DE1767163A1 - Pharmazeutisches Praeparat - Google Patents

Pharmazeutisches Praeparat

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DE1767163A1 DE19681767163 DE1767163A DE1767163A1 DE 1767163 A1 DE1767163 A1 DE 1767163A1 DE 19681767163 DE19681767163 DE 19681767163 DE 1767163 A DE1767163 A DE 1767163A DE 1767163 A1 DE1767163 A1 DE 1767163A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD ''67163 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 18.3*1968 Ru/Ax
SCHERICO LTD., Töpferstrasse 5, 6000-Luzern (Schweiz).
Pharmazeutisches Präparat
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die verwendet werden können, um eine blutdruckäenkende Wirkung bei warmblütigen Säugetieren zu erzielen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung ist insbesondere auf pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die eine Picolinsäure und/oder ein ungiftiges funktionelles Picolinsäurederivat als blutdrucksenkenden Wirkstoff enthalten.
Nach einem ihrer Aspekte betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die sich zur Erzielung einer blutdrucksenkenden Wirkung eignet und als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Picolinsäure und/oder eines ungiftigen funktioneilen Picolinsäurederivats und in Kombination damit einen pharmazeutisch unbedenklich Träger- oder Hilfsstoff enthält.
Bevorzugt als aktive Ingredientien der pharmazeutischen Zubereitungen werden Picolinsäuren der allgemeinen Formel
(D
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in der X für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Arylrest oder einen substituierten Arylrest als Substituent in 3-, 4- oder 5-Stellung steht, und ihre angiftigen funktioneilen Derivate.
Von der allgemeinen Klasse von Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden, und ihren ungiftigen funktioneilen Derivaten werden besonders solche bevorzugt, in denen X ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkenylrest, ein niederer Alkoxyrest, ein Phenylrest und ein durch Halogen, einen Trifluormethylrest, eine Hydroxylgruppe und einen niederen Alkoxyrest substituierter Phenylrest ist.
Unter den im Zusammenhang mit dem Substituenten X gebrauchten Ausdrücken "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" ist ein geradkettiger, cyclisierter oder verzweigter Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele solcher Reste sind Methyl, Äthyl, n-Butyl, Isobutyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Cyclopropoxy und n-Butoxy. Unter dem im Zusammenhang mit dem Substituenten X gebrauchten Ausdruck "niederer Alkenylrest" ist ein geradkettiger oder cyclisierter, ungesättigter Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffen zu verstehen. Beispiele solcher Reste sind Allyl, Butenyl und Cyclopentylβ Bevorzugt als Halogensubstituenten werden Chlor und Brom.
In Fällen, in denen die Picolinsäure in Form eines ungiftigen funktioneilen Derivats in den Zubereitungen verwendet wird, liegt sie vorteilhaft in Form eines Amide oder Esters vor. Geeignet als funktionelle Derivate sind jedoch auch andere Verbindungen, die durch den Stoffwechsel in die freie Säure oder das freie Amid umgewandelt werden, z.B. die entsprechenden Hydroxaminsäurederivate. Die als funktionelle Derivate verwendeten Amine können unsubstituierte Amide oder N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierte Amide sein. Die substituierten Amide enthalten als Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, gewöhnlich einen Alkylrest, typischerweise
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einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl und n-Hexyl, Bevorzugt als Substituenten werden Methyl- und Äthylreste„ Die als funktioneile Derivate verwendeten Ester sind gewöhnlich solche, die einen Alkyl- oder Cycloalkylrest enthalten, und sind im allgemeinen von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen mit 1 bis 8, im allgemeinen 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol und Propanol, abgeleitet.
