DE2705817A1 - Neue anti-hypertonische zubereitungen mit gehalt an phenylhydrazinpropionsaeure und blutdrucksenkendem mittel - Google Patents

Neue anti-hypertonische zubereitungen mit gehalt an phenylhydrazinpropionsaeure und blutdrucksenkendem mittel

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DE2705817A1
DE2705817A1 DE19772705817 DE2705817A DE2705817A1 DE 2705817 A1 DE2705817 A1 DE 2705817A1 DE 19772705817 DE19772705817 DE 19772705817 DE 2705817 A DE2705817 A DE 2705817A DE 2705817 A1 DE2705817 A1 DE 2705817A1
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Description

Dipl.-Phys. M. GtiUchneder 11. Februar 1977
8 München 86.Pienzenauerstr.28 15 859
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Neue anti-hypertonische Zubereitungen mit Gehalt an Phenylhydrazinpropionsäure und blutdrucksenkendem Mittel
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen, die ein blutdrucksenkendes Mittel und einen durch Phenylhydrazino substituierten Propionsäure-Decarboxylase-Inhibitor enthalten. Die Zubereitungen besitzen eine verbesserte antihypertonische bzw. blutdrucksenkende Aktivität.
Die Erfindung betrifft neue, ein blutdrucksenkendes Mittel und einen Decarboxylase-Inhibitor enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen blutdrucksenkenden Mittel enthalten andere Mittel als die Verbindungen des Phenylalanin- und Reserpin-Typs, von denen bekannt ist, daß sie zur Behandlung von Hypertonie bzw. hohem Blutdruck beim Menschen wirksam sind.Der Decarboxylase-Inhibitor fällt in die Klasse von Hydrazinophenylpropionsäure-Verbindungen, die in den US-PSen 3 462 536,
709833/1018
15859 Cf
3 830 827 und 3 781 415 beschrieben werden. Gemische aus einem Decarboxylase-Inhibitor des Hydrazinophenyl-propionsäure-Typs und blutdrucksenkenden Mitteln des Reserpin- oder Fhenylalanin-Typs werden in der CA-PS 737 907 und in der US-PS 3 839 585 beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Gemische aus den zuvor beschriebenen, blutdrucksenkenden Nicht-Phenylalanin-, Nicht-Reserpin-Verbindungen mit den Decarboxylase-Inhibitoren des Hydrazinophenyl-propionsäure-Typs eine verbesserte, blutdi-ucksenkende bzw. anti-hypertonische Aktivität aufweisen.
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen, die
(a) einen blutdrucksen kenden Nicht-Phenylalanin-, Nicht-Reserpin-Wirkstoff und
(b) einen D,L- oder L-Hydrazinophenyl-propionsäure-Decarboxylase-Inhibitor
enthalten, sowie ein Verfahren zur Behandlung von hypertonischen Lebewesen.
Die Erfindung betrifft somit eine blutdrucksenkende, pharmazeutische Zubereitung, die enthält:
(a) einen blutdrucksenkenden Nicht-Phenylalanin-, Nicht-Reserpin-Wirkstoff und
(b) das L-Isomere oder racemische Gemisch (D,L-) eines Hydrazinophenyl-propionsäure-Decarboxylase-Inhibitors.
Die bevorzugten blutdrucksenkenden Mittel werden ausgewählt aus der Gruppe
(1) Spironolaceton bzw. Spironolacton , Hydralazin , Trimethaphancamsylat- , Clonidin , Guanethidin , Thiazid-Diuretika, Cryptenamin und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und
(2) Natriumnitroprussid.
70983 3/101 β
15859 S"
Eine bevorzugtere Gruppe von blutdrucksenkenden Mitteln umfaßt Hydralazin , Clonidin , Guanethidin· , die Thiazid-Diuretika und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Eine am meisten bevorzugte Gruppe von blutdrucksenkenden Mitteln enthält Clonidin, Hydralazin, Guanethidin und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Zu den Thiazid-Diuretika gehören z.B. Verbindungen der Benzothiadiazin-Klasse mit der Grundringstruktur
oder
In den US-PSen 2 809 184, 2 937 169, 3 025 292, 3 164 588 und 3 043 840 werden Beispiele für Verbindungen beschrieben.
