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Verwendung von Minisomatostatinen für die Behandlung der senilen
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Demenz Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Anwendung, insbesondere
eine neue pharmazeutische Anwendung, von Minisomatostatinen.
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Unter "Minisomatostatinen werden hier irgendwelche bekannte Oligopeptide
verstanden, deren Struktur von jener des natürlichen Tetradecapeptids Somatostatin
abgewandelt ist und die bedeutend weniger Aminosäurereste aufweisen als Somatostatin
selbst und die im weiteren eine oder mehrere Peptid-Teilsequenzen des Somatostatin-Moleküls
in intakter oder derivierter Form enthalten.
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Somatostatin selbst ist die Verbindung der Formel
Die wesentliche pharmakophore Gruppe des Somatostatins ist durch
die Sequenz -Phe7-Trp8-Lys9-Thr10- gekennzeichnet Esiehe Verber et al., Nature 280,
512 - 514 (1979) und Nature 292, 55 -58 (1981)]. Ein charakteristisches Merkmal
der Minisomatostatine ist die Anwesenheit dieser pharmakophoren Gruppe in intakter
oder derivierter Form. Typische Abänderungen der pharmakophoren Gruppe, die in Minisomatostatinen
durchgeführt werden können, umfassen z.B.: a) die Ring-Substitution von -Phe7-,
beispielsweise zu -Tyr7-, b) der Austausch von -Thr10- durch -Val10-(eigentlich
eine Substitution der ß-OH-Gruppe in -Thr- durch Methyl), c) die Alkylierung, beispielsweise
die Methylierung, von a-N-Atomen, d) das Substituieren von individuellen Resten
durch entsprechende D-Isomere, beispielsweise der Austausch von -Trp8-durch -(D)Trp8-,
und in einigen Fällen e) eine Sequenzinversion.
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Wenn eine solche Derivierung durchgeführt wird, bleibt die strukturelle
Verwandtschaft mit der pharmakophoren Ausgangsgruppe im allgemeinen gut erkennbar.
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Neben der pharmakophoren Gruppe weisen Minisomatostatine in typischer
Weise eine oder mehrere angrenzende Peptid-Einheiten auf, die sich an einer Seite
oder an beiden Seiten der pharmakophoren Gruppe befinden. Die einzelnen Aminosäuren
in diesen angrenzenden Einheiten können im allgemeinen mehr variieren von einem
Minisomatostatin zum anderen als die pharmakophore Gruppe selbst. So können solche
angrenzende Einheiten gegebenenfalls -Cys-Reste enthalten, die den Resten 3 und
14 des Somatostatins entsprechen, obwohl ein oder mehrere dem -Phe6-, -Phe11-, -Thr12-und/oder
-Ser13- entsprechende Reste üblicherweise vorhanden sind. Falls zwei solche -Cys-Reste
vorhanden sind, können diese wie im Somatostatin zu einem zyklischen System gebunden
sein.
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Andere brückenbildende Gruppen, insbesondere Polyalkylengruppen, können
ebenfalls vorhanden sein und Aminosäurereste der Peptid-Sequenz des Minisomatostatins
zusammenbinden und somit weitere
zyklische Systeme bilden. Ferner
können die C- und N-Endatome der Peptid-Sequenz des Minisomatostatins direkt zu
einem Ringsystem zusammengebunden sein. Trotz dieser Vielseitigkeit bleibt die pharmakophore
Gruppe des Minisomatostatins, wie bereits erwähnt, ein charakteristisches Merkmal,
das die Minisomatostatine als erkennbare Gruppe kennzeichnet.
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Erfindungsgemäss wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Minisomatostatine,
insbesondere die spezifischen, im folgenden definierten Minisomatostatine SMS und
Verbindungen II, III, IV und V, sich zur Behandlung der degenerativen, senilen Demenz
eignen, und zwar a) der präsenilen Demenz (d.h., wie sie bei Patienten unter 65
auftritt), die auch als Alzheimer'sche Krankheit bekannt ist, und b) der senilen
Demenz als solche- (d.h., wie sie bei Patienten mit 65 oder mehr auftritt), die
auch als senile Demenz vom Alzheimer Typ (SDAT) bekannt ist, wie dies in Versuchsmodellen
oder in der Klinik gezeigt werden kann, z.B. wie im folgenden beschrieben.