Als Beispiele von Picolinsäureverbindungen der Formel (I), die als aktive Ingredientien in den Zubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, seien genannt: 5-n-Butylpicolinsäure, S-tert.-Butylpicolinsäure, 5-Propylpicolinsäure, 5-Cyclopropy!picolinsäure, 5-Äthylpicolinsäure, 5-Butenylpicolinsäure, 5-Cyclopentenylpicolinsäure, 5-Methoxypicolinsäure, 5-Äthoxypicolinsäure, 5-Propoxypicolinsäure, 5-Hexy!picolinsäure, 5-Cyclopenty!picolinsäure, 5-Isoprcpoxypicolinsäure, 5-Pentylpicolinsäure, 5-Phenylpicolinsäure, 5-3,4-Dimethoxyphenylpicolinsäure, 5-p-n-Butylphenylpicolinsäure, 5-p-Chlorphenylpicolinaäure, 5-Cyclohexylpicolinsäure, 3-n-Butylpicolinsäure, 3-terto-Butylpicolinsäure, 3-Propy!picolinsäure, 3-Isopropy!picolinsäure, 3-Cyclopropylpicolinsäure, 3-Äthylpicolinsäure, 3-Butenylpicolinsäure, 3-Cyclopenteny!picolinsäure, 3-Methoxypicolinsäure, 3-Äthoxypicolinsäure, 3-Propoxypicolinsäure, 3-Hexylpicolinsäure, 3-Cyclopentylpicolinsäure, 3-Isopropoxypicolinsäure, 3-Pentylpicolinsäure, 3-Phenylpicolinsäure, 3-3,4-Dimethoxyphenylpicolinsäure, 3-p-n-Butylphenylpicolinsäure, 3—p-Chlorphenylpicolinsäure, 3-Cyclophexylpicolinsäure, 5—n—Butyl-NjN-dimethylpicolinamid, 5-Cyclopentyl-N,l\idimethylpicolinamid, 5-Cyclohexyl-N, li-dimethylpicolinamid, S-Phenyl-N.N-dimethylpicolinamid, 5-n-Butylpicolinamid, 5-n-Butyl-N,Ii-diäthylpicolinamid, 5-Cyclopentyl-N,K-diäthylpicolinamtd, S-Cyclohexyl-HjN-diäthylpicolinamid, 5-Phenyl-N,N-diäthylpicolinamid, 5-n-Butyl-Hriiethylpicolinamid,
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5-(η-Butyl)-picolinoylhydroxami«eäure, 5-(Cyclopentyl)-pico-Iinoylhydroxam4*säure, Äthyl-5-n-butylpicolinat, 5-n-Butyl-N-äthylpicolinamid, S-n-Butyl-N-cyclopropylpicolinamid, 3-n-Butyl-N,N-dimethylpicolinamid, 3-Cyclopentyldimethylpicolinamid, 3-Cyclohexyl-N,N-dimethylpicolinamid, 3-Phenyl-N,N-dimethylpicolinamid, 3-n-Butylpicolinamid, 3-n-Butyl-N,N-diäthylpicolinamid, 3-Cyclopentyl-N,N-diäthylpicolinamid, 3-Cyclohexyl-N,N-diäthylpicolinamid, 3-Phenyl-N,N-diäthylpicolinamid, 3-n-Butyl-N-methylpicolinamid, 3-(n-Butyl)-picolinoylhydroxaminsäure, 3-(Cyclopentyl)-picolinoylhydroxaminsäure, Äthyl-3-n-butylpicolinat, 3-n-Butyl-N-äthylpicolinamid und 3-n-Butyl-N-cyclopropylpicolinamid,
Die Picolinsäureverbindungen und ihre ungiftigen funktionellen Derivate sind entweder allgemein bekannte und leicht erhältliche Verbindungen, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die den in der Literatur beschriebenen Verfahren analog sind. Beispielsweise kann 5-n-Butylpicolinamid wie folgt hergestellt werden: Man mischt 25 g 5-n-Butylpicolinsäure und 25 ml Thionylchlorid. Nachdem die gesamte Säure gelöst ist, wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und dann in 500 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen, Das Gemisch wird dann zu einer Lösung von überschüssigem Ammoniak in 1 1 Benzol gegeben und das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Wasser und Kaliumcarbonat wird das Amid mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. In ähnlicher Weise können auch andere X-substituierte Picolinamide und Picolinsäureester nach üblichen Amidierungs- und Veresterungsverfahren hergestellt werden.