Bevorzugte Thiazid-Verbindungen sind Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Trichlorinethiazid, Bendroflumethiazid, PoIythiazid, Flumethiazid und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Der am meisten bevorzugte blutdrucksenkende Thiazid-Wirkstoff ist das Hydrochlorothiazid.
Bevorzugte Decarboxylase-Inhibitoren sind die racemischen D,L-Gemische und das individuelle L-Isomere von Verbindungen der Formel
C - COOR
NH
NHo
III
- 3 709833/1016
15S59 ^
R, R1, Rg und R, unabhängig voneinander ein Wasser
- C-C- COOH
stoff atom oder eine Cj-C^-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, tert Butyl-, Isopropylgruppe oder ähnliche Gruppen, bedeuten. Ein bevorzugterer Decarboxylase-Inhibitor ist das L-Isomere und am meisten bevorzugt ist das L-Isomere von
HO HO -
und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze. Das Monohydrat von IV ist als Carbidopa bekannt.
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind z.B. die Salze von verschiedenen Verbindungen mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind C2-Cp^- Carbonsäuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Propionsäure, Isäthionsäure, Oxalsäure, Pivalinsäure und ähnliche Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind die Halogeniwasserstoff säuren, z.B. HCl, HJ, HBr, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren. Die Salze können z.B. Alkalimetallsalze, wie das Natrium- oder Kaliumsalz,oder das Ammoniumsalz sein.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können unterschiedliche Mengen des blutdrucksenkenden Mittels und des Decarboxylase-Inhibitors enthalten. Im allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis von blutdrucksenkendem Mittel (a) zu Decarboxylase-Inhibitor (b) etwa 4:1 bis etwa 1:9000. Ein bevorzugtes Verhältnis von (a):(b) beträgt etwa 1:1 bis etwa 1:1000, und das am meisten bevorzugte Gewichtsverhältnis beträgt etwa 1:5 bis etwa 1:500.
709833/1016
15859 **-
Bei der Behandlung von Hochdruck wird dem hypertonischen Lebewesen eine ausreichende Menge der erfindungsgemäßen Zubereitung verabreicht, so daß die gewünschte blutdrucksenkende Wirkung, d.h. eine Erniedrigung im Blutdruck, erreicht wird. Wirksame Dosen können variieren und können im Bereich von etwa 0,2 mg/kg bis etwa 1000 mg/kg/Tag liegen. Die Zubereitung kann als tägliche Einzeldosis oder unterteilt in mehrere kleinere Dosen im Verlauf eines Tages verabreicht werden.
Die Zubereitung kann parenteral oder oral verabreicht werden. Die verwendete Dosisform wird von der Art der Verabreichung abhängen. Für die orale Verabreichung können Tabletten, flüssige Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, Kapseln oder verkapselte bzw. mikroverkapselte Zubereitungen verwendet werden. Für die parenterale Dosisform werden im allgemeinen flüssige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet. Die Dosisformen werden im allgemeinen an sich bekannte Träger, Verdünnungsmittel, entweder fest oder flüssig, Farbstoffe usw. enthalten und werden unter Verwendung üblicher Zubereitungsverfahren hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden hypertonischen Lebewesen zur Erniedrigung des Blutdrucks verabreicht. Es ist bekannt, daß die Decarboxylase-Inhibitoren keine bemerkenswerte blutdrucksenkende Wirkung zeigen. Kombiniert bzw. vermischt mit den erfindungsgemäßen blutdrucksenkenden Mitteln, wird die anti-hypertonische Wirkung der blutdrucksenkenden Mittel überraschenderweise verstärkt.
Diese Verstärkung bzw. Erhöhung der anti-hypertonischen Aktivität wird bei spontan hypertonischen (SH) Ratten in vivo erläutert. Das folgende Verfahren wird verwendet.