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Bevorzugte Minisomatostatine zur Verwendung gemäss der vorliegenden
Erfindung sind jene, die in dem Europäischen Patent Nr. 29 579 beschrieben und beansprucht
sind, insbesondere jene, die in den Beispielen dieses Patentes spezifisch beschrieben
sind. -Ganz besonders bevorzugt zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung
ist die Verbindung der Formel
im folgenden als SMS bezeichnet, deren Herstellung in dem oben genannten Europäischen
Patent spezifisch beschrieben ist.
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Eine zweite Gruppe von zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung
geeigneten Minisomatostatinen besteht aus jenen, die in dem veröffentlichten Belgischen
Patent Nr. 892 315 beschrieben und beansprucht sind, insbesondere jenen, die in
den Beispielen 1 bis 20 dieses Patentes spezifisch beschrieben sind. Das zur Verwendung
gemäss der vorliegenden Erfindung bevorzugte Minisomatostatin aus dieser zweiten
Gruppe ist die Verbindung der Formel
im folgenden als Verbindung II bezeichnet.
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Weitere Minisomatostatine von besonderem Interesse gemäss der vorliegenden
Erfindung sind jene der Formeln
[Siehe Vale et al., Metabolism, 27, Supp. 1, 139, (1978)], im folgenden als Verbindung
III bezeichnet,
[Siehe die Europäische Patentanmeldung Nr. 78 100 994.9 (unter Nr. 1 295 veröffentlicht),
im folgenden als Verbindung IV bezeichnet, und
[Siehe Veber et al., Life Sciences, 34, 1371 - 1378 (1984) und die Europäische Patentanmeldung
Nr. 82106205.6 (unter Nr. 70 021 veröffentlicht)] auch bekannt als Cyclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)
und im folgenden als Verbindung V bezeichnet.
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(Falls nichts anderes angegeben, weisen alle Aminosäuren-Reste in
den obigen Formeln, gemäss der üblichen Nomenklatur, die L-Konfiguration auf. -Thr-ol
steht für den-L-Threoninol-Rest der Formel
-MeAla- steht für den N-Methyl-alanyl-Rest).
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Die Wirksamkeit der Minisomatostatine, auf welcher die Verwendung
gemäss der vorliegenden Erfindung beruht, insbesondere die Wirksamkeit von SMS und
den Verbindungen II, III, IV und V, kann z.B. im Tierversuch festgestellt werden,
beispielsweise an den folgenden Modellen: 1) Beobachtungstest bei der Maus Nach
subkutaner Verabreichung von SMS an Mäusen bei einer Dosierung zwischen ca. 20 ug
und ca. 2 mg/kg', insbesondere zwischen ca. 50 ug und ca. 1,0 mg/kg, wird eine Verlängerung
der Wachphasen sowie eine Zunahme der Empfindlichkeit gegenüber äusseren Reizen
beobachtet. Aehnliche Ergebnisse
können mit weiteren Minisomatostatinen
erhalten werden, insbesondere mit den Verbindungen II, III, IV und V, bei gleicher
oder äquivalenter Dosierung.
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2) Steigerung der 14C-Deoxyglukose-Aufnahme im Gehirn Nach subkutaner
Verabreichung von SMS bei einer Dosierung zwischen ca. 20 pg/kg und ca. 2 mg/kg,
insbesondere zwischen ca. 50 pg/kg und ca. 1,0 mg/kg, wird im Versuch nach L. Sokoloff
EJ. Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 7 - 36 (1981)], H.E. Savaki et al. [Brain
Research 233, 347 (1982)] und J. McCulloch et al. [J. Cerebral Blood Flow and Metabolism
1, 133 - 136 (1981)] eine Steigerung der 14C-Deaglukose-Aufnahme in bestimmten Hirnarealen
beobachtet, insbesondere im limbischen System. Aehnliche Ergebnisse können mit weiteren
Minisomatostatinen erhalten werden, insbesondere mit den Verbindungen II, III, IV
und V, bei gleicher oder äquivalenter Dosierung.
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Die erfindungsgemässe Verwendbarkeit von Minisomatostatinen, insbesondere
von SMS und den Verbindungen II, III, IV und V, kann auch in Modellen festgestellt
werden, worin Tiere verwendet werden mit endokrinen Dysfunktionen, analog zu denen,
die bei Patienten mit Alzheimer'scher Krankheit oder SDAT auftreten und die von
Störungen der Aktivität des zentralen Nervensystems (ZNS) begleitet sind, wie sie
bei Patienten mit Alzheimer'schen Krankheit oder SDAT üblich sind, z.B. eine Abnahme
der Aufmerksamkeit und der Verhaltenskohärenz sowie der kognitiven und/oder Lern-Funktionen.