Die blutdrucksenkende Wirkung der Picolinsäureverbindungen und die therapeutisch wirksame Dosis wurden nach pharmakologischen Standardmethoden ermittelt. Eineudieser Laboratoriumsmethoden ist der Desoxycorticosteronacetat-Hypertensionstest an der Ratte (DOCA-Hypertentaion-Eatte), der wie folgt durchgeführt wird:
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Bei Ratten wird Hypertension erzeugt, wenn ein 25 mg-Korn von Desoxycorticosteronacetat subkutan eingesetzt und gleichzeitig 1$iges NaCl an Stelle von normalem Trinkwasser verwendet wird. Dieser Bluthochdruck verläuft durch zwei Phasen» Die erste Phase wird ausschließlich durch die salzfesthaltende Wirkung des Mineralocorticoids induziert und bleibt bestehen, bis das DOCA-Korn vollständig absorbiert ist. Diese Phase dauert etwa 6 bis 10 Wochen nach der Einpflanzung.
Die zweite Phase ist eine Post-m-corticoidhypertension, die von sich aus bis zu einem Jahr bestehen bleibt. Diese Hypertonie ähnelt der essentiellen Hypertonie beim Menschen in verschiedener Hinsicht. An Nieren und Herz werden ähnliche pathologische Veränderungen festgestellt, wie sie postmortal bei unbehandelter essentieller Hypertonie beim Menschen beobachtet werden. Ferner haben Arzneimittel, die beim Menschen Hypertonie verursachen, eine ähnliche Wirkung auch bei der Ratte.
Die hypertensive Ratte wird auf kleinstem Raum in einer .Kunststoff kammer festgehalten. Die Manschette eines Sphygmomanometer wird an der Wurzel des Schwanzes angebracht. Ein empfindliches Kondensatormikrophon wird dann mit einem Klebstreifen am Schwanz befestigt. Diese Vorrichtung ermöglicht die elektronische Abtastung und Aufzeichnung des Arterienpulses genau wie bei der klassischen Sphygmomanometrie.
Die Picolinsäureverbindungen wurden oral verabfolgt. Die Werte des systolischen Drucks wurden an einem Oszilloskop unter Verwendung eines Aneroid-Druckmessers stündlich nach oraler Verabfolgung ermittelt«
Die blutdrucksenkende Wirkung einiger Picolinsäureverbindungen ergibt sich aus den Werten in der folgenden Tabelle,
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Verbindung Dosis Zahl Mittlerer Maximaler systo- Prozentuale
mg/kg der systolischer lischer Druck Veränderung
Ratten Druck vor der nach der Behand-Behandlung lung, mm Hg
5-n-Butyl-N-methylpicolin-
amid 30 5 215 173 -19*
5-n-Butyl-N-methylpicolin-
amid 100 5 193 145 -25*
5-Äthylpicolinamid 30 10 179 162 -10*
5-Ithylpicolinainid 100 5 174 110 -37*
5-n-Butylpicolinamid 200 10 208 126 -40*
100 5 193 145
30 10 179 162
100 5 174 110
200 10 208 126
25 5 189 180
50 10 204 170
200 10 190 126
5-n-Butyl-N,N-dimethyl-
picolinamid 25 5 189 180 -11*
5-n-Butyl-N,N-dimethyl-
picolinamid 50 10 204 170 -17*
5-n-Butyl-N,N-dimethyl-
picolinamid 200 10 190 126 -39*
P0 * Statistisch "bedeutsame Wirkung (doppelter t-Test; ρ 0,05)
C3*
Durch die vorstehend beschriebene Testmethode sowie durch andere Standardmethoden des Laboratoriums wird die blutdrucksenkende Wirkung der Picolinsäureverbindungen veranschaulicht.