Als Versuchstiere werden männliche SH-Ratten, die bei Bewußtsein sind und ca. 290 bis etwa 3^*0 g wiegen, verwendet. Der
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copy*
15859
arterielle Blutdruck wird nach einem direkten Verfahren bestimmt, bei dem in die Schwanzarterie eine Kanüle eingeführt wird. Zuerst wird der Anfangsblutdruck aufgezeichnet. Der Decarboxylase-Inhibitor wird dann intraperitoneal (i.p.) verabreicht, und etwa 5 Minuten später wird das blutdrucksenkende Mittel verabreicht (i.p.)· Der Blutdruck wird dann kontinuierlich während 24 Stunden in halbstündigen Intervallen aufgezeichnet.
Nach diesem Verfahren wird weiterhin der Einfluß des Decarboxylase-Inhibitors und des blutdrucksenkenden Mittels allein auf den Blutdruck bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche für beispielhafte erfindungsgemäße Zubereitungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt.
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Tabelle I Einfluß von Guanethidin und Hydrochlorothiazid, allein und zusammen mit Carbidopa,
Salzlösung Dosis
mg/kg		 Anzahl
der		 SH Ratten, bei Bewußtsein sind 0 1 /2 1 2 4 8 12 nach der 24 VJl
CD		 .0»
auf den mittleren Arteriendruck von Carbidopa i.-p. Ratten , die Mittlerer Arteriendruck, mmHg, Stunden
Behandlung		 168 170 170 170 166 164 166 W 164 VJl
VO
Gruppe Behandlung
Nr.		 Guanethidin , 2 ml/kg 9 167 166 164 166 158 167 172 166 162
Guanethidin 25 6 179 178 177 177 174 180 180 172 178
1 Guanethidin 0,078 6 174 167 168 171 171 174 170 177 166
2 Guanethidin 0,312 5 176 180 180 178 172 179 173 170 176
3 Guanethidin 0,625 4 171 143 163 150 150 154 147 174 162
4 Carbidopa &
Guanethidin		 1,25 4 174 131 133 132 140 157 155 155 162
VJl Carbidopa &
Guanethidin		 5 4 173 161 162 173 166 172 171 163 170
6 Carbidopa &
Guanethidin		 25
0,312		 4 173 157 140 137 137 144 152 172 149 *
7 25
0,625		 6 166 126 133 129 126 141 147 147 157
3 25
1,25		 4 158
9
2
10
gelöst in 1n HCl
als Guanethidinsulfat, gelöst in Wasser
Tabelle ι I (Fortsetzung) Dosis
mg/kg		 Anzahl
der		 Mittlerer 1/2 Arteriendruck, mmHg, Stunden
Behandlung		 2 4 8 12 nach der _^ Zk
Gruppe
Nr.		 Behandlung i.p. Ratten 0 179 1 176 165 170 174 18 Ul
OO
Ul		 171
Ul 4 170 161 177 161 159 163 152 171 149
11 Hydrochlorothiazid^ 20 4 164 167 159 164 163 161 159 151 155
12 Hydrochlorothiazid 40 5 168 152 167 142 145 145 141 155 140
13 Hydrochlorothiazid 80 Ui 169 169 160 159 156 158 152 141 152
14 Hydrochlorothiazid 25
5		 4 170 164 161 163 155 162 158 154 153
15 Carbidopa &
Hydrochlorothiazid		 ro ro
OUl 		4 170 181 164 162 148 160 158 158 161
O
CD
CD		 16 Carbidopa &
Hydrochlorothiazid		 25
40		 5 179 153 170 146 128 135 133 162 146
133/ 17 Carbidopa &
Hydrochlorothiazid		 ino
CMOO 		6 176 146 138
O
co		 Carbidopa &
Hydrochlorothiazid
gelöst in 1n NaOH
Tabelle II Einfluß von Hydralazin und Clonidin, allein und zusammen mit Carbidopa, auf