So werden z.B. Tiere verwendet mit gestörter Regulierung des Glukose-Stoffwechsels
(insbesondere Ratten mit Insulomen) und mit Cysteamin behandelte Ratten. Bei solchen
Tieren kann eine Verbesserung der beobachteten ZNS-Aktivität nach peripherer, z.B.
subkutaner oder intravenöser, Verabreichung von
SMS bei einer Dosierung
zwischen ca. 20 ug und ca. 2 mg/kg, insbesondere zwischen ca. 50 p9 und ca. 1,0
mg/kg festgestellt werden. Eine Verbesserung der beobachteten ZNS-Aktivität bei
solchen Tieren kann auch mit weiteren Minisomatostatinen festgestellt werden, insbesondere
mit den Verbindungen II, III, IV und V, bei gleicher oder äquivalenter Dosierung.
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Die erfindungsgemässe Wirksamkeit von Minisomatostatinen, insbesondere
von SMS und den Verbindungen II, III, IV und V, kann auch in klinischen Versuchen
bestätigt werden, beispielsweise in den folgenden Versuchen: Versuch A: Wirksamkeit
von SMS mit oder ohne gleichzeitiger Verabreichung von Glukose Der Versuch wird
mit Gruppen von 6 bis 10 Patienten beider Geschlechter durchgeführt, bei welchen
eine schwache bis mässige Demenz vom Alzheimer'schen Typus (SDAT) gemäss den im
DSM-III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. Auflage) definierten
Parametern festgestellt wurde. Patienten mit ausgeprägten kardiovaskulären Störungen,
Hypotonie (systolischer Wert unter 120), starken endokrinen oder Leber-Krankheiten,
Nieren Insuffizienz und/oder Malabsorptions Syndrom werden-vom Versuch ausgeschlossen.
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Der Versuch beginnt zum Zeitpunkt 0 mit einem EEG und einem psychometrischen
Test. Dann erhalten die Patienten Placebo, Glukose, SMS oder SMS plus Glukose (Verabreichung
siehe unten), und EEG sowie psychometrische Versuche werden 60, 120 und.
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180 Minuten nach Verabreichung wiederholt.
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Die verwendeten psychometrischen Versuche enthalten:
a)
Den selektiven Gedächtnistest nach Buschke (Selective Reminding for Analysis of
Memory and Learning, J. Verbal Leärning and Verbal Behaviour 12, 543 - 550 (1973);
b) Die Messung der Konstruktionsfähigkeit (Muratomo et al., Effect of Physiostigmin
on Constructional and Memory Tasks in Alzheimer's disease, Arch. Neurol. 36, 501
- 503 (1973); und c) Das Erinnern geometrischer Figuren (revidierter Sehgedächtnis-Versuch
nach Benton) Die Verabreichung der Substanzen wird wie folgt durchgeführt: d) Den
Patienten, die ein Placebo erhalten, werden ab Zeitpunkt 0 100 ml physiologische
Kochsalzlösung während 4 Stunden infundiert. Diese Patienten erhalten weiterhin
ein orales Placebo.
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e) Den Patienten, die Glukose erhalten, wird eine Kochsalzlösung wie-unter
d) verabreicht, plus eine orale Dosis von 10 bis 100, z.B. 50 oder 75 g Glukose.
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f) Den Patienten, die SMS ohne Glukose erhalten, wird eine Kochsalzlösung
wie unter d) verabreicht, mit 1 ml einer Lösung von 0,1 mg/ml SMS (wie im nachfolgenden
Beispiel beschrieben) in derselben Kochsalzlösung, plus ein orales Placebo.
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g) Die Patienten, die SMS mit Glukose erhalten, werden wie unter f)
beschrieben behandelt, aber mit einer oralen Dosis von Glukose wie unter e) anstelle
des oralen Placebos.
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Die folgenden, zusätzlichen Parameter werden überwacht:
Hämatologie:
Erithrozyten- und Leukozytenzahl, Hämoglobin, Hämatokrit, differential Numerierung,
Senkungsgeschwindigkeit, Blutglukose.
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Urin: Albumin, Glukose.
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Serum: Alkalische Phosphatase, Aspartataminotransferase (GOT), Alaninaminotransferase
(GPT), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (y-GT), Bilirubin, Kreatinin, Tri- und Tetrajodthyronin
(T3 und T4), Thyreotropin (TSH).