Die Erfindung ist demgemäß nach einem anderen Aspekt auf ein Verfahren zur Verwendung der Picolinsäureverbindungen in Form von pharmazeutischen Zubereitungen gerichtet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutische Menge der Zubereitung hypertenaiven warmblütigen Säugetieren verabfolgt wird.
Die therapeutisch wirksame Dosis, die nach Methoden, wie der oben beschriebenen und auch durch Vergleich mit anderen bekannten blutdrucksenkenden Mitteln bestimmt wird, beträgt gewöhnlich etwa 15 bis 250 mg/kg Körpergewicht. Zwar ist zu erwarten, daß eine therapeutisch wirksame Dosis etwa dreimal täglich verabfolgt wird, jedoch hängt die tatsächliche tägliche Gesamtdosis von dem Grad und der Schwere der Hypertonie, ihrer Ursache und anderen Gesundheitsfaktoren des hypertensiven warmblütigen Säugetiers ab. In jedem Einzelfall wird somit der behandelnde Diagnostiker die Häufigkeit der Verabfolgung und den Grad der Senkung des Bluthochdrucks bestimmen.
Die Verwendung von blutdrucksenkenden Mitteln hat in den letzten Jahreil große Bedeutung erlangt. Das Spektrum der Arzneimitteltypen reicht vonden sehr starken Ganglienbiockerη bis zu den milden Diuretika vom Benzothiadiazintyp.
Die Entwicklung einiger Verbindungen, die zur Zeit für die Hypertoniebehandlung verwendet werden, erkennt die Rolle des adrenergischen Nervensystems, insbesondere Epinephrin und Norepinephrin, wobei das letztere der überwiegende adrenergische Neuromediator ist, in der Aufrechterhaltung des Blutdrucks an. So senken a-adrenergische Blocker (Phentolamin oder Dibenzylin), Amin-"depletersw (Reserpin oder Syrosingopin), falsche l)berträger-wdepleterslt (cc-Methyldopa) und
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postganglionäre adrenergische Neuronblocker (Guanethidin oder Bretylium) sämtlich den Blutdruck durch Modulation gewisser Komponenten des adrenergischen Nervensystems.
Eine Festlegung auf eine bestimmte Theorie hinsichtlich des Mechanismus, nach dem die Picolinsäureverbindungen diese hypotensiven Wirkungen ausüben, ist nicht beabsichtigt, jedoch könnte die hypotensive Wirkung dieser Verbindungen durch Enzymhemmung der Synthese des nervalen Überträgers bedingt sein. Da Norepinephrin der sympatische neurohumorale Übertrager ist, der eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung des Blutdrucks spielt, kann damit gerechnet werden, daß die Hemmung seiner Synthese ein wirksames antihypertensives Mittel darstellt. Die Unterdrückung der Synthese^ von Norepinephrin aus seiner unmittelbaren Vorstufe, dem Dopamin, kann durch eine ausreichende Hemmung des Enzyms, der Dopaminß-hydroxylase, erreicht werden. In ihrer Wirkung bei Warmblütern zeigt sich, daß die Picolinsäureverbindungen Inhibitoren der Dopamin-ß-hydroxylase sind.
Bei der Anwendung der Standardmethoden des Laboratoriums hat sich ferner gezeigt, daß die toxische Dosis (LDc0) der Picolinsäureverbindungen wesentlich höher sind als die effektive Mindestdosis, die zur Erzielung einer hypotensiven Wirkung erforderlich ist.