1 den mittleren B Salzlösung Arteriendruck von SH Anzahl Ratten, die bei Bewußtsein sind 1/2 1 Behandlung 4 , Stunden nach der 12 18 24
vo Gruppe Behandlung Carbidopa Dosis der Mittlerer Arteriendruck, mmHg 170 170 2 166 166 166 164
1 Nr, Hydralazin mg/kg Ratten 166 164 170 158 t8" 172 172 162
Hydralazin i.P. 9 0 169 165 166 172 164 168 171 173
1 Hydralazin 2 ml/kg 6 168 166 165 173 171 167 168 168 167
2 Hydralazin 25 3 167 159 166 166 170 166 175 176 169
3 Hydralazin 0,03 4 167 128 138 172 152 174 160 160 159
4 Hydralazin 0,125 4 170 120 127 146 157 172 176 177 176
-J 5 Carbidopa & 0,25 9 180 120 126 157 144 161 156 154 162
iO 6 Hydralazin 0,5 4 164 158 146 135 153 178 164 163 157
3O
UJ 		7 Carbidopa & 1 5 180 154 152
UJ
^ 		8 Hydralazin 2 4 169 155 142 151 166 147 147 151
9 Carbidopa & 0,312 166 145
Hydralazin 0,125 4 187 175 163 156 133 130 152
cn 10 1,25 163 166
0,125 4 135
11 5 168
0,125
CD VJi
gelöst in 1n HCl
als Hydralazin . HCl, gelöst in Wasser
Tabelle II (Fortsetzung:) Behandlung 0, Dosis
mg/kg		 Anzahl
der		 4 Mittlerer 1/2 Arteriendruck, mmHg, Stunden nach
Behandlung		 2 138 8 12 der 24 _i
VTl
Gruppe
Nr.		 0, i.p. Ratten 6 0 163 1 144 140 152 160 18 160 I859
Carbidopa φ.
Hydralazin		 0, 25
0,03		 4 6 174 137 157 149 158 149 151 163 158
12 Carbidopa &
Hydralazin		 0, 25 5
0,125		 8 177 146 132 158 159 159 164 155 170
13 Carbidopa &
Hydralazin		 25
0,25		 4 173 143 147 156 150 161 157 164 166
14 Carbidopa &
Hydralazin		 1,25
0,5		 4 169 134 149 143 141 152 152 165 154
709 15 Carbidopa &
Hydralazin		 5
0,5		 4 172 117 129 130 169 149 153 149 153
co
c*j
UJ		 16 Carbidopa &
Hydralazin		 25
0,5		 6 175 171 115 170 163 166 172 153 170
—Λ
σ		 17
O		 Clonidin 3 00075 170 166 171 165 163 165 168 161 179
1 18 Clonidin ,003 169 159 156 163 151 169 169 177 172
19 Clonidin ,0125 167 148 167 149 154 151 167 150
20 Clonidin ,025 168 147 149
21
als Clonidin.HCl, gelöst in 1n HCl
Tabelle II (Fortsetzung)
Gruppe
Nr.		 Behandlung & Dosis
mg/kg
i.p.		 Anzahl
der
Ratten
22 Clonidin & 0,05 7
23 Clonidin & 0,2 3
24 Carbidopa
Clonidin		 & 25
0,00075		 6
25 Carbidopa
Clonidin		 & 25
0,003		 6
26 Carbidopa
Clonidin		 & 25
0,0125		 5
27 Carbidopa
Clonidin		 25
0,05		 4
28 Carbidopa
Clonidin		 1,25
0,05		 4
29 Carbidopa
Clonidin		 5 5
Mittlerer Arteriendruck, nunHg, Stunden nach der
Behandlung 1/2 12 4 8 12 1ö
180 164 159 149 146
173 164 147 152 150
169 153 157 158 162
168 134 141 146 150
166 144 139 143 154
170 149 121 114 116 180 156 149 148 151 175 142 129 128 132
154 159 164
148 152 157
175 169 163
148 151 152
161 167 170
127 135 136
159 171 170
166 162 171
162 164
149
153 156
CT? OO
- 12 -
15359 /)({
Aus den obigen Werten geht eindeutig hervor, daß die blutdrucksenkenden Eigenschaften von Nicht-Reserpin-, Nicht-Phenylalanin-Wirkstoffen durch den Decarboxylase-Inhibitor erhöht werden.
