALT HANS-JOACHIM KANTNER DIPLOM-INGENIEUR PATENTANWALT DIPL-ING- HJ- KANTNER 6O7<? SPRENDLINGEN. HEGELSTRASSE 49/51 SPRENDLINGEN, HECELSTRASSE 49/51 TELEPHON: (06103) 62283 TELEGRAMM: KANTNERPATENTE SPRENDLIN GEN/H ESSEN Patentansprüche iSBCBSBBsnsSBBBS:

1.) Chemische Verbindung bestehend aus einem Glied der Gruppe

und seiner pharmazeutisch -"erwprtbaren Säure-Zusatzsalze«

2.) Chemische Verbindung nach Anspruch 1 bestehend aus L-3»4—dipivalyl—«-||Cmethylamino)methylJbenzyl -Alkohol.

3.) Chemische Verbindung nach Anspruch 1 bestehend aus R-3,4-dipivalyl-#-£(methylamino)methy]J-Benzyl-Alkohol.

4.) Pharmazeutische Mischung bestehend aus einer Einheit einer Dosierungsmenge eines aus der Gruppe eines 3,3-dipivalyl-^f- ^methylamino)methy3jbenzyl-Alkohols und seiner therapeutisch verwertbaren Säure-Zusatzsalze

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gewählten Gliedes gemischt mit einem pharmazeutisch verwertbaren Träger.

5.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Einheit der Dosierungsmenge aus o,1 mgr -bis 1o Gramm eines 3,4-dipivalyl-««- £ (.^ethylamino) methyl] benzyl-Alkohols gemischt mit einem ρΙίΑΏΐ^ζβμΐΐβοΙι verwertbaren Träger besteht.

6.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß offl "/β bis 2 % eines 3,4--dipivalyl-*- £(methylamino)methylj benzyl-Alkohols mit einem therapeutisch verwertbaren Inhalationsträger gemischt sind.

7.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Inhalations-Mischung aus 0,1 % bis 2 "fa eines aus der Gruppe eines 3,4-dipivalyl-oc-[(methylamino)methy]J benzyl-Alkohols und seiner ungiftigen Säure-Zusatzsalze gewählten Gliedes mit einem pharmazeutisch verwertbaren Inhalationsträger ausgebildet ist.

8.) Pharmazeutische Mxschung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß o,25 "λ> "bis 4 % eines 3,4-dipivalyl-*- £( methyl amino )methylj benzyl-Alkohols mit einem therapeutisch verwertbaren ophthalmischen Träger gemischt sind.

9.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ophthalmische Mischung aus o,o1 % bis o,2 % eines aus der Gruppe eines 3,4-dipivalyl-oC-t(methylamino)methylj benzyl-Alkohols und seiner ungiftigen Säure-Zusatzsalze gewählten Gliedes mit einem pharmazeutisch verwertbaren ophthalmischen Trägermaterial ausgebildet ist.

10.) Pharmazeutische Mischung nach Anspruch 4, 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch bzw. therapeutisch verwertbare Träger ein örtlich begrenzte Aufbringungsflächenabdeckung beibehaltendes ophthalmisch.es Trägermaterial ist.

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Patentanwalt