Wie bei allen Klassen von Verbindungen, die sich für die Behandlung von physiologischen Störungen eignen, haben nicht alle Mitglieder die gleiche Wirkung. Durch die oben beschriebenen und andere Laboratoriumsmethoden ist festgestellt worden, daß im allgemeinen Picolinsäureverbindungen, die einen X-Substituenten in 5-Stellung oder 3-Stellung enthalten, eine stärkere hypotensive Wirkung haben als die Picolinsäureverbindungen mit dem X-Substituenten in 4-Stellung. Die 5-Stellung wird häufig bevorzugt.. Die X-substituierten Picolinsäuren haben im allgemeinen zwar die gleiche Wirksamkeit wie die Amide, jedoch zeigt die pharmakologische Wirkung
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der Amide insgesamt in vielen Fällen ein günstigeres therapeutisches Profile Bevorzugt als X-Substituent wird ein niederer Alkylrest, wobei der n-Butylsubstituent am meisten bevorzugt wird. Spezielle Picolinsäureverbindungen, die wegen ihrer hypotensiven Wirkung bei Warmblütern besonders interessant sind, sind 5-n-Butylpicolinamid, 5-n-Butylpicolinsäure, 5-n.-Butyl-N,N-dimethylpicolinamid, S-Cyclopentylpicolinsäure, S-Cyclopentylpicolinamid, i-Cyclohexylpicolinsäure, 5-Phenylpicolinsäure, 3-n-Butylpicolinamid, 3-n-Butylpicolinsäure und 3-n-Butyl-:N,N-dimethylpicolinainid,
Abhängig hauptsächlich von der Art der Applikation können die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung die verschiedensten Formen haben. In den verschiedenen Arzneimittelzubereitungen wird die Konzentration des wirksamen Stoffs so gewählt, daß eine Menge der Zubereitung, die bei jeder Behandlung bequem verabfolgt werden kann, den wirksamen Stoff in einer solchen Menge enthält, daß eine angemessene und gute hypotensive Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen enthalten die Zubereitungen etwa 1-99 Gew.-$> der Picolinsäureverbindung und etwa 1-99 Gew.-^ eines geeigneten pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffs, der mit dem wirksamen Stoff verträglich ist, wobei ein Picolinsäuregehalt von etwa 1-50$ einen bevorzugten Bereich darstellt.
Die neuen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen werden nach Verfahren hergestellt, die allgemein für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen bekannt sind. Bei allen diesen Verfahren wird die Picolinsäureverbindung als wirksamer Stoff mit einem pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff nach Bedarf kombiniert.
Der hier im Zusammenhang mit Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelzubereitungen verwendete Ausdruck "bekannt" bedeutet Verfahren, die zur Zeit gebraucht oder in der Literatur beschrieben werden.
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— ίο —
Arzneimittelzubereitungen, die sich für die orale Applikation eignen, die eine bequeme Behandlungsart darstellt, können in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, wässrigen oder öligen Suspensionen oder Sirupen vorliegen. Alle diese Zubereitungen enthalten die Picolinsäure als wirksamen Stoff und einen festen oder flüssigen Trägerstoff, der mit dem wirksamen Stoff verträglich ist und selbst inert oder pharmazeutisch wirksam sein kann.
In Tabletten liegt die Picolinsäurevetbindung in Kombination mit einem geeigneten festen Trägerstoff, z.B. Gelatine, Lactose, Talkum, Stearinsäure, Akaziengummi oder einem Cellulosematerial, in feinteiliger Form vor. Im allgemeinen können alle in der pharmazeutischen Praxis üblichen Tablettierstoffe verwendet werden, wenn sie mit dem wirksamen Stoff nicht unverträglich sind. Häufig enthalten die Tabletten Sprengmittel, z.B. Mais oder Stärke, und Gleitmittel oder Trennmittel, wie Magnesiumstearat.