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Bei den Patienten, die im obigen Versuch SMS oder SMS + Glukose erhalten,
wird eine bedeutende Verbesserung des allgemeinen Zustandes erreicht, die aus den
Ergebnissen des EEGs und den verschiedenen psychometrischen Tests durch Vergleich
mit den Patienten, die nur Placebo oder Glukose erhalten, hervorgeht.
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Aehnliche Ergebnisse können mit weiteren Minisomatostatinen erhalten
werden, insbesondere mit den Verbindungen II, III, IV und V, bei gleicher oder äquivalenter
Dosierung.
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Versuch B: Langfristiger Versuch Langfristige Versuche werden zweckmässigerweise
analog zum obigen Versuch A durchgeführt, wobei Gruppen von 10 oder mehr Patienten
mit Alzheimer'schen Krankheit/SDAT verwendet werden, die Verabreichung der Substanzen
jedoch täglich während 1 bis 4 Wochen erfolgt. SMS wird zweckmässigerweise jedem
Patienten bei einer täglichen Dosierung zwischen 0,01 und 0,2 mg, z.B. bei einer
täglichen Dosierung von 0,01; 0,05 oder 0,1 mg entweder subkutan oder durch Infusion
gemäss der unter Versuch A beschriebenen allgemeinen Methoden verabreicht. Zusätzlich
können die Patienten
auch Glukose p.o. erhalten, bei einer Dosierung
von 10 bis 100, z.B. 50 oder 75 g/Tag. Den Kontrollgruppen wird ein Placebo entweder
subkutan injiziert oder infundiert, mit oder ohne gleichzeitiger peroraler Verabreichung
von Glukose.
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Psychometrische Versuche werden täglich durchgeführt, wobei die unter
Versuch A beschriebenen Tests a) bis c) sowie die Verhaltensskala nach Plutchik
und der Intelligenztest nach Wechsler verwendet werden.
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Nach einer gewissen Zeit kann eine bedeutende Verbesserung bei den
Patienten, die SMS oder SMS plus Glukose erhielten, beobachtet werden, im Vergleich
zu den Patienten, die nur Placebo oder Glukose erhielten. Insbesondere kann bei
den Patienten, die SMS mit oder ohne Glukose erhielten, eine bessere Wahrnehmung
der Umgebung, eine leichtere Kontaktaufnahme mit Dritten, usw. festgestellt werden.
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Aehnliche Ergebnisse können mit weiteren Minisomatostatinen erhalten
werden, insbesondere mit den Verbindungen II, III, IV und V, bei gleicher oder äquivalenter
Dosierung.
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Die vorliegende Erfindung betrifft folglich die Verwendung von Minisomatostatinen
zur Behandlung der degenerativen senilen Demenz, beispielsweise der Alzheimer'schen
Krankheit oder der SDAT.
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Wie oben angegeben, kann das Minisomatostatin, z.B. SMS, erfindungsgemäss
allein als einziger Wirkstoff oder in Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen,
z.B. in Kombination mit Glukose verabreicht werden. Insbesondere kann sich die kombinierte
Verabreichung von Glukose, z.B. im Hinblick auf in den oben beschriebenen Versuchen
erhaltene Ergebnisse, als geeignet
erweisen, um die Wirkungsfähigkeit
eines verabreichten Minisomatostatins einzuführen oder zu verbessern, bei der Behandlung
der degenerativen senilen Demenz, entweder ganz allgemein oder im Falle von bestimmten
Patienten, z.B. bei der Behandlung von Patienten mit ungewöhnlich niedrigen Giukose-Werten
im Serum.
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Folglich betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls die Verwendung
von Minisomatostatinen in Kombination mit Glukose, zur Behandlung der degenerativen
senilen Demenz, beispielsweise der Alzheimer'schen Krankheit oder der SDAT.
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Falls das Minisomatostatin und Glukose kombiniert verabreicht werden,
kann die Verabreichung gleichzeitig oder aufeinander, oder auch getrennt erfolgen,
z.B. kann das Minisomatostatin 2 mal täglich und Glukose 1 mal täglich verabreicht
werden.