Die folgenden Zubereitungen sind Beispiele für Dosisformen.
Tablettenzubereitung
mg
Clonidin-hydrochlorid 0,1
Carbidopa 5,0
Calciumphosphat 50,0
Lactose 20,0
Stärke 10,0
Magnesiumsulfat 0,5
Flüssige Suspension
Guanethidin-sulfat 2,5
Carbidopa 2,5
Veeü,um HV 3,0
Methylparaben 1,0
Kaolin 10,0
Glycerin 250,0 V/asser, bis zu 1 1
In.jizierbare Lösung
Hydralazin-hydrochlorid 20
Carbidopa.HCl 100
destilliertes Wasser, bis zu 1 1
709833/ 1016
OOPY
15859 Af
Kapselzubereitung - I
Hydrochlorothiazid 50
Carbidopa '. *'~ 15
Lactose ■ 50
Talk 3
.Kaps el zubereitung - II mg
Clonidin HCl 0,2
Carbidopa 100,0
Mannit 98,0
Stearinsäure 1,0
Obgleich die Versuchsergebnisse durch getrennte i.p.Verabreichung der zwei Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zubereitung erhalten werden, erläutert das Ergebnis die blutdrucksenkende Wirkung, die man bei der Verabreichung oral oder parenteral des blutdrucksenkenden Mittels und des Decarboxylase-Inhibitors entweder als Gemisch oder einzeln oder gleichzeitig erhält. Erfindungsgemäß können hypertonische Lebewesen durch Verabreichung einer anti-hypertonischen Menge der zuvor beschriebenen Zubereitung, die das blutdrucksenkende Mittel und den Decarboxylase-Inhibitor enthält, behandelt werden.
In der vorliegenden Anmeldung umfaßt der Ausdruck "Lebewesen" auch Menschen.
- 13 -
709833/1016 CÖPt

Claims (8)

  1. Merck & Co., Inc. 15859
    Patentansprüche
    A. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthält:
    (a) einen blutdrucksenkenden Nicht-Phenylalanin-, Nicht-Reserpin-Wirkstoff und
    (b) ein racemisches Geraisch oder das L-Isomere eines Hydrazinophenyl-propionsäure-Decarboxylase-Inhibitors.
  2. 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    (a) das blutdrucksenkende Mittel ausgewählt wird aus der Gruppe
    (1) Spironolacton , Hydralazin , Trimethaphancamsylat-, Clonidin , Guanethidin , Thiazid-Diuretika, Cryptenamin und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und
    (2) Natrium-nitroprussid, und
    (b) der Decarboxylase-Inhibitor die Formel
    H R1
    R*° - r^i -C-C- COOR
    -> It ι R2O -k^1 N NH
    NH2
    besitzt, v/orin R, R1, Rp und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C.-C^-Alkylgruppe bedeuten, und üeine pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  3. 3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, R2 und R, Wasserstoff bedeuten und R1 eine Methylgruppe bedeutet und daß der Inhibitor (b) das im wesentlichen von dem D-Isomeren freie L-Isomere ist.
    - 14 -
    709B33/1016
    15859 $•
  4. 4. Zubereitung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das blutdrucksenkende Mittel ausgewählt wird aus der
    Gruppe Hydralazin, Guanethidin, Clonidin, den Thiazid-Diuretika und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  5. 5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das blutdrucksenkende Mittel (a) Clonidin oder eines seiner Salze ist.
  6. 6. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das blutdrucksenkende Mittel (a) Hydrochlorothiazid oder eines seiner Salze ist.
  7. 7. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das blutdrucksenkende Mittel (a) Hydralazin oder eines
    seiner Salze ist.
  8. 8. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das blutdrucksenkende Mittel (a) Guanethidin oder eines
    seiner Salze ist.
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