Tabletten werden im allgemeinen hergestellt durch Mischen des wirksamen Stoffs, eines geeigneten Bindemittels, eines Gleitmittels oder Trennmittels und eines Sprengmittels und durch Pressen des Gemisches in einer üblichen Tablettiermaschine zu Tabletten einer vorher gewählten Größe. Zweckmäßig enthält jede Tablette 50 bis 250 mg des Wirkstoffs. Die Tabletten können gekerbt werden, so daß sie sich leicht brechen lassen. Wahlweise können die Tabletten mit einem Überzugsmaterial umhüllt werden, damit sie attraktiver und schmackhafter sind· Vie können ferner mit einem dünndarmlöslichen Überzug versehen werden, so daß die ihre Bestandteile langsam und über einen längeren Zeitraum frei geben.
Die Kapseln, die aus Hartgelatine oder Weichgelatine bestehen, werden hergestellt durch Füllen der Hülle mit der entsprechenden Wirkstoff menge und einem festen Füllstoff, wie Stärke, Gelatine, Lactose, Talkum, Stearinsäure oder Magnesiumstearat. Eine solche Kapsel enthält im allgemeinen 50-250 mg Wirkstoff.
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Auf diese Weise wird eine Mindestdosis an Wirkstoff in einer für die orale Einnahme bequemen Form erhalten.
In Suspensionen oder Sirupen ist der pharmazeutische Trägerstoff gewöhnlich ein wäßriges Bindemittel, z.B. ein aromatisches YJasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Schleim. Geeignet als aromatisches Wasser sind beispielsweise Aniswasser N.F. (IX), Bittermandelwasser N.P. (VIII), Kampferwasser N.F., Zimtwasser U.S.P., Fenchelwesser N.F., Pfefferminzwasser U.S.P., aromatisches Wasser der grünen Minze N.P. (IX), Wintergrünwasser N.F, (IX). Als Beispiele geeigneter Sirupe seien genannt: Sirup (einfacher Sirup) U.S.P., Akaziensirup U.S.P., aromatischer Eriodictyonsirup N.F., aromatischer Rhabarbersirup N.F. (IX), Kakaosirup U.S.P., Kirschsirup U.S.P., Zimtsirup N.F. (IX), Zitronensäuresirup U.S.P., Compound Sarsparilla-Sirup N.F., Compound White Pine-Sirup N.F., Ingwersirup N.F. (IX), Glycyrrhiza-(Licorice)-Sirup U.S.A., Orangesirup U.S.P., Orangeblütensirup N.F., Himbeersirup U.S.P., ToIu Balsam-Sirup U.S.P., Wildkirschsirup U.S.P. Als pharmazeutische Schleime eignen sich beispielsweise die folgenden: Akaziengummi (Gummiarabikum) U.S.P., Akazienschleim U.S.P., Tragantgummi U.S.P., Tragantschleim N.F. Als pharmazeutische Trägerstoffe in den Suspensionen oder Sirupen eignen sich auch wäßrig-alkoholische Trägerstoffe, z.B. Elixiere. Geeignet sind beispielsweise die folgenden Elixiere: aromatisches Elixier U.S.P., rotes aromatisches Slixier N.F., Glycyrrhiza-Elixier N.F., isoalkoholisches Elixier (Iso-Elixier) N.F. Gegebenenfalls könen Farbstoffe, Tinkturen, Alkohole und andere Zusatzstoffe dem Arzneimittel zugesetzt werden. Normalerweise enthalten die Suspensionen oder Sirupe etwa 1 bis 6 Gew.-% der Picolinsäure verbindung, jedoch können auch geringere oder höhere Konzentrationen verwendet werden.
Arzneimittel, die sich zur parenteralen Anwendung entweder intramuskulär cder intravenös eignen, sind im allgemeinen sterile Lösungen und Suspensionen der Picolinsäureverbindung in wäßrigen oder öligen I-'edien. Gewöhnlich sind diese
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Mittel zur parenteralen Anwendung so zusammengesetzt, daß sie pro Liter 1-125 g des Steroids als Wirkstoff enthalten. Besonders geeignete Picolinsäureverbindungen für diese Mittel sind lösliche Alkali- und Erdalkaliderivate, z.B. das Natriumsalz der freien Säure.