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Für die oben genannten Verwendungen variiert die zu verwendende Dosis
selbstverständlich je nach verwendetem Minisomatostatin, Art der Administration
und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden mit SMS befriedigende Resultate
mit täglichen Dosen von ungefähr 0,001.bis 1,0, vorzugsweise ungefähr 0,005 bis
0,2, insbesondere 0,05 mg/Tag erreicht. Die Administration erfolgt zweckmässigerweise
parenteral, mit einer Dosis täglich oder in Teildosen 2 mal täglich, oder noch in
Retardform. Geeignete Dosierungsformen für die parenterale Verabreichung enthalten
im allgemeinen ungefähr 0,0005 bis 1, vorzugsweise ungefähr 0,0025 bis 0,2, insbesondere
ungefähr 0,025 mg SMS neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
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Dosierungen für andere Minisomatostatine, insbesondere für die Verbindungen
der Formeln II, III, IV und V, werden gleich oder äquivalent sein, z.B. je nach
ihrer Wirksamkeit im Vergleich zu SMS.
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Wird die Behandlung unter kombinierter Verabreichung von Glukose durchgeführt,
so wird Glukose zweckmässigerweise oral verabreicht. Die zu verwendende Dosis variiert
je nach den Bedürfnissen des Patienten, z.B. je nach dem Glukose-Wert im Blut, der
Glukose-Verträglichkeit und dem Glukose-Stoffwechsel. Im allgemeinen betragen geeignete
Dosen erfindungsgemäss ungefähr 10 bis 100 g, z.B. 10 bis 75 g, beispielsweise 15
bis 50 g Glukose täglich.
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Es ist wichtig, dass die verwendeten Minisomatostatine bei der gewünschten
Dosis von dem Patienten gut vertragen werden. Das Minisomatostatin SMS ist gut verträglich,
insbesondere bei den für die neue Verwendung vorgesehenen Dosen. So wurde gemäss
einer ersten, langzeitigen Toxizitätsstudie (mit wiederholter Substanzabgabe), wobei
Beagle Hunde während 4 Wochen mit SMS-Dosen von 0; 0,2; 0,8 und 3,2 mg/kg/Tag intravenös
behandelt wurden, einen nicht-toxischen Grenzwert von 0,2 mg/kg/Tag gefunden, während
gemäss einer zweiten Studie, wobei Ratten während 4 Wochen mit SMS-Dosen von 0;
1; 4 und 16 mg/kg/Tag i.p. behandelt wurden, dieser Grenzwert 4 mg/kg/Tag betrug.
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Für die erfindungsgemässe Verwendung können die Minisomatostatine
in freier Form oder als pharmazeutisch verträgliches Salz oder noch als pharmazeutisch
verträglicher Komplex eingesetzt werden.
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Diese Salze und Komplexe sind bekannt und weisen eine Wirksamkeit
und eine Verträglichkeit der gleichen Grössenordnung wie die freien Formen auf.
Sie können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Folglich bezieht sich
in der vorliegenden Anmeldung jeder Hinweis auf Minisomatostatine, z.B. auf SMS
oder Verbindungen II, III, IV und V, sowohl auf die freien Formen wie auch auf die
pharmazeutisch verträglichen Salze und Komplexe.
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Die Minisomatostatine können in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung
enthaltend das Minisomatostatin mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder
Verdünnungsmittel verabreicht -werden. Vorzugsweise werden sie in eine injizierbare
Form verarbeitet, z.B. für die parenterale Verabreichung.
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Geeignete injizierbare Formen können'nach an sich bekannten Methoden
hergestellt werden, z.B. gemäss dem nachfolgenden Beispiel:
Beispiel
Mit den folgenden Bestandteilen werden injizierbare Lösungen enthaltend 0,025; 0,05;
0,1 und 0,5 mg SMS/ml hergestellt:
| SMS KONZENTRATION |
| BESTANDTEILE 0,025 mg/ml 0,05 mg/ml 0,1 mg/ml 0,5 mg/ml |
| I |
| 1. SMS (als Acetat) 0,05 mg 0,05 mg 0,1 mg 0,5 mg |
| 2. Natrium Acetat 3,60 mg 3,60 mg 3,60 mg 3,60 mg |
| (3H20) |
| 3. Essigsäure 6,40 mg 6,40 mg 6,40 mg 6,40 mg |
| (99 - 100 X) |
| 4. NaCl 7,00 mg 7,00 mg 7,00 mg 7,00 mg |
| 5. Wasser qu. s. bis 2,0 ml 1,0 ml |
Die injizierbaren Lösungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, filtriert,
sterilisiert und in Ampullen unter sterilen Bedingungen und C02-Begasung abgefüllt.
Die Ampullen werden verschlossen und während 5 Minuten bei 121 ° C weiter sterilisiert.