Eine sterile Lösung, die sich zur Injektion eignet, kann hergestellt werden, indem 0,5-5 Gew.-Teile des Wirkstoffs vorzugsweise in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes und 95-99,5 Gew.-Teile Wasser oder isotonische Kochsalzlösung bei einer solchen Temperatur und für eine solche Dauer gemischt werden, daß der Wirkstoff gelöst wird. Diese Lösung wird dann durch Filtration oder durch Erhitzen sterilisiert. Die Lösung wird vorzugsweise in einem Autoklaven 5 bis 15 Minuten bei einem Dampfdruck von 1,05 kg/cm sterilisiert. Die sterile Lösung kann Konservierungsmittel, z.B. ein Gemisch von Methyl- und Propylparabenbenzoesäure oder andere ungiftige antimikrobische Mittel enthalten.
Diese Injektionslösungen können mit einer hohen Konzentration
des Wirkstoff· hergestellt werden. Die Lösung wird dann
vor dem Gebrauch auf eine gewünschte Konzentration verdünnt.
Die vorstehend allgemein beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen können außerdem andere Wirkstoffe, z.B. Diuretika, insbesondere Thiaziddiuretika, und andere bekannte hypotensive Mittel enthalten, um gesteigerte hypotensive Wirkungen zu erzielen.
Es folgen einige Rezepturen für pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung.
Beispiel 1 Rezeptur für Tabletten:
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Beatandteile Menge
g/1000 Tabletten
5-n-Butylpicolinamid 200,0
Lastose 90,0
Dicalciumphosphat, Hydrat 122,5
Polyvinylpyrrolidon 25,0
Polyvinylglykol, Molekulargew.1500 7,5
Maisstärke 50,0
Magnesiumstearat 5.0
500,0
Verfahren:
Man mischt das 5-n-Butylpicolinamid, die Lactose und das Dicalciumphosphat. Man löst das Polyäthylenglykol 1500 und das Polyvinylpyrrolidon in etwa 20 ml Wasser, Man granuliert das Pulvergemisch mit der wässrigen Lösung, gibt nach Bedarf weiteres Wasser zu und passiert die so erhaltene feuchte
Masse durch ein Sieb einer Maschenweite von 1,68 mm. Das körnige Material wird dann auf Schalen ausgebreitet und bei 35 C an der Luft getrocknet. Anschließend werden die trockenen Körner mit der Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt und zu 500 mg-'Tabletten gepresst.
Beispiel 2 Zubereitung in Form von Kapseln:
Bestandteile Minge (g/1500 Kapseln)
5-n-Butylpicolinamid 200,0
Lactose 198,0
Magnesiumstearat 2,0
400,0
Verfahren:
Die Bestandteile werden gemischt und dann in Hartgelatinekapseln gefüllt.
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Beispiel 3 Zubereitung in Form eines Elixiers:
Bestandteile Menge
( g/looo ml )
5«n-Butyl~N, N-dimethylpioolinaraid 40,0
Zucker 5oo,0
Glycerin 2oo,o
Compound Orange Spirit lo,o ml
Alkohol Ιοο,ο ml
Amaranth o,l ml
Wasser zur Auffüllung auf Ιοοο,ο ml
Verfahren:
Das 5~n-Butyl-N,N-dimethylpieolinamid, der Zucker, das Glycerin und das Amaranth werden nacheinander in etwa 4oo ml Wasser unter Erwärmung gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, der Compound Orange Spirit im Alkohol gelöst und die alkoholische Lösung zur Elixiergrundlage gegeben. Das Produkt wird mit Wasser auf looo ml aufgefüllt. Das Elixier wird gerührt, bis es homogen 1st, und dann geklärt, indem es durch ein Asbestkissen gegebenenfalls unter Verwendung eines Filterhilfsmittels gegeben wird.
Beispiel 4
Zubereitung in Form einer sterilen Injektionslösung: Bestandteile Menge (g/looo Ampullen)
5«n-Butyl~N,N-dimethylpicolinamid Ho, ο
Wasser für Injektion zur Auffüllung
auf Ιΐοο,ο ml
Verfahren:
Das 5~n<"«Butyl-N,N™dimethylpicolinamid wird im Injektionswasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch eine steriles Membranfilter von o,45/u gegeben. Sie wird dann aseptisch
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in Ampullen abgefüllt (1,5 ml/Ampulle)· Die verschlossenen Ampullen werden 30 Minuten unter einem Dampfdruck von 1,4 atü autoklaviert.
Um eine zufriedenstellende hypotensive Wirkung zu erzielen, brauchen gewöhnlich nicht mehr als 1-3 Tabletten oder Kapseln der oben beschriebenen Art täglich verabfolgt zu werden. Das beschriebene Elixiert wird gewöhnlich in einer Menge von 1-3 Teelöffeln (5 ml) pro Tag gegeben, während die übliche Injektionsdosis 1-3 ml/Tag beträgt. In ernsten Fällen oder unter erschwerten Bedingungen ist eine zusätzliche Medikation möglich.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1«) Pharmazeutisches Präparat, insbesondere blutdrucksenkendes Mittel, enthaltend als Wirkstoff Picolinsäure und/oder ein nicht toxisches, funktionelles Picolinsäurederivat in Verbindung mit einem für pharmazeutische Zwecke verwendbaren Träger.
    2.) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der
    Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    (D
    CO2H
    und/oder ein nicht toxisches, funktionelles Derivat davon ist, wobei X Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy oder Aryl bedeutet.
    2·) Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent X ein niederer Alkyl-, niederer Alkenyl-, niederer Alkoxy- oder ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest ist.
    4.) Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent X ein mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder Alkoxy substituierter Phenylrest 1st.
    5.) Präparat nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent X ein n-Butylrest ist.
    6.) Präparat nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent X in >-, 4- oder 5-Stellung sitzt.
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    ~ 17 -
    7·) Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das funktioneile Derivat ein Amid ist.
    8.) Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid ein N-Alkylamid ist und der Alkylrest Vorzugs« weise höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält«
    9.) Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest ein Methyl-, Äthyl- oder Cyclopropylrest ist.
    ·) Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid ein N,N~Dialkylamid ist, wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sind und vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatome enthalten·
    11.) Präparat nach Anspruch lo, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppen Methyl- und/oder Äthylgruppen sind.
    12.) Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Derivat eine Hydroxamsäure ist.
    13.) Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Derivat- ein Ester ist, wobei der Ester vorzugsweise von einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist.
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    140) Präparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester ein Methyl- oder Äthylester ist.
    15·) Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 5«n-Butylpioolinamid ist.
    16«) Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 5-n-Butylpicolinsäure 1st·
    φ 17«) Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 5-n-Butyl-N,N-dimethylpicollnainid ist·
    18.) Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es ca. 1 bis 99 Qew.-Ji, vorzugsweise ca· 1 bis 5o Oew.«#, des Wirkstoffes und ca. 99 bis 1 Gew.-SS, vorzugsweise ca, 99 bis 5o Oew.-Ji des Trägers enthält,
    19«) Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es als Träger einen oder mehrere feinverteilte Stoffe enthält und vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder
    Kapseln vorliegt,
    2o«) Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es als Träger einen oder mehrere Stoffe in flüssiger Form enthält, wobei der Träger vorzugsweise von einer sterilen Flüssigkeit gebildet wird,
    21·) Präparat nach Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer Lösung, einschliesslich einer Injizierbaren Lösung, einer Suspension oder eines Sirups vorliegt.
    209817/1406
    22.) Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere andere Wirkstoffe mit brauchbarer ergänzender Wirkung enthält.
    Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit ca. 15 bis 5o mg an Picolinsäure oder einem funktionellen Picolinsäurederivat pro Einzeldosis.
    209817/U